文摘
严重感染损害生活质量和增加成本。我们的目的是确定结节病与较高的严重感染,这是否不同的年龄、性别、诊断或治疗以来状态诊断。
我们比较个人与结节病(至少两个国际疾病分类编码在瑞典国家病人登记2003 - 2013;n = 8737)和普通人群比较器匹配10:1在年龄、性别和住宅位置(n = 86 376)。病人在2006 - 2013人分发至少一个免疫抑制剂±3个月从诊断(瑞典处方药品注册)。例和比较器在全国住院病人注册后感染。使用Cox和灵活的参数化模型,我们估计调整风险比率(aHR)和95%的置信区间,复发性严重感染(新严重感染后30天>之前)。
我们确定了895年首次在结节病严重感染患者和3881年的比较器。严重感染的速度提高1.8倍与一般人群相比,结节病(aHR 1.81, 95%可信区间1.65 - -1.98)。aHR是女性高于男性,在前两年的随访。结节病病例接受免疫抑制剂在诊断有风险增加3倍,而参与患者的风险增加了50%。严重的感染复发的比率高出2.8倍比比较器的情况下。
严重感染的应用都是口头较多、笔头结节病比一般人群中,尤其是在确诊后的头几年。需要免疫抑制剂治疗的患者在诊断两倍比那些没有患上严重的感染。
文摘
结节病与严重感染的风险增加有关,特别是在确诊后的头两年。需要免疫抑制剂的患者在诊断两倍比那些不可能患严重的感染。https://bit.ly/2VFOvSo
介绍
严重住院感染(“严重感染”)与受损的生活质量和高成本,特别是如果他们是复发性(1- - - - - -4]。此外,他们有助于更高的过早死亡在结节病(4在结节病严重的感染风险,但数据是有限的。在其他better-studied炎性疾病,严重的感染风险高于一般人群,通常归因于免疫抑制剂治疗几乎所有病人(规定5,6]。然而,从其他炎性疾病风险不能很容易推断与结节病结节病因为∼60%的个人不需要免疫抑制治疗。另外,结节病解决< 5年内从大约一半的患者的诊断7]。
在结节病,严重的感染风险相比普通人群进行调查只有一项研究来自美国。345名病人诊断的研究在1976年到2013年之间,严重的感染率上升2倍与一般人群相比,据报道(8]。严重感染的发病比率是更高(2.4)的病人接受免疫抑制剂过程中他们的疾病8]。目前尚不清楚是否可以获得相似的结果从当代和较大的以人群为基础的结节病组。此外,它仍不确定哪些患者表现出这些严重感染的高风险和是否发展中反复严重感染的风险更高。这些信息可以证明特别有用正确目标病人组织可以受益于预防干预措施。
为了回答这些悬而未决的问题,大型和纵向数据是必需的。因此,我们用瑞典注册数据在结节病严重的感染进行调查。我们的目的是估计的相对风险首先和复发性严重的感染与结节病和检查如果这些不同的诊断、年龄性别、地位在诊断、治疗或自诊断。
方法
研究和数据来源
在瑞典,医疗保健系统是来自税收的和普遍的居民。由与医疗系统的交互生成的数据捕获相关的寄存器,可以使用个人的独特的识别号码。我们创建了一个大群个人有无结节病通过链接几个全国性的和基于寄存器。我们收集信息的人住院,门诊访问特殊治疗国家病人登记(NPR;全国覆盖率从1987年和2001年,分别在住院和门诊访问)。数据质量是高9),但组织学或影像学检查的结果在NPR不可用。从处方药品注册获得处方药物的可能性是(PDR);这是2005年7月开始销售。
研究人群
NPR使用住院和门诊访问数据,我们发现所有的人有两个或两个以上的访问清单国际疾病分类(ICD)代码之间的结节病1月1日,2003年和2013年12月31日。ICD编码中列出补充表S1。因为大部分结节病病例诊断在门诊(10),我们允许2年门诊访问数据积累在NPR这样我们就可以捕获新确诊病例。
我们进一步分类所有个人与结节病诊断从1月1日开始,2006这些治疗或不为结节病的诊断。情况下他们分发系统糖皮质激素、甲氨蝶呤或咪唑硫嘌呤在3个月之前或之后的第一次访问结节病(PDR数据)被分配到治疗组(补充表S1)。我们使用治疗作为诊断结节病严重程度的指标(4,7和研究的作用治疗严重感染的风险。
结节病的第二次访问,每个案例匹配在出生年、性别和住宅位置多达10个普通人群比较器取样的总人口登记,没有历史的结节病。减少结节病误分类,我们排除了案例和比较器年龄< 18岁或> 85年,那些有造血的或肺部恶性肿瘤记录在瑞典注册6个月之前或之后的第一次访问结节病或对应的日期比较器(补充表S1)。
道德许可是由区域提供伦理审查委员会在斯德哥尔摩(2014/230-31)。
后续的第一和复发性严重的感染
结果,严重感染,被定义为在NPR住院清单传染病的ICD的代码(补充表S1)。减少误分类,传染病的主要放电诊断。从加入我们跟着结节病病例和比较器(第二次访问为结节病或对应的日期比较器)首次承认严重的感染,死亡(死因登记),移民总人口(注册)或12月31日,2013年,哪个先发生。我们确定了10例和比较器中最常见的诊断和报告严重的机会性感染的频率(即。曲霉病、念珠菌病、肺结核、其他分枝杆菌感染和pneumocystosis)。
此外,我们研究复发性无关的发生严重感染的严重感染,允许>后30天前,不论住院时间。在这两种情况下,比较器,发生超过6严重感染是罕见的。确保统计模型稳定,我们只允许六每个体反复严重感染。调查的程度差异追踪损失在结节病和比较器组,我们确定了死亡和死亡由于严重感染的死因登记。分析复发性感染,随访开始包容和结束在最后严重感染(最多六个事件/个人)、死亡、移民或12月31日,2013年,哪个是第一位的。
其他变量
混杂变量在基线评估使用数据从各种寄存器(补充表S1)。简而言之,我们收集的信息的出生日期(计算年龄),性别、出生国家(分为北欧和北欧以外),住宅位置(分为医疗六个区域),公民身份(已婚或在注册合作伙伴,或其他),多年的教育(≤9,10 - 12,≥13年或失踪)和工资为前一年赢得了包括通货膨胀调整为2014 (www.statistikdatabasen.scb.se;克朗0 - 000 - < < 100年000年100年300年000年300年000年< 600 000,≥600 000或失踪)。
此外,我们近似一般健康状况包含通过计算的总数住院或门诊访问NPR在两年前首次结节病访问或对应的日期比较器(分为0,1 - 3,≥4次)。我们还发现了与严重感染相关疾病(自身免疫性疾病研究参与者或一级亲属(瑞典Multi-Generation寄存器的数据),原发性免疫缺陷,中风,糖尿病,等)要求至少一个或两个访问NPR PDR或两个或两个以上的安排,适当的(补充表S1)。为了更好地描述基线严重的感染风险,我们报道在过去的一年中发生严重感染的历史的忠告和结节病治疗和抗菌素(即。抗菌、抗细菌、抗真菌、抗病毒药物)在6个月之前包含(补充表S1)。
统计分析
我们估计稳定逆结节病的概率权重,让我们获得边际调整估计在随后的分析(细节补充的方法和表S2)。使用加权泊松回归模型,我们估计调整利率和严重感染的速度差异及其对应的95%置信区间。比较结节病的一般人群中,我们使用Cox模型与后续年时间尺度和重量估算调整风险比率(aHR)。此外,风险比率从未加权的模型被报道。因为严重的感染与结节病的风险变化随着时间的推移,因此违反了Cox比例的风险的假设,我们使用灵活的参数生存模型(11)指定为中描述补充材料。我们策划明显和边际累积概率(风险)周围结节病整体和治疗状况诊断(治疗/治疗)。
我们进一步分层分析包含年龄(18-44,45 - 64或65 - 85年),性别、自身免疫性疾病和治疗的历史状况诊断和检查周围明显的修改使用似然比检验这些因素。因为药物分配数据成为可用的2005年代中期,治疗现状进行分析的一个子集的人口(77%),2006年开始进入队列。
我们模仿反复严重感染通过添加γ-frailty项考克斯和灵活的参数生存模型考虑到难以察觉的异质性个体(参考补充材料模型规范)。
在敏感性分析中,我们使用一个严格定义为严重的感染需要至少一个分配的抗菌±15天严重感染的住院检查是否感染严重的误分类可能影响我们的结果。此外,假设在结节病肺炎更有可能由于反复肺部成像,我们排除了肺炎严重感染的定义在结节病和比较器。此外,我们无视尿路感染评估协会院内感染是否可以解释。此外,研究如何降低阈值为严重感染住院在结节病可能会影响我们的发现,我们需要比较器有一个访问前2年内NPR包容。最后,来测试我们的结果在结节病的存在误分类,我们排除了与历史的严重感染病例和比较器在前一年第一个结节病访问或相应的日期比较器和结节病调查严重感染病例诊断的位肺脏在斯德哥尔摩卡罗林斯卡大学医院和在当地注册的群组。
数据处理和分析使用SAS软件版本9.4 (SAS研究所Inc .,卡里、数控、美国)和R版本操作(核心团队,R统计计算的基础,维也纳,奥地利)。
结果
我们比较8737例结节病病例86 376与一般人群比较器。病例的诊断在2006 - 2013年,41%的人接受免疫抑制剂在诊断。例和比较器岁意味着±sd50±14.7年,45%是女性(表1)。在基线,两组之间的社会经济地位相似,但发病率的历史,特别是高血压、糖尿病、自身免疫性疾病是结节病病例更普遍。情况下更有可能有严重的感染在前一年的历史包含(4%与1%)和被分配一个免疫抑制或抗菌治疗在前6个月。
后平均4.8年(95%可信区间4.8 - -4.9年;相似的情况下,比较器),我们观察到895首次在结节病严重感染(汇率17.4,95%可信区间16.0 - -18.9每1000人年)和3881年严重的感染比较器(汇率9.6,95%可信区间9.3 - -9.9每1000人年)(表2)。在两组中,最常见的严重感染肺炎(∼25%;补充表S3)和机会主义的严重感染是罕见的(补充表S4)。后续年发生严重感染的风险进行描述图1在6个月和风险,5和10年总结补充图S1。
严重的感染比较结节病的aHR比较器为1.81 (95% CI 1.65 - -1.98)。然而,有明显的年变化的追问:aHR最高(增加了约三倍)跟踪并开始下降到1.4∼2年内(图2(明显),补充图S2(利率))。第一次严重感染的aHR是跨年龄组类似,但它是女性比男性(2.01高与1.64,p = 0.01)和治疗的人相比,那些没有接受免疫抑制治疗的诊断(3.04左右与1.53,p < 0.001;表2)。
反复严重感染的两倍在结节病与一般人群相比,(在各个aHR 2.79, 95%可信区间2.51 - -3.10;表3)在后续(气道高反应性的变化补充图S3)。
在敏感性分析中描述表4气道高反应性,并没有改变明显当肺炎或尿路感染史的被忽视或当一个人在过去的一年中发生严重感染被排除在外。然而,它略微增加抗菌药物分配时需要在入学严重感染(aHR 2.23, 95%可信区间1.96 - -2.54)。协会减弱当我们要求比较器有一个美国国家公共电台访问包含之前两年内(aHR整体结节病1.23,95%可信区间1.12 - -1.35;处理和未经处理的气道高反应性结节病分别为2.08和1.03)。最后,我们观察到严重感染的aHR 1.49 (95% CI 1.02 - -2.18)在结节病在卡罗林斯卡队列。
讨论
在这个大型全国性的调查,我们发现结节病与整体增加1.8倍的第一次严重感染住院。以更高的速度严重感染发生在第一个2年结节病诊断与追踪。在个人与免疫抑制剂在结节病诊断、治疗严重感染的风险是那些没有接受治疗的风险增加一倍。与一般人群相比,结节病的人更有可能发展多个严重感染。
我们几乎两倍增加的主要发现结节病的严重的感染速度与一般人群相比,符合美国的一份报告(8]。在345年的这群人,主要是美国白人患者,研究人员观察到类似的10年期风险和利率比率严重感染我们。我们另外发现aHR略高的严重感染女性比男性(2.0)(1.6),但没有年龄差异的诊断。
两个关键因素可能解释风险较高的复发性结节病严重的感染,尤其是在严重感染高峰后的第一个2年结节病的诊断。在此期间,患者受到频繁的随访和∼40%接受免疫抑制剂(10]。在敏感性分析和先前的研究表明12],严重感染的风险可以通过增加部分解释医疗交互,或者可能感染的低门槛的住院治疗。然而,我们的分析表明,起始免疫抑制剂,特别是系统性皮质类固醇,仍然是一个主要的危险因素在结节病严重的感染。
在我们的研究中,结节病治疗患者在诊断与糖皮质激素(几乎所有)增加了三倍的速度严重感染,而那些没有率增加了50%。糖皮质激素无疑在发生严重感染(发挥部分8,13,14]。与此同时,我们也不能排除,肉质的炎症本身负责的一些风险增加。事实上,结节病不需要治疗的患者在诊断在严重感染的风险明显高于普通人群比较器。此外,利率的下降严重的感染与疾病缓解结节病的同时,在∼50%的患者是独立的治疗7]。的病理生理机制可以解释这些复杂现象尚未被充分理解。可能,肉质的炎症触发一种无力的状态对病原体(15)免疫抑制剂可能放大的代理。
结节病的严重感染的速度低于在某些自身免疫性疾病,使用类似的数据调查。利率从12到39每1000人每年被报道在类风湿性关节炎(16- - - - - -18),每1000人每年在红斑狼疮(1005,20.]。相对于普通人群,这些利率不同增加了大约两在类风湿性关节炎(16- - - - - -19]在红斑狼疮(高10倍20.]。在其他呼吸道疾病,哮喘的严重感染的aHR是低于在结节病(aHR 1.5)21),而在COPD气道高反应性更高的5.0被报道(22]。因为差异在一定程度上依赖于分布的因素在不同疾病(如。年龄、性别、治疗和研究期间),他们进行解释时应特别谨慎。
结节病的人更有可能对多个严重感染住院。真正的严重感染复发的风险可能高于报道考虑到过早死亡,这更可能是结节病,阻止严重感染反复出现。因为复发有负面影响生活质量和高死亡率的指标(1,2,4),未来调查的识别复发的危险的患者可能受益于预防干预措施。
对我们的研究有几个局限性,其中感染严重的误分类是最突出的,因为严重的感染不能验证使用微生物考试成绩。感染严重的误分类更可能在结节病因为四分之一的严重感染肺炎,这可能与疾病分享类似的临床情况。为了解决这个限制,我们使用了一个严格的定义要求严重感染的主要放电诊断,排除所有肺炎或需要豁免的抗菌除住院。这些变化在严重感染的定义几乎没有影响我们的结果。
此外,我们没有信息生活方式因素(如。结节病病例和吸烟)或疫苗接种率比较器。基于先前发表偏见模拟吸烟(4),我们认为真正的结节病和严重的感染之间的联系是比一个报道有所增强。同样,如果结节病的人更有可能是接种疫苗,观察到的结果可能反映了低估的真相。
由于缺乏详细的临床信息的NPR,很可能有一些错误分类的结节病。然而,初步验证数据表明,我们的定义的准确性高(阳性预测值> 90%;未发表的数据),我们先前已经显示4,23),我们的研究结果是强劲nondifferential结节病的误分类。此外,我们观察到一个协会在卡罗林斯卡结节病群尽管小数字和严重感染的差异在基线预测(如。年龄和治疗状况;数据未显示)。我们分层分析在诊断治疗的地位,但也有其他并发症,如自身免疫性疾病,在结节病更普遍比一般人群中,这也可能修改的风险。在一个事后分析,我们发现类似的结果对历史进行了统计处理的自身免疫性疾病(aHR严重感染,1.7对自身免疫性疾病的历史与1.8没有历史)。最后,在缺乏一个独立的治疗结节病严重程度指数,我们无法区分严重感染引起的治疗或肉质的炎症。
尽管如此,通过纵向寄存器数据我们可以获得大量和没有结节病人口研究复发性严重感染和消除后续损失。我们希望我们的发现是generalisable人口修饰符的严重的感染风险,诸如卫生保健标准,对住院阈值,接种疫苗和治疗在瑞典模式是类似的。
总之,结节病与更高的严重感染的风险与一般人群相比,特别是在确诊后的头两年。个人在结节病的诊断治疗,可能由于严重症状或器官功能受损,严重感染的风险明显较高。虽然我们不能抑制药物治疗的病人需要它,我们应进一步研究疫苗接种等措施,加强后续或处方steroid-sparing药物可以缓解过剩在这些患者发生严重感染的风险。
补充材料
可共享的PDF
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
作者的贡献:m . Rossides:构想、数据管理,正式的分析,方法,软件,可视化,写作(初稿),写(审查和编辑);美国Kullberg:写作(审查和编辑);雷欧:写作(审查和编辑);d . Di朱塞佩:写作(审查和编辑);j . Grunewald:写作(审查和编辑);j . Askling:构想、写作(审查和编辑);业务:阿科玛双氧水有限公司遵循严格的范本,收购资金、资源、监督、写作(审查和编辑)。
利益冲突:m . Rossides没有披露。
利益冲突:美国Kullberg没有披露。
利益冲突:a .埃克伦没有披露。
利益冲突:d . Di朱塞佩没有披露。
利益冲突:j . Grunewald报告赠款从瑞典心肺基础(Hjart-Lungfonden;格兰特号码20190478),在进行这项研究的。
利益冲突:j . Askling没有披露。
利益冲突:业务报告阿科玛双氧水有限公司遵循严格的拨款从瑞典心肺基础(Hjart-Lungfonden;格兰特号码20170412),在进行这项研究的。
利益冲突:m . Rossides没有披露。
支持声明:这项研究是由瑞典心肺的资助基金会(Hjart-Lungfonden;项目编号20170412和20170412)。在这项研究中使用的数据链接是由瑞典社会的资助医学(Svenska Lakaresallskapet)。结节病研究卡罗林斯卡医学院还支持由瑞典研究理事会(Vetenskapsradet)战略研究领域在卡罗林斯卡医学院流行病学(SfoEpi),和一个区域医疗培训和临床研究协议(ALF)之间的区域斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2020年3月19日。
- 接受2020年4月22日。
- 版权©2020人队
这个版本分布在创作共用署名非商业性许可证的条款4.0。