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目标探索的关系严重的感染风险与当前和前口服糖皮质激素(GC)治疗老年类风湿关节炎(RA)患者。
方法匹配病例对照分析1947例严重感染病例5控制,从16207 RA患者选择≥65岁之间的1985 - 2003在魁北克,加拿大。调整后的优势比不同的GC模式相关的感染估计使用传统模型和加权累积剂量(WCD)模型。
结果国际皮肤病学会议上的模型比传统的模型预测风险。当前和最近的GC剂量对当前影响最高的风险。剂量2.5年前也与风险增加有关,但程度不一样。5毫克的当前用户强的松30%,46%或100%连续使用时发生严重感染的风险增加了过去3个月,6个月或3年,分别,而非用户。相关的风险与5毫克强的松了过去3年类似与30毫克上个月拍摄的。中断两年的10毫克强的松六个月前一半的风险相比,持续使用。
结论GC治疗与感染风险与RA老年患者。国际皮肤病学会议上的模型提供了比传统模型更准确的风险评估。当前和最近的剂量对感染风险最大的影响,但剂量的累积影响在过去2 - 3年仍然影响的风险。了解风险取决于GC使用模式将有助于改进/危害评估中获益。
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来自Altmetric.com的统计
糖皮质激素治疗仍然是广泛使用的用于治疗类风湿性关节炎(RA)患者。12尽管有效,34人们担心感染和其他安全结果包括心血管疾病、糖尿病、体重增加、白内障和骨质疏松症。5令人惊讶的是,经过60年的经验,还不清楚这些结果取决于治疗方法的风险,风险程度的授予,或发生了什么风险停止治疗。我们不能准确地告知病人的潜在危害(如最近的指导方针建议)6如果不准确的风险量化。
严重的感染是RA患者死亡率增加的主要原因。7糖皮质激素治疗可能是一个中介,因为它会破坏白细胞的功能和抑制细胞介导的免疫反应。8大剂量糖皮质激素治疗与感染其他疾病的风险增加,9但与低剂量用于RA的关系尚不明朗。10
现有的方法量化感染风险与糖皮质激素治疗有明显的局限性。风湿性关节炎有小数量的患者的随机对照试验(只有一个> 250名患者),11短期随访和可变安全报告的结果。10观察性研究一般克服这三个限制。他们的“真实”环境中,然而,介绍分析的挑战。除了混杂,缺乏判断治疗的协议意味着,特别是糖皮质激素治疗,病人的治疗方案不同,随着时间的推移改变。以前的观察性研究报告glucocorticoid-associated感染风险敞口使用模型如“经常使用”、“最近使用”,“用”或“过去总剂量”。12,- - - - - -,17这些模型忽略模式的药物使用时间;糖皮质激素治疗的一个重要因素在RA剂量不断增加,减少或停止。此外,大多数研究选择一个先天或最多几个模型用于糖皮质激素公开表示,不要试图调查如果可能适合他们的数据更好的替代模型。小说分析方法存在模型药物使用灵活的历史时间点当风险评估。18这些方法是加权累积剂量的接触史(WCD)感兴趣的药物,与先前的剂量加权根据他们的近因。19
因此,本研究的目的是检查严重感染的风险之间的关系和现实生活中的糖皮质激素治疗RA患者的模式。为此,我们进行了一个嵌套病例对照分析使用数据从一个加拿大的管理数据库。占变异的剂量、持续时间和时机的糖皮质激素治疗,并探讨风险取决于治疗方案,我们采用国际皮肤病学会议上的模型,并将结果与传统方法。
患者和方法
研究基地
RA患者识别管理数据库的专卖de l 'assurance病魁北克和维护等剥削des数据倒向我Hospitaliere de la客户群,在魁北克,加拿大。16简而言之,关联数据都可以在人口、医疗服务包括为收费服务和住院数据诊断代码。65岁及以上的患者,可用数据日期、持续时间和剂量的处方配发。
研究人群
的抽样框架包括RA 65岁及以上的患者,在1985年1月1日和2003年12月31日之间,至少有一个传统的分配或生物疾病修饰治疗风湿病的药物(DMARD)。RA被确认的基础上至少有一个医生计费代码(国际疾病分类、版本9 (ICD-9)代码714)。队列条目被定义为第一个日期DMARD处方后RA诊断。所有受试者随后从队列条目日期最早的严重感染,死亡或研究结束的时期(2004年3月31日)。受试者被要求有3个多月的资格在队列条目之前的健康保险计划。
病例的定义和控制
严重感染病例的第一次出现的主要出院诊断感染(见补充文件ICD编码,仅网上),它定义了索引日期。针对每种情况的严重感染,我们确定了一套风险的RA患者加入队列在同一日期RA码和DMARD使用后,有相同的性别和年龄相似,没有开发出一种严重的感染通过相应的索引日期,但人仍在随访。对于每个案例,从各自的风险集中我们随机选择5个控制。控制后可以作为例,同一病人在不同情况下可以被选择作为控制。
曝光
所有药物分发索引日期前被确定的处方数据库。全身糖皮质激素治疗(口服、静脉注射或肌内注射)被确定使用加拿大卫生部的药物产品数据库。20.口服糖皮质激素用量平均在每个处方时期(直接来自处方数据库)和转换为每日强的松等效剂量(PEQ)。注射(肌内或静脉注射)糖皮质激素治疗调整的分析使用注射糖皮质激素的处方数的三个时期:0 - 6个月;7 - 12个月,1 - 5年。
混杂因素
疾病严重程度,其他免疫抑制剂和伴随疾病潜在的混杂因素。在缺乏疾病严重程度的直接措施,代理使用标记(前一年度的风湿病学家访问数量、当前非甾体抗炎药(非甾体抗炎药)使用)。21调整了伴随DMARD接触分析,定义为一个DMARD处方索引日期前45天。从索引日期之前诊断疾病被发现(慢性呼吸道疾病、骨质疏松症、癌症、糖尿病和慢性肾脏疾病)。这些并发症也确定了从药物通常与治疗相关联。糖尿病是包括“只有在糖尿病的发病之前第一个糖皮质激素的处方,从而避免糖尿病被从糖皮质激素使用因果途径感染。所有模型也调整年龄、住院,全科医生(GP)和医院专家访问前,伴随胃acid-suppressive药物的使用。22
统计分析
主要分析评估的影响糖皮质激素暴露在严重的感染风险。我们采用多变量条件逻辑回归对比例及其之间的接触模式匹配控制。由于不确定性机制连接糖皮质激素暴露和严重感染的风险,我们估计几个多变量模型,分别代表不同的糖皮质激素暴露。包括所有可用的情况下,而不仅是执行正式确定研究样本大小的计算大小。
传统的模型
前10模型使用传统的暴露指标,通常用于药物。模型1 - 4无视糖皮质激素剂量和暴露的代表二进制信息指标变量:(1)当前使用索引日期;或任何使用在:(2)前30天;(3)90天;(4)或任何时间在过去(暴露)的指标。模型5使用定量衡量指数当前的每日口服剂量的日期。模型6 - 8风险度量定义为平均过去的口服剂量接管相关时间窗口,对应于前30天(6)或(7)90天,或(8)整个时间因为主体的进入队列。模型9使用峰值口服剂量/(9)前30天或者90天(10)。
结果
在16 207 RA患者65岁或以上的老人,1947年开发了第一个严重感染后平均3.8年的随访。这些匹配9735控制,每一次成功匹配的五个控制。有更严重的病例证明了更多的风湿病学家和GP访问前,更多的非甾体抗炎药的使用(表1)。情况下也有较高的发病率。没有缺失的数据。
严重感染和糖皮质激素之间的关系曝光,估计在10传统模型,介绍了表2。所有模型显示统计学意义之间的联系糖皮质激素暴露和严重感染(p < 0.0001,数据未显示)。然而,拟合优度,量化AIC,不同模型的差异取决于糖皮质激素暴露的代表,在它被认为是时间窗口,糖皮质激素剂量是否考虑。在传统的模型中,最适合最低(AIC)获得任何使用在过去的90天(模式3),其次是平均剂量(7)模型。在过去的90天平均剂量,或任何使用,在过去的30天(模型6和2)提供下一个最适合。所有其他常规模型包括当前使用,使用和过去的平均剂量(模型1、4和8)提供了一个非常坏fit (表2)。
替代WCD模型中,这些估计加权累积暴露1 - 4年来安装的数据比那些假设短窗口相关病原学的曝光(数据未显示)。最佳拟合最终WCD模型与三年窗口模型。最后WCD模型预测严重感染比任何传统的模型,其AIC高出20 - 140辆(表2)回忆,10个单位的差异被认为是非常重要的。25第三节中解释的补充材料(仅网上),这种差异可以解释为证据表明国际皮肤病学会议上的模型提供了统计上非常重要的改进预测的结果,与所有传统模型(p值< 0.0001)。
最终拟合灵活的权函数估计WCD模型所示图1。横轴表示时间(t索引日期之前),纵轴显示相应的估计重量、反映的相对强度的影响糖皮质激素剂量t个月前在当前的感染风险。正如预期的那样,当前和最近的剂量(靠近t= 0)影响当前的风险最高,以及过去的剂量的影响随时间的增加而急剧减小。仍然,甚至剂量大约一半一年前似乎有一些影响当前的风险。有趣的是,权函数表明,除了糖皮质激素暴露的影响在过去的6个月,剂量2.5年前也与当前的风险增加有关。这些“远程”剂量权重相对较低,但如果采取了很长一段时间,可能会导致一个重要的累积效应。
估计权函数曲线(固体)和逐点的95%引导词(虚线曲线)的最终加权累积剂量模型之间的关系之前口服糖皮质激素暴露和严重的感染。最后WCD模型使用三自由度模型加权函数在线(见补充材料)。相对风险的加权和特定的曝光模式来源于过去的剂量,重量显示在y轴。因此,对整体的影响持续曝光(日志或)在一个给定的时期对应重量曲线下的面积(在相应的时间间隔)。
在敏感性分析中,我们重新评估国际皮肤病学会议上的模型有两个单独的次级样本,每一个都被限定在病例对照风险集对应于1996年1月1日之前或之后发生的感染(分别为565和1382例)。估计重量函数获得的日历year-stratified分析非常类似于整个样本的估计,所示图1(数据没有显示)。这表明我们的估计不是物质上受到潜在影响糖皮质激素的处方的变化可能发生在研究期间(1985 - 2004)。此外,核实权函数的形状,我们估计模型中糖皮质激素暴露是由一系列的七个独立的变量,每个对应一个特定的(相互排斥)的时间间隔(过去3个月,3 - 6个月前,6 - 12个月前,…,30-36几个月前)。糖皮质激素暴露是为每一个间隔使用二进制的指标“任何使用”(类似于模型2 - 3表2)或“平均剂量”(类似于模型6 - 7)。令人放心的是,符合我们最后WCD模型,剂量的最强的协会被发现在最近的3个月,一个较弱的个月3 - 6和6 - 12,协会没有联系好几个月12 - 18日)返回月18 - 24和弱正相关的能力和衰变在几个月没有联系30-36(更多细节的补充材料,网上唯一的)。
表3说明了国际皮肤病学会议上的相对风险评估模型的影响与过去不同的糖皮质激素暴露有关。最左边的列描述选择,当前和过去的糖皮质激素剂量临床合理的模式。第二列描述比较器(“参考”)模式,要么是“非用户”,即主题不使用糖皮质激素在过去3年或一个主题类似的剂量和持续时间的糖皮质激素治疗在更遥远的过去。正确的列显示相应的调整,或者通过最后WCD模型估计比较两种模式之间的风险在同一行。例如,主题是谁每天服用5毫克的PEQ过去6个月估计有46%(或1.46)的风险高于非用户(4行,表3)。不同的类别表3并不是相互排斥的。例如,或5毫克PEQ过去6个月的组合风险5毫克PEQ采取在过去的3个月(在上面的线,或1.30)+ 5毫克的风险PEQ 3 - 6个月前。总的来说,表3表明与剂量变化明显的风险,糖皮质激素治疗的持续时间和时机,停药的时间对感染风险有显著的影响。
讨论
本研究证实,糖皮质激素治疗严重感染与RA老年患者。我们已经复制先前的报道曝光的风险增加使用传统的模型。例如,我们当前模型1所示的或暴露为1.84 (95% CI 1.64 - 2.06),这与先前的估计比较使用相同的在1.9和2.1之间的分析模型。13,- - - - - -,15同样,我们或最近曝光(2.26,95%可信区间2.02到2.54,模型3)类似于先前估计为2.56 (95% CI 2.29 - 2.85),16和永远暴露我们的估计为1.72 (95% CI 1.53 - 1.94)从模型4重叠发表估计为2.2 (95% CI 1.5 - 3.4)。12此外,我们dose-specific估计也发表类似分析,占糖皮质激素剂量。在我们的研究中,5毫克PEQ有关的或1.4 - -1.6(模型6和7表2与先前的估计),而1 - 5毫克PEQ 1.3 - -1.5, 1.5 - -2.1 5 - 10毫克PEQ。14152627更重要的是,然而,我们的知识动态糖皮质激素治疗和感染风险之间的关系已经扩展运用新颖的方法。事实上,我们的研究结果清楚地表明过去的累积效应的重要性使用糖皮质激素严重感染的风险,和会计的不同影响糖皮质激素剂量在不同的时间过去。
传统药物暴露模型依赖,而对之前治疗的相对重要性不大可能的假设。目前曝光的假设之前任何治疗对感染风险没有影响。最近曝光的假设模型考虑使用在过去的30天治疗收到29天前很重要,但是31天前并没有风险。在“过”模型中,10毫克PEQ几年前采取风险相同的现在和10毫克。因为之前的分析往往只选择其中的一个模型,临床医生只能确定颞使用糖皮质激素和感染之间的关系。相比之下,我们的灵活的WCD模型19糖皮质激素的变化时机的账户直接微分权重分配给过去剂量在不同的时间间隔。
国际皮肤病学会议上的模型提供了一个更好的适合我们的数据比传统的模型,因此,提供了强有力的证据表明,感染的风险累积过去糖皮质激素使用也随治疗的剂量和近因。我们已经表明,累积效应影响感染的风险甚至2 - 3年后,长期影响提高风险预测和会计。例如,而5毫克PEQ有11%,30%或55%的感染风险增加而非用户如果为1,3 - 12个月,在同一剂量分别3年将导致风险增加100% (表3)。这些额外的风险增加55%到100%,当延长持续糖皮质激素暴露从1到3年,累积效应的结果长期接触另外两年来,即使权重分配给剂量服用1 - 3年前明显低于权重分配给最近的剂量(图1)。这很重要,因为许多医生认为5毫克PEQ生理剂量,可能没有重要的危害。我们还可以探讨糖皮质激素停药的影响。例如,我们已经表明,5毫克PEQ与1.46的或连续的而非用户如果使用在过去的6个月,但这风险降至只有1.06如果相同的接触发生在12和6个月前,即停止6个月前(表3)。
时变风险的知识可以提供更全面的好处/伤害平衡糖皮质激素在临床实践中使用,例如之前选择的。持续一个月的30毫克强的松的手术日期可能会高达13 - 40%的风险高于1 - 3个月前停止(表3)。同样重要的是,较短的帷幕,30毫克强的松不会带来额外风险如果采取立即感兴趣的日期之前,而课程的持续时间是1个月前停止。
在定义估计权函数的形状图1,我们应该考虑可能的解释模式的感染风险之间的关系和当前和过去的剂量,无论是因果或其他。正如预期的那样,当前和最近的糖皮质激素治疗最严重的当前的风险。糖皮质激素作用于先天和适应性免疫系统。先天免疫受损会有立竿见影的效果,但可以预测糖皮质激素停药后恢复。我们的数据表明,“远程”疗法有较小,但仍然重要,影响。对适应性免疫的影响,其中包括早期细胞凋亡,可能是长期存在的,包括未能生成pathogen-specific适应性免疫反应。28此外,营养糖皮质激素对结缔组织的影响可能损害屏障功能,导致主机长期变化易受感染,例如皮肤萎缩。花费的发现,显著影响糖皮质激素使用1到3年前在当前严重的感染风险可能反映了一个集成多个glucocorticoid-regulated现象的影响,每一个都有不同的恢复时间间隔后停止治疗,正如上面所讨论的。进一步和间接机制可能是糖皮质激素的影响的严重程度,或主机反应,感染,也许反映了长期肾上腺抑制的后果。最后,糖皮质激素治疗可能作为一个持续的疾病活动的标志和/或残疾。使用糖皮质激素治疗的患者2年前更有可能有高电流残疾,这是一个已知的危险因素严重的感染。29日的原因我们无法测试的模式协会在这个研究中,但未来的研究可能探索上述猜想。
这个观察研究有一些局限性。我们没有措施的依从性,所以我们估计来自分发数据可能低估了真正的风险,即使他们不太可能影响替代模型之间的比较。混淆是一个重要的考虑。我们有调整的伴随DMARD治疗方法,并发症可能与糖皮质激素暴露和感染有关。没有直接的措施RA疾病活动管理数据库中存在,类似于其他研究,我们为代理措施,包括调整数量的风湿病学家访问和伴随的非甾体抗炎药的使用。1630.当疾病活动仍将残余混杂,我们先前已经表明,它不能完全解释观察到的糖皮质激素治疗和感染风险之间的关系。30.重要的是,它不太可能混淆风险不同模式的比较过去的糖皮质激素的使用和不同的接触模型的拟合优度。1831日
全面的处方数据只有病人65岁或以上的老人。虽然这个年龄段限制可能限制generalisability,我们不会预料到的形状糖皮质激素治疗和感染风险之间的关系在其他年龄组的RA患者显著不同。此外,复制先前的研究发现使用常规模型是可靠的。
结论
我们已经表明,一个WCD模型应用糖皮质激素使用老RA患者提供了一个优越的健康比常规模型。结果证实,糖皮质激素疗法会增加感染的风险,当风险取决于治疗的近因。与许多传统模型的假设相反,剂量2年前仍有感染风险的影响。
引用
补充材料
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脚注
贡献者WGD和马的构思和设计研究;SS和某人获得数据;MEB, MA和议员们分析了数据;WGD、马和MEB解释数据和起草文章;DWR, SS,某人和国会议员有助于解释和关键数据的修订手稿的重要的知识内容。所有的研究人员都能访问的所有数据的研究。WGD担保人。
资金数据库采集是由格兰特从加拿大卫生研究院研究SS (CIHR)和加拿大创新基金会。支持的分析CIHR格兰特拖把- 81275 (PI: MA)。WGD支持由MRC临床科学家奖学金(G0902272)。
相互竞争的利益一个也没有。
伦理批准麦吉尔大学的机构审查委员会批准了这项研究。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。