短期使用口服糖皮质激素及相关危害成年人在美国:基于人群的队列研究
BMJ2017年;357年doi:https://doi.org/10.1136/bmj.j1415(2017年4月12日发布)引用这个:BMJ2017;357:j1415
- 阿克巴K Waljee助理教授1234,
- 玛丽一个M罗杰斯研究助理教授245,
- Paul Lin,statistican2,
- 阿米特G信号副教授6,
- 约书亚·D·斯坦副教授278,
- 罗里M标志副教授9,
- 约翰·Z Ayanian教授,258,
- Brahmajee K Nallamothu教授,12410
- 1临床管理研究中心,安阿伯市,美国
- 2密歇根大学医学院医疗政策研究所和创新,安阿伯市,美国
- 3密歇根大学医学院内科,胃肠病学和肝脏病学,安阿伯市,美国
- 4密歇根综合健康分析和医疗中心预测(MiCHAMP),安阿伯市,美国
- 5密歇根大学医学院内科,部门比较少的普通内科,安阿伯市,美国
- 6内科,达拉斯的德克萨斯大学西南医学中心TX,美国
- 7密歇根大学医学院眼科及视觉科学,安阿伯市,美国
- 8密歇根大学公共卫生学院的卫生管理和政策,密歇根大学安阿伯市,美国
- 9密歇根大学医学院内科,风湿病,安阿伯市,美国
- 10密歇根大学医学院内科,心血管医学部门,安阿伯市,美国
- 通信:一个K Waljeeawaljee在}{med.umich.edu
- 接受2017年3月14日
文摘
客观的的频率来确定处方短期口服糖皮质激素的使用,和不良事件(败血症、静脉血栓、骨折)与使用有关。
设计回顾性队列研究和自我控制的系列。
设置全国数据集的私人保险索赔。
参与者年龄在18岁到64岁的成年人,他们不断的从2012年到2014年。
主要结果测量利率的短期使用口服皮质类固醇定义为小于30天时间。不良事件发生率的皮质类固醇用户和非用户。不良事件发生率比在30和31 - 90天期药物后启动风险。
结果327 1 548 945的成年人,452(21.1%)接受了至少一个门诊处方短期口服皮质类固醇的使用三年。使用更频繁的在老年患者中,女性,和白色的成年人,显著的地区差异(均P < 0.001)。最常见的适应症使用是上呼吸道感染、脊髓条件和过敏。处方提供了各种各样的特产。药物开始的30天内,有一个比率的增加脓毒症(发病率比5.30,95%置信区间3.80 - 7.41),静脉血栓栓塞(3.33,2.78,3.99),和骨折(1.87,1.69,2.07),减少在随后的31 - 90天。等效剂量强的松的风险增加持续不到20毫克/天(为脓毒症发生率比4.02,3.61为静脉血栓,和1.83断裂;所有P < 0.001)。
结论五分之一的美国成年人在一个商业保险计划是短期使用口服皮质类固醇处方在三年时间内,有一个关联的增加不良事件的风险。
介绍
糖皮质激素是强大的抗炎药,用于治疗各种疾病超过七年,在1949年为类风湿性关节炎可以追溯到他们的介绍。12345使用皮质类固醇的一个强劲动力是他们给许多病人有效的缓解症状。但长期使用皮质类固醇通常是避免,考虑到风险严重的急性并发症,如感染、静脉血栓、股骨头坏死、断裂,以及慢性疾病,如糖尿病、高血压、骨质疏松症和其他特性的医源性库欣综合症。6789101112131415161718事实上,糖皮质激素是最常见的一种原因进入医院药物相关的不良事件,19和优化他们的长期的使用一直是一个主要关注在不同专业多年来临床指南。20.212223242526
长期使用相比,但是,短期并发症的风险使用更少的理解,和证据通常是不足以指导临床医生。在门诊,简短的课程口服糖皮质激素通常被用来治疗与明确的炎症病理生理学的临床功效共识,如哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、炎症性肠病。272829日30.31日然而轶事糖皮质激素往往在短期内也用于治疗许多其他流行情况缺乏证据,如非特异性肌肉骨骼痛和皮疹。尽管有这样的普遍的适应症使用口服糖皮质激素,对短期内使用这些药物的处方模式一般成年人,或者他们的潜在危害。
在这项研究中我们为短期使用口服糖皮质激素在当代人口门诊,和严重不良事件的风险。我们描述那些使用口服糖皮质激素短期内的门诊,然后报告的不良事件(绝对)发病率用户和非用户。我们选择三个急性事件列为不良事件在美国食品和药物管理局强制为口服皮质类固醇药物标签(败血症,静脉血栓栓塞,骨折)。考虑到固有的挑战与混淆,我们雇了一个自我控制系列(癌)设计。这个设计已经被用于研究药物和疫苗安全。3233使用这种方法,每个人作为他或她自己的控制允许比较后的副反应率时期暴露不暴露时糖皮质激素与利率时期。
方法
研究设计和人口
Clinformatics数据集市数据库(OptumInsight、伊甸草原、锰)包含全面、鉴定记录的注册通过大型覆盖全国医疗保险公司和其门诊药房服务药物。所有新生都包含在一个标准文件,无论他们收到的服务(例如,到医院看病,药物处方,住院)。
我们确认所有18岁到64岁的成年人,他们不断参加2012年1月1日至2014年12月31日(n = 2 234 931)。那些65岁或更老的在任何时候在研究过程中被排除在外,因为他们资格联邦医疗保险计划。
患者还需要至少一年的连续登记在研究期间(2011年1月1日至2011年12月31日)来捕获并存状况过去使用糖皮质激素和基线。关注新用户,我们排除了那些在2011年收到任何口服皮质类固醇(n = 293 456)。此外,我们排除在研究群学者专门接收非对话的形式作出糖皮质激素(如吸入器、静脉注射或关节内注射)或处方口服布地奈德(n = 102 243),和那些实体器官或骨髓移植,或恶性肿瘤(n = 224 658)(见附录表1)web。我们也排除患者处方口服皮质类固醇30天或更多累计在研究期间(28 n = 540)。最后,我们排除了那些不良事件在2011年的历史(n = 089)(图1所示⇓)。吸毒者在研究群体被定义为那些仍然没有任何皮质类固醇处方后的队列除外。没有额外的患者被排除在研究之外。
程序
对于每个入学者,我们获得的人口信息的年龄,性别,种族,教育的最高水平,并根据住宅地区邮政编码。种族和民族被确定使用OptumInsight获得的信息从公共记录(如驾照数据),姓和第一受益人的名字,和居住的人口普查块(E-Tech、民族技术,哈肯萨克市南部,NJ)。研究比较类似的方法和信息收集自我报告显示71%的阳性预测值。34失踪人口变量罕见(< 1%),被列为“未知”的描述性分析。并存状况从门诊和住院病人声称用于确定每个入学者在研究期间使用ICD-9-CM(国际疾病分类,第九次修订)诊断代码,随后被分成Elixhauser类别。35
我们主要感兴趣的曝光是一个门诊处方口服皮质类固醇的制定不到30天,在每个药店声称获得详细的信息。口服皮质类固醇剂量定义的形式,按照国家药品分类数据文件从第一银行的数据。皮质类固醇的使用时间是基于“供应”变量中提供药房声称,它被定义为“估计一天计算药物治疗应持续供应。“重要的是,这一信息捕获实际的处方(不仅仅是处方量)。计算标准化剂量为每一个病人,皮质类固醇制剂都转化成基于强的松的剂量当量剂量web附录(见表2)。363738我们还发现了多个门诊患者和处方列表重复剂量的数量。
在所有病人群体的研究中,我们确定了专业类型的糖皮质激素的处方医生和临床条件由连接病人的第一个处方和校长ICD-9-CM在门诊诊断代码要求接近的日期的处方。如果最近的要求超出了三天的处方,患者我们标注这些信息是未知的。总的来说,我们可以联系215 639 327 452(65.9%)处方医生和278 425 327 452(85.0%)病人的处方ICD-9-CM诊断代码。诊断代码分组使用临床分类软件获得卫生保健研究和质量。3539
我们评估三个严重不良事件与短期皮质类固醇使用:败血症、静脉血栓和骨折。这些事件被确定使用ICD-9-CM诊断编码反映急性演讲,慢性或个人历史代码不包括web附录(见表3)。我们特别选择这些事件作为他们代表广泛的皮质类固醇有关急性并发症。每个也一直在FDA授权上市药品标签不良反应,可以可靠地确定索赔数据,并支持的证据后发病早期药物开始可用。1740414243444546对脓毒症,结果是入院治疗脓毒症的原因(与脓毒症的主要诊断住院索赔)。静脉血栓栓塞和骨折,我们使用门诊和住院病人声称识别事件。
统计分析
皮质类固醇的描述用户
我们列出短期口服皮质类固醇的使用年龄(2014年),性别,种族,教育,地区,许多Elixhauser并存病(分组为0,1,2,和≥3)。学生t测试和χ2测试是用来评估不同的组。不同区域皮质类固醇使用被人口普查部门画。我们排名的最常见原因访问相关的处方,处方以及专业类型的提供者。
不良事件的发生率
为整个群体我们计算每1000人年发病率的不良事件的风险皮质类固醇用户和非用户。利率是按年龄分层、性别和种族。此外,我们计算的累计风险不良事件后五到90天期间皮质类固醇的诊所访问用户和非用户。
自我控制案例系列
控制病人具体特征调查不良事件的风险时,我们使用了一个自我控制系列(癌)设计。323347这个方法使用一个内部的人的方法比较事件皮质类固醇使用后的利率(5 - 30天,31 - 90天后处方了)的利率使用前(见附录图1)web。保守,我们修改了癌设计这四天窗口内的不良事件处方时被删除了那些可能有可能收到了口服皮质类固醇与副反应。
排除捕获多个后续访问不良事件的初步诊断后,我们只记录第一个事件。那些有经验的副反应prestudy 2011被排除在外,以避免检测遗留效应从过去的事件。住院患者被排除在外,如果他们在一个皮质类固醇处方日期前14天内,以便相关的潜在影响最近住院将被删除。协变量调整为时变相关伴随药物使用。在这些分析中,最常用的类的药物(42类)被编码为每个时期,包括在完整的模型;只有那些药物类与每个结果关联(败血症、静脉theomboembolism骨折)保留在最终的模型。
固定(条件)泊松回归是用来计算发病率比率,抵消的自然对数的天风险对观察的长度的差异。修改影响的人口因素(年龄、性别、种族)评估交互项。
敏感性分析
我们执行一个分析处理问题,我们只是检测更多的不良事件由于暴露在医疗保健,而不是暴露于皮质类固醇。对于这一分析,我们对脓毒症30天的住院率相比,静脉血栓,和骨折诊所访问后匹配诊断患者没有接受皮质类固醇激素和那些接受调整后的年龄、性别和种族。其次,我们使用了队列的癌设计和重新计算发病率比例分层后呼吸道条件或肌肉骨骼的条件。这些分析评估是否被误诊驱动潜在不良事件(如败血症可能更常见,因为肺炎误诊为哮喘,或骨折可能更常见,因为椎骨折误诊为应变)。第三,在另一个灵敏度分析我们排除了患者使用伴随的非对话形式作出的糖皮质激素。最后,我们延长了4天内日期的处方填充到七天内。
分析与SAS软件进行,v9.4 (SAS研究所),和占据/ MP14.1 (StataCorp,大学城,TX)。正反P值是所有分析报告,与α= 0.05。密歇根大学的机构审查委员会研究决定免除进一步审查和放弃了知情同意的要求。
病人参与
没有患者参与设置研究问题或结果的措施,他们也没有参与开发招聘计划,设计,或实现的研究。没有病人被要求提供解释或写作的结果。没有计划传播研究的结果来研究参与者或有关病人社区。
结果
皮质类固醇的描述用户
1 548 945成年人在研究人群中,327 452(21.1%)接受了至少一个门诊处方短期口服糖皮质激素在三年的学习期间。11.6用户的平均年龄是45.5 (SD)与44.1(标准差12.2)年吸毒者(P < 0.001)。在327 452皮质类固醇用户,使用的平均天数6(四分位范围6 - 12天)47.4% (n = 155 171 327 452)接受治疗七个或更多天。总的来说,强的松等效剂量中值为20毫克/天(四分位范围17.5 - -36.8毫克/天)和23.4% (n = 76 701 327 452)接收≥40毫克/天。最常见的处方为口服皮质类固醇是写六日甲强龙“dosepak,”占46.9% (n = 216 437 461 208)的处方在研究期间。在皮质类固醇的用户中,70.5% (n = 230 980 327 452)收到了一个疗程,20.7% (n = 67 732 327 452)收到了两门课程,和8.8% (n = 28 740 327 452)收到了三个或更多的课程。对于两个或两个以上的患者处方,处方数平均为2.4(标准差0.7)。
相比,短期口服皮质类固醇用户多老,妇女,白色,和有更多的并存状况(表1所示⇓,所有P < 0.001)。人们居住在太平洋地区最低使用短期口服皮质类固醇(12.4%,n = 15 762 127 112),而在东方人们中南部地区(29.4%,n = 14 892 50 669)西部和南部中部地区(27.6%,n = 66 353 240 678)最高使用web附录(见图2)。
最常见的适应症短期口服皮质类固醇使用是上呼吸道感染、脊髓条件,和椎间盘疾病、过敏、支气管炎,和(non-bronchitic)下呼吸道疾病(见附录表4 web)。这五个条件与大约一半的药方。两种最常见的专业类型的医生处方短期口服皮质类固醇是家庭医学和普通内科医学,占大多数的处方(见附录表4 web)。这些药物也经常规定在急诊医学专家,耳鼻喉科,骨科。
不良事件的发生率
脓毒症的发病率、静脉血栓和骨折在统计学上显著高于短期口服皮质类固醇的用户比非用户(表2所示⇓)。各地差异明显的年龄、性别、阶层和竞赛。骨折是最常见的并发症在用户(21事件每年每1000用户),紧随其后的是静脉血栓栓塞(5事件每年每1000个用户)和住院败血症(2事件每年每1000个用户)。
不良事件的绝对风险后五到90天期间诊所访问计算。对于那些访问患者脓毒症的住院的风险为0.05% (n = 170 327 452)类固醇使用者比例为0.02% (n = 293 1 221 493)在非用户在此期间。静脉血栓栓塞的风险为0.14% (n = 472 327 452)的用户比例为0.09% (n = 1054 1 221 493),和骨折的风险为0.51% (n = 1657 327 452)的用户比例为0.39% (n = 4735 1 221 493)吸毒者在诊所访问后的90天。
自我控制案例系列
表3⇓癌的显示结果。总的来说,风险败血症、静脉血栓和骨折增加第一次启动后30天内糖皮质激素。例如,为脓毒症住院的风险增加五倍(上图基线风险)口服糖皮质激素后使用。这个关系在剂量是一致的。不良事件的长期风险(31 - 90天)随着时间从最初接触的增加减少。
检查风险为特定类型的患者中,我们研究了影响修改按年龄、性别和种族。没有发现显著影响修改调整后时间不同,除了比赛;白人患者短期内骨折的风险高于非白人患者(发病率比2.02,95%置信区间1.81 - 2.26为白人患者;1.42,1.14,1.77为非白人患者;P = 0.006交互项)。
敏感性分析
Web附录表5的结果显示我们的分析败血症的30天的住院率,静脉血栓,和骨折诊所访问后匹配诊断患者没有接受皮质类固醇激素和那些接受调整后的年龄、性别和种族。它显示持续高发病率的不良事件的患者接受皮质类固醇。癌分层的呼吸道条件或肌肉骨骼条件,发病率比重新计算(表4⇓)。30天的静脉血栓栓塞的风险,骨折,住院为脓毒症在统计学上显著增加患者呼吸状况和肌肉骨骼的条件。当我们排除了糖皮质激素的患者同时使用非对话形式作出分析,结果相似(见附录表6 web)。在30天窗口中脓毒症的发病率比是4.84,静脉血栓栓塞是3.29,断裂为1.92 (P < 0.001)。延长四天内处方的日期7天内也没有明显变化结果web附录(见表7)。脓毒症发病率比为4.33(95%可信区间3.04到6.17),静脉血栓栓塞是2.94(2.42 - 3.56),和骨折是1.65 (1.49 - 1.84)。
讨论
在这个大,基于人口的研究私人保险费用(< 64年)在美国成年人,五分之一收到一个新的门诊处方短期使用口服糖皮质激素在三年的时间。这些药物被用于广泛的条件,如上呼吸道感染、脊髓症状,过敏和常用通才和专家医生。重要的是,这些处方与统计有关脓毒症发生率显著增加,静脉血栓栓塞,骨折,尽管被用于一个相对短暂的时间。
与其他研究相比
估计使用皮质类固醇的横断面研究在不同的研究阶段从0.5%到1.2%不等。7910分析自我描述的全国健康和营养调查报告使用药物前30天内。7调查结果显示平均持续时间的皮质类固醇使用超过四年中users-thus捕获更大比例的慢性治疗但是潜在的漏报短期使用。此外,尽管分析加权,皮质类固醇的实际示例用户包括只有356人。150万年我们的纵向分析,保险的美国人,发病率约为7%,短期口服皮质类固醇使用每年。
虽然长期使用皮质类固醇的长期并发症是众所周知的,有一个缺乏临床数据的潜在的短期使用皮质类固醇的副作用,尽管存在的病理生理学证据表明可能的药物启动后的早期变化。例如,糖皮质激素对免疫系统的影响已被广泛研究,和强的松的随机对照试验(安慰剂)在健康成年人有影响外围细胞系(如外周白细胞)后第一天内药物摄入明显与10毫克,25毫克,60毫克剂量。4849快速改变骨代谢的标记也被记录的起始皮质类固醇使用;血清骨钙素的浓度和血清前肽的I型n端和c端胶原在统计学上显著下降早在几周后开始强的松。43增加静脉血栓的机制目前还不完全清楚。然而,感染是一种常见的引发的血栓形成,50表明静脉血栓栓塞和脓毒症可能通过介导的免疫系统的变化。需要进一步澄清是否以及如何我们的观察在这个庞大的人口可能与潜在的因果路径。
本研究的优点和局限性
我们的发现尤其担忧,鉴于大量患者暴露于短期口服糖皮质激素一般成年人。通常临床指南推荐使用的最低剂量的类固醇最短的时间,以防止不良事件。2425然而,我们发现,即使短时间内使用,无论剂量,是与不良事件的风险增加有关,一些患者使用剂量很低。只有6.3%的处方是强的松等效剂量的小于17.5毫克/天,和1.0%的处方是小于7.5毫克/天;因此,我们无法检查事件的病人给予很低的剂量在短时间内。高于预期剂量的主要原因是“固定剂量”的广泛使用甲基强的松龙dosepaks锥形在短时间内。这些dosepaks提供易于使用,但不允许个性化药物剂量减少曝光。
实质性挑战提高使用口服糖皮质激素的不同条件和类型的供应商管理这些药物在简短的课程。这就提出了需要一般医学教育临床医生早期口服糖皮质激素和潜在风险的证据依据其使用,考虑到使用可能不是特定于特定疾病或专业。令人惊奇的是,最常见的处方没有subspecialists,如风湿病专家,谁是最有经验的治疗炎症性疾病和长期使用这些药物。我们还发现,最常见的适应症包括皮质类固醇使用条件,如上呼吸道感染、脊髓的条件,和过敏,通常有边际效益和替代的治疗可能同样有效和安全的。例如,可以使用多通道疼痛治疗方案治疗脊椎疼痛,和non-sedating抗组胺药可用于过敏。检查潜在的决定因素的皮质类固醇使用需要告知未来的干预策略。如果类固醇使用是由病人的偏好,教育应扩大的潜在危害。如果处方主要是由供应商决定,决策支持工具来确定替代糖皮质激素(如非甾体抗炎药对急性痛风30.对神经性疼痛或三环类抗抑郁药51)可能是一个更有效的方法,但需要更多的研究来证实这些可能的选择的这些药物可在柜台。
我们的研究也有一些局限性。首先,我们组只包括商业保险成年人和排除病人超过64岁,这可能限制了我们的generalisability发现。我们专注于年轻人,这些人往往有较少的并存状况,因此我们的研究结果可能会不太可能有偏见盛行的时代并存状况相关。虽然我们参考人口是商业保险的成年人,我们没有理由怀疑这一特点应该偏见可能使用皮质类固醇和不良事件之间的联系。其次,我们确定的指示使用皮质类固醇和特定的提供者连接门诊处方的药物处方日期索赔记录最密切;因此我们可能会更进一步的一些治疗适应症和专业。第三,我们不能充分评估不良事件的风险非常低剂量的糖皮质激素,鉴于在这些剂量很少使用。
第四,我们没有评估所有可能的不良事件与口服糖皮质激素但专注于三个严重的不良反应。这使我们的研究更引人注目的,因为他们可能是一个保守的估计的相关不良事件的风险。例如,我们只专注于为脓毒症住院,忽略那么严重但可能重要的感染,和我们没有评估等不良事件的行为或精神疾病。此外,剂量-响应趋势未见,可能反映了我们选择标准使用不到30天的处方。第五,尽管我们在人的方法来控制用于遗传素质,健康相关行为,和共病情况和调整时间不同使用不同的药物,其他时变因素可能分布在不同的风险和基线期。然而,发病率比强(许多> 3.0),这样任何残余混杂必须明显的完全解释我们的发现。假设癌设计减轻了只使用第一个事件的三个结果,因此独立重复事件的和过去的事件的潜在影响在随后的吸毒(如果发生)发病率比率可能有些保守。生存偏差并不是一个问题,因为在设计中所有的病人还活着时候测量结果(即比较器时期之前第一个使用糖皮质激素)。
结论
口服糖皮质激素往往规定在美国短期使用各种常见的条件和众多供应商专业。三年时间,大约五分之一的美国成年人在一个商业保险计划口服糖皮质激素用于小于30天。短期内使用这些药物与脓毒症的比率上升,静脉血栓,和骨折;即使在相对较低的剂量。还需要更多的研究来确定最优使用糖皮质激素和探索治疗方案是否可以提高患者安全。
已知关于这个主题是什么呢
并发症和长期使用糖皮质激素包括一个广泛的对心血管的影响,肌肉骨骼、消化、内分泌、眼、皮肤和神经系统
然而,其潜在的风险,短期内口服皮质类固醇的使用和他们的整体在一般人群中使用没有充分的特点
这个研究增加了
这项研究的150万名私人保险的成年人(18 - 64年)在美国发现,五分之一的病人在门诊使用短期口服皮质类固醇在三年内(2012 - 14)
皮质类固醇的30天内启动,严重不良事件的发生率,导致重大的发病率和死亡率(败血症,静脉血栓栓塞,骨折)增加了两倍,五倍以上背景
更加重视启动这些药物处方和监测不良事件可能改善患者安全
脚注
贡献者:AKW, BKN完全访问所有的数据研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。他们是担保人。AKW MAMR构思和设计研究。所有作者获得、分析和解释数据;批判性的修订手稿;了手稿的最终批准。AKW, BKN起草了手稿。AKW、MAMR和PL数据负责。作者仅负责设计、实施、数据分析、起草和编辑的手稿和它的最终内容。内容不代表美国退伍军人事务部的意见或美国政府。
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