文摘
结节病被认为是由遗传和环境危险因素,但对结节病的易感性的比例是由遗传学仍然未知。我们旨在估计使用case-control-family结节病的家族聚集性和遗传研究设计和以人群为基础的瑞典寄存器。
我们确定了23 880人访问瑞典国家结节病的病人登记使用国际疾病分类代码(1964 - 2013)。信息洛夫格伦综合征是用于诊断一个子集卡罗林斯卡大学医院(瑞典斯德哥尔摩)。一般人群控制匹配情况下(10:1)。亲戚的病例发现和控制从瑞典Multi-Generation注册并确定为结节病在全国病人登记。我们估计家庭相对风险为结节病使用条件逻辑回归和使用生物遗传模型。
拥有至少一个一级相对与结节病与结节病的风险增加3.7倍(95% CI 3.4−4.1)。相对风险增加在这些与两个或两个以上的亲属(相对危险度4.7)和洛夫格伦综合征(相对危险度4.1)。遗传可能性为39% (95% CI 12−65%)。
这个大调查显示,拥有一个相对与结节病是一种很强的风险因素的疾病。遗传变异是一个重要的,虽然部分,结节病的风险因素。
文摘
与结节病有亲戚是一个强大的疾病危险因素;39%的敏感性是由基因决定的http://ow.ly/67QL30kvKvu
介绍
结节病是一种系统性的肉芽肿性疾病影响主要是肺和淋巴系统。肉芽肿的形成表明,外生代理导致遗传易感性(免疫反应1]。事实上,多年来,几个位点在人类基因组中已经涉及疾病的病理生理学(2- - - - - -8]。然而,结节病的易感性是由基因的比例仍然未知。
尽管一些轶事报道家族聚类(9- - - - - -14),但只有很少的研究报道家族相对风险为结节病(表1)。最大的这些研究,控制结节病(访问)的病原学的研究表明,与这种疾病有一级亲属结节病的风险增加了近四倍,17倍,尤其是白人(15]。在另一个调查,家庭相对风险估计在非裔美国人(2.516),虽然从36到73年英国的一项研究[17]。所有先前的研究利用问卷调查确定亲属和确定他们的结节病状态,这可能引入的偏见。一些早期的调查没有使用主动控制团体或使用非传统的统计方法。
家族聚集性估计不同的结节病表型,如洛夫格伦与non-Lofgren的疾病,仍然未知。洛夫格伦综合征是一个明显的结节病表型表现为发热,双侧肺门淋巴结病、关节炎和结节性红斑1]。它的特点是急性发作时,不同的病理生理学7,18- - - - - -20.)和更有利的预后比其他疾病报告(1,18]。
家族聚类疾病的遗传或环境因素家庭成员之间共享。遗传是一个人口统计用来总结变化的比例表型性状预测的基因型的变化在一个人口。结节病的遗传可能性约为60 - 70%在两个非常小的研究(表1)[11,21),这表明基因在疾病的发展过程中扮演了重要的角色。然而,低得多的遗传从全基因组关联研究报告估计,在确定基因位点占结节病的易感性(< 5%6,7]。
调查的家族聚集性和遗传性结节病是有价值的对于更好地理解结节病的病因学和指导未来的流行病学和分子研究。临床相关,作为家族相对风险可用于鉴别诊断病人的咨询和援助。我们研究的具体目标是估计1)家族聚集性估计,整体和分层诊断年龄,性别,亲属关系,亲戚和结节病影响表型和2)结节病的遗传,使用基于瑞典注册表数据。
方法
研究设计和数据来源
我们进行了case-control-family研究嵌套在瑞典以人群为基础的寄存器。在瑞典,居民都分配一个个人识别号码,可用于链接寄存器的记录。提供的医疗条件是普遍的和主要来自税收的医院。与医疗系统的交互被国家病人登记(NPR)。国际疾病分类(ICD)编码的出院诊断为住院治疗上自1964年以来一直在记录(自1987年以来全国覆盖),自2001年以来,非主保健门诊病人。失踪的访问在住院组件可以忽略不计,但门诊组件不完整的覆盖,∼10%的访问没有注册22]。NPR预计为结节病有良好的覆盖,像大多数疾病患者接受公众资助的门诊护理。Multi-Generation寄存器(下)链接注册居民从1961年起他们的生物或养父母23]。它是一个很好的资源来识别个人出生在瑞典的亲属。
渊源者病例和控制
渊源者病例与结节病的亲戚被确定(个人)被确定使用ICD编码从NPR(135年ICD-8/9 ICD - D86包括所有子目录)。他们包括如果住院至少一次或至少有两个结节病门诊病人数量从1964年到2013年。住院的日期或第二门诊访问索引的约会。的一个子集(n = 983)确诊病例的位肺脏卡罗林斯卡大学医院(瑞典斯德哥尔摩),我们可以获取信息在结节病表型(洛夫格伦与non-Lofgren病)。
控制没有结节病从一般人群抽样(总人口寄存器),分别匹配10:1案件出生年,性别,县的住宅和包含日期。减少结节病误分类的可能性,我们排除了个人< 18岁在包容和那些患有血液病学的或肺恶性肿瘤在6个月的指数在瑞典癌症登记日期(ICD-7 162、163、200 - 205年)。作为外国出生的报道下是不完整的个体,我们排除了病例和控制出生瑞典以确保一致的可识别性的亲戚和增加我们的研究人口的种族同质性。
亲戚和确定的结节病的识别
一线和二级亲属的渊源者病例发现和控制经理在我们的研究中,父母,兄弟姐妹和渊源者的后代组成一级亲属(遗传相似度50%),和一半的兄弟姐妹组成二级亲属(遗传相似度25%)。完整的兄弟姐妹被定义为那些共享相同的亲生父母,而一半的兄弟姐妹共享只有一个生母。疾病聚合是一个函数的家庭规模,家族渊源者情况下结构的相似性和控制确认,以确保公平的比较。相同的结节病的定义用于识别渊源者被用来确定结节病病例的亲属情况下和控制。伦理批准从区域获得研究伦理审查委员会在斯德哥尔摩医嘱2014/230-31)。
统计分析
测量程度的家族聚集性的结节病,我们使用条件逻辑回归模型估计优势比,我们解释为家庭相对风险。除非另有说明,否则家庭相对风险在我们的研究显示相关联的结节病的相对风险与疾病有亲戚不管渊源者的诊断和相对的时机。两种不同的建模策略了。首先,每个proband-relative关系贡献了一个单独的观察在我们的数据集和家庭相对风险报告不同的亲属关系。占统计独立性的缺乏由于家庭集群、健壮的三明治方差估计被用来构造95%置信区间。在第二个造型方法,我们比较渊源者情况和控制至少一个(至少两个)一级亲属诊断为结节病在任何时间点确定期间(1964 - 2013)。
我们以前显示的平均年龄在瑞典是50年的疾病诊断,但有大变化性,发病率峰值10年后在女性相对于男性24]。检查如果这种差异可以归因于家族聚集性(和潜在的基因),我们分层模型的诊断和渊源者的性别和年龄相对的。此外,该模型还被疾病表型(洛夫格伦的分层与non-Lofgren病)的情况下捕捉卡罗林斯卡临床队列。
我们估计使用threshold-liability结节病的遗传模型(25)包含一个时间方面(26]。估计由加性遗传方差的比例和共享环境因素,我们用概率单位方差成分分析。重量和流行的方法估计广泛描述其他地方(26- - - - - -29日]。我们包括完整和一半的兄弟姐妹出生在10年内渊源者的情况下或控制(即。认为是饲养在一起),我们right-censored个人在80岁占一生结节病的风险。
我们进行一些敏感性分析的详细描述在线补充材料。数据管理和分析使用SAS软件(版本9.4;SAS研究所卡里、数控、美国)和R版本3.4.2 (R统计计算的基础,维也纳,奥地利)。
结果
我们的研究包括23个渊源者880例结节病流行891年和171年non-sarcoidosis控制从一般人群至少一分之一——或二级相对的。均值±sd渊源者在包含50±16.0岁,47%是女性。病例的家庭结构和控制非常相似,平均四个一级亲属确认每箱或控制(表2)。此外,渊源者的亲属病例的年龄和性别分布和控制是相似的(在线辅助表E1)。
家族性结节病的相对风险
表3总结了相对风险为结节病有不同程度的亲属诊断为结节病。∼4%的渊源者病例至少有一个直系亲属患有这种疾病,而只有1%的渊源者控制至少一个一级相对诊断为结节病。有至少有一个相关联的家庭相对风险一级相对与疾病为3.73 (95% CI 3.43 - -4.06)。结节病的家族相对风险增加到4.69 (95% CI 2.93 - -7.51)当至少两个一级亲属被诊断为结节病在一个家庭和减到1.50 (95% CI 0.98 - -2.30)当二级亲属(半同胞)被诊断出患有这种疾病。没有大的差异观察家族直系亲属之间的相对风险(表3)。
层次的家庭相对有至少一个一级风险相对年龄与疾病的渊源者,性渊源者和相对洛夫格伦综合征所示图1。结节病的相对风险较高的渊源者49岁的时候加入这项研究相比≥50岁(3.99,95%可信区间3.55 - -4.48与分别为3.48,95%可信区间3.08 - -3.92)。相对风险较高的男性女性相对关系的渊源者(4.10,95%可信区间3.49 - -4.82)与其他性组合相比,相对风险集中在3.5。此外,有一个迹象表明增加了个人家庭相对风险的临床队列疾病表现为Lofgren non-Lofgren病表现(4.14。95%可信区间2.21 - -7.75与分别为3.32,95%可信区间1.98 - -5.56)。分层分析以年龄和性别分类提供了在不同的亲属关系在线辅助表E2和E3,分别。
限制我们的分析与疾病的历史渊源者≥1年之前包含了相似的结果(在线辅助表E4)。此外,家族的相对风险概率偏差分析的主要分析证明了健壮,我们基于寄存器的结节病受到极端的错误分类的定义,当我们使用更严格的定义为结节病,需要至少两次在NPR清单结节病(在线辅助表E5)。
结节病的遗传
疾病的遗传可能性估计为39% (95% CI 12 - 65%)的加性遗传方差和非共享环境模型(图2)。没有观察到修改遗传性性渊源者。兄弟姐妹之间没有差异归因于共享环境可以识别的数据。估计天花板遗传使用驯鹰人的公式提供了类似的结果(//www.qdcxjkg.com/lookup/doi/10.1183/13993003.00385 - 2018. -数据-只有# fig-data-supplementary-materials在线辅助表E6)。
讨论
据我们所知,这case-control-family研究代表了迄今为止最大的调查旨在估计结节病的家族聚集性。使用基于瑞典注册范围跨越三代,我们表明:家族性暴露可能是最大的风险因素为结节病描述到目前为止,与几乎4倍增加患该疾病的风险。家族的变化相对风险的数量影响亲属,亲属关系类型和年龄结节病诊断进一步提供证据表明,遗传影响,至少部分,结节病的发展。使用生物模型分析,我们表明,遗传是39%。
在以前的研究中,报道家族相对风险一级亲属的范围从2.5到73.0 (15- - - - - -17]。缺乏对照组,大多数先前的小样本量调查(16,17使我们的研究比较困难。然而,我们的研究结果与报道的访问研究包括701例美国白人和黑人和控制(15]。整个家族的直系亲属患双相障碍的风险相对非常类似于我们的(优势比3.8),但他们报道更高风险的兄弟姐妹和二级亲属(优势比分别为5.8和5.2)。当限制美国白人渊源者在访问研究中,优势比为16.6 (15]。很难区分观察背后的原因不同。疾病有明显差异的方法用于确定,重要的是,民族的参与者和我们的研究人群的访问。差异分析方法和访问的一些分析研究的有限权力可以替代解释的一些差异。
相反的访问研究[15),但与另一项研究[16),我们观察到一个更高的家庭相对风险确诊为前50岁比≥50岁,男女proband-relative关系相对于其他关系。虽然观察弱效应测量修改年龄可能被视为一个迹象的基因参与疾病病因学,我们不能排除这种可能性,这导致轻微的群体中年轻的年龄组的男性先证者,结节病患病率较高,为谁像我们以前所示(24]。然而,进一步分层性的渊源者并没有消除年龄(数据未显示)的影响。相反,观察到对于男女而言风险较高proband-relative关系不存在当我们分层由血缘关系,这表明观察修改性仅仅是数据的一个特性。
尽管小数字,结节病表型分析使用信息从我们的卡罗琳斯卡大学医院的临床队列显示更强的家族性疾病体现协会Lofgren non-Lofgren相比的疾病。这是符合先前的调查描述Lofgren-like疾病比分家在家族更普遍疾病(13,30.]。虽然这个发现需要更多的探索和复制其他的研究,这可能暗示一个更强的遗传协会Lofgren相比non-Lofgren病(7),也提供一个合理的,尽管部分,解释两者之间的差异表现结节病的表型和预后18- - - - - -20.]。
39%的结节病是由于责任加性遗传因素在我们的人口,而共享环境因素的贡献和性的影响可以忽略不计。环境因素的重要作用在结节病的病因学中并不奇怪。因素从传染性病原体(31日和模具32,33)纳米颗粒(34)已经与结节病。这些因素的具体作用及其潜在的解释结节病易感性的环境因素仍有待阐明。
我们发现39%人口的遗传与遗传学的概念可能比环境因素更有影响力的责任结节病,正如前面提出的报告来自美国(11和芬兰、丹麦21]。尽管结节病的定义的差异和民族的人口,我们相信,低功率的主要原因可能是夸大遗传估计在先前的研究。此外,在某些情况下,驯鹰人的方法,这些研究中使用的双胞胎研究设计容易高估遗传力(35]。然而,我们不应该忽视这样一个事实,即使在更相似的人群和环境在瑞典,丹麦和芬兰,微环境和当地的遗传变异特性(如。创始人的影响)可能改变在某种程度上结节病易感性的遗传和环境因素之间的平衡。
遗传可能性估计在我们的研究报告不同估计来自全基因组关联研究(6,7]。一些常见的结节病单核苷酸多态性仅仅占总体5% (6),4%和2%的洛夫格伦和non-Lofgren疾病的表型变化,分别是(7]。这些较低的数字突出的事实,全基因组关联研究还不能捕获所有遗传方差在人群中(“失传现象”),可能由于小样本大小或无法识别特定基因的影响(36,37),如罕见的基因变异,发现了其他方法(38]。
限制我们的研究源于NPR的可用性数据的变化来定义结节病。我们确定结节病的能力大大增加了自2001年以来的捕获门诊NPR的到访。在此之前,只有住院数据可用,因此情况下和亲戚中确定早期可能代表一个小群情况下更严重的疾病。可能几控制无症状疾病时采样或结节病后开发的。这可能导致轻微低估家族的相对风险和遗传。此外,在缺乏组织学或临床证实的情况下,使用一个基于寄存器的定义可能会导致一些错误分类。不过,家族相对风险仍然强劲当我们结节病定义使用概率偏差分析方法受到极端的错误分类,当使用了一个严格的定义。
我们的遗传可能性估计是基于一组假设解释时应该考虑的结果。我们假设责任结节病是正态分布,结节病的患病率是正确地指定,没有选型交配,基因影响是添加剂(没有异位显性或显性位点),没有基因-环境相互作用。尽管这些假设可能并不认为极端,他们确实是很难测试。最后,我们不能假定我们家族相对风险和遗传可能性的估计很容易generalisable所有人群,因为他们反映遗传组成和环境暴露在瑞典的上下文。
我们的研究有几个优势。通过使用基于寄存器,我们估计有效和精确的家族聚集性和遗传可能性的估计。我们的研究是动力获得信息分层家族相对风险的估计。此外,获得一个很好的描述临床队列允许我们来补充我们的发现与家族聚集性的估计洛夫格伦和non-Lofgren结节病。未来的研究应该关注其他疾病表型的家族聚集性,疾病并发症和疾病预后。
总之,家族接触结节病是一种很强的风险因素的疾病。拥有至少一个一级相对与结节病与疾病的风险增加近4倍。有家族性相对风险增加的趋势影响更多的亲戚,如果疾病诊断在50岁之前,和洛夫格伦综合征。疾病的遗传可能性为39%,表明强势发展的环境因素的影响比以前认为的结节病。未来的研究应该集中在识别环境因素与结节病的病因学和身份不明的遗传因素可能占结节病的遗传缺失。
补充材料
确认
作者要感谢病人和医疗人员提供数据在卡罗林斯卡大学医院的临床队列。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
作者的贡献:概念和设计的研究:m . Rossides业务;阿科玛双氧水有限公司遵循严格的数据分析:m . Rossides;解释的数据:所有作者;起草第一个手稿:m . Rossides;关键的重要知识内容的修订:所有作者;最终批准的版本提交:所有作者;协议负责这项研究的所有方面:所有作者。
利益冲突:业务报告阿科玛双氧水有限公司遵循严格的拨款从瑞典心肺基础和瑞典社会医学,在进行这项研究的。
本研究支持声明:收到了来自瑞典的资金心肺基础。在这项研究中使用的注册链接也是由瑞典社会医学。投资者没有参与研究设计、数据收集和分析,决定发表,或准备的手稿。在卡罗林斯卡医学院研究结节病是由瑞典研究理事会,瑞典战略研究基金会战略研究领域的流行病学(SfoEpi),区域医疗培训和临床研究协议(ALF)之间的斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院,郡议会和国王奥斯卡二世禧基金会,国王古斯塔夫V和维多利亚女王的共济会的卡罗林斯卡医学院的研究基础和基础。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2018年2月23日。
- 接受2018年6月12日。
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