摘要
在几种慢性炎性疾病中观察到较高的心血管疾病(CVD)发病率。但是,关于结节病的数据有限。
在这项研究中,基于全面的医疗记录回顾,在1976-2013年期间,美国明尼苏达州奥姆斯特德县345名结节病患者被确定。345名性别和年龄匹配的比较者也来自相同的潜在人群。分别回顾心血管疾病的医疗记录,包括冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、房颤、脑血管事故、短暂性缺血发作、外周动脉疾病和腹主动脉瘤。使用Cox比例危险模型校正年龄、性别、日历年和心血管危险因素,比较病例和比较者之间的心血管疾病发展速度。
两组患者在指标日期前的CVD患病率无显著差异。调整年龄、性别和日历年后,结节病患者在指标日期后发生心血管疾病的风险显著升高,调整后的风险比为1.57 (95% CI 1.15-2.16)。心血管危险因素调整后的风险比为1.65 (95% CI 1.08-2.53)。一些类型的心血管疾病的风险也显著增加,包括冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、房颤和脑血管事故。
在这个以人群为基础的队列研究中,即使在控制了传统动脉粥样硬化危险因素的基线后,结节病患者心血管疾病的发病率也有所增加。
摘要
结节病的患者具有更高的心血管疾病风险http://ow.ly/EuTe306jcYW
介绍
心血管疾病(CVD)是全世界发病率和死亡率的主要原因之一。在美国,它负责17%的国家医疗保健支出[1].CVD的传统风险因素包括糖尿病,肥胖,高血压,血液血症,年龄,性别,久坐的生活方式和吸烟[2].
在过去的几十年里,慢性炎症越来越被认为是心血管疾病的非传统危险因素,因为一些研究表明,慢性炎症患者过早动脉粥样硬化的发生率较高[3.-5.].氧化应激和炎症细胞因子被认为是加速动脉粥样硬化的基石,因为它们对内皮功能的有害影响已被一致证实[6.那7.].
结节病是一种病因不明的炎症性疾病,几乎可以影响任何器官。结节病的患病率和临床表现因不同人群而异[8.那9.].非干酪样肉芽肿是本病的组织病理学特征。结节病的临床病程从急性自限性到进行性器官功能障碍,具有显著的发病率和死亡率。
结节病患者也可能有更高的心血管疾病风险。来自瑞典的一项编码研究发现,结节病患者冠状动脉疾病(CAD)风险增加,标准化发病率比为1.15 (95% CI 1.09-1.20)。然而,该研究的准确性受到研究设计的限制,该研究设计使用管理注册来确定队列和感兴趣的结果,而没有进一步的病例/事件验证[10].
目前的研究旨在更好地描述结节病患者心血管疾病的风险,使用之前确定的1976年至2013年在美国明尼苏达州奥姆斯特德县发生结节病的患者队列。将结节病患者的CVD发生率与从相同人群中随机抽取的性别和年龄匹配的无结节病比较对象的CVD发生率进行比较。
方法
参与者和研究设计
通过罗切斯特流行病学项目的资源,奥姆斯特德县的人口非常适合进行结节病流行病学调查,因为60多年来寻求医疗护理的所有居民的全面医疗记录都是可用的。记录连接系统允许随时访问当地居民的所有医疗保健提供者的住院病人和门诊病人的医疗记录,包括梅奥诊所、奥姆斯特德医疗中心及其附属医院、当地疗养院和少数私人医生。这一数据系统用于以人口为基础的研究的潜力已在以前被描述[11].该系统实际上确保了奥尔姆斯特县居民之间所有临床认可病例的几乎完全确定。该系统还允许完全确定感兴趣的结果(IE。CVD)的病例和比较。
结节病队列包括在奥姆斯特德县从1976年到2013年的345例以前确认的病例[12].使用与结节样、结节病和上下文非干酪性肉芽肿相关的诊断代码筛查潜在病例,并分别审查所有潜在病例的病历。纳入需要内科医生的诊断,并有胸腔内结节病的组织病理学和放射学特征支持,兼容的临床表现,并排除其他肉芽肿性疾病,如结核病。如果组织样本显示非干酪性肉芽肿,且无抗酸杆菌或真菌的证据,则视为阳性。唯一的例外是I期肺结节病,只需要影像学证据的对称双肺门腺病,没有其他可识别的原因。如果没有更好的替代诊断,也包括除皮肤外特定器官的孤立肉芽肿性疾病[13].在奥姆斯特德县居住之前诊断为结节病的病例不包括在内。
对于每个结节病患者,随机选择一个没有结节病的比较剂,随机选择并分配与结节病发生率约会的指数日期。匹配标准是类似年龄(±3年)和同性的性别。
然后回顾病例和比较者的医疗记录,其中心血管事件包括CAD、充血性心力衰竭(CHF)、房颤、脑血管事故(CVA)、短暂性缺血发作、外周动脉疾病和腹主动脉瘤。冠心病包括非致死性和致死性心肌梗死。分类是基于医生的诊断,从临床记录,支持冠状动脉造影。接受冠状动脉重建手术(经皮腔内冠状动脉成形术和冠状动脉搭桥术)的患者也被归类为CAD。根据弗雷明汉标准对CHF进行分类[14].根据心电图对房颤进行分类。CVA定义为缺血性脑卒中、出血性脑卒中、蛛网膜下腔出血或CVA所致死亡。分类需要通过影像学研究或脑脊液分析证实的内科诊断。根据内科诊断和阴性脑成像研究对短暂性脑缺血发作进行分类。根据静息踝肱收缩压指数≤0.9对外周动脉疾病进行分类[15].腹主动脉瘤基于成像分类,显示腹主动脉直径超过正常直径的1.5倍[16].同时还收集了基线心血管危险因素的数据,包括吸烟状况、体重指数(BMI)、糖尿病、高血压和血脂异常。计算CVD的10年一般Framingham风险评分,并在血脂值不可用时使用办公室基础的10年Framingham风险评分(不包括实验室值)[17].还收集了疾病修饰性抗风湿药(DMARDs)、生物制剂和糖皮质激素治疗的数据。随访持续至死亡、迁移或2015年1月1日。这项研究是由梅奥诊所和奥姆斯特德医疗中心的机构审查委员会批准的。不需要知情同意。
统计分析
描述性统计(百分比,平均值,等。)用于总结每个群组的特征。使用Chi平方和秩和测试进行群组之间的比较。在使用Fisher的确切测试的群组之间比较了总体CVD的比较和逐种类型,以检查结节病之前CVD的患病率是否存在任何增加。估计了CVD的累积发病率和逐种用于竞争死亡的竞争风险[18].这些方法类似于Kaplan-Meier方法,其中患者仍然在最后一次随访中仍然活着。然而,在经历CVD事件之前死亡的患者被适当地占据了CVD事件的估计,如果这些受试者在死亡中简单被审查,那么可能发生的CVD事件发生率。对于每种类型的CVD,首先发生的患者在诊断结节病之前,或在非正式病变比较队列的索引日期之前,被排除在累积发病率的分析之外。为了估算CVD总体CVD的累积发生率,发生日期是最早发生的任何个人CVD事件的发生日期。
Cox比例风险模型用于比较结节病和非结节病比较队列患者单独和联合CVD的发展速度。此外,使用Cox比例风险模型评估危险因素与结节病患者CVD事件发展的相关性。感兴趣的风险因素包括上述因素。这些危险因素分析只检查了影响足够数量患者(n≥20)的事件。在结节病患者中还进行了其他分析,以调查治疗(dmard、生物制剂或糖皮质激素)与CVD之间的关系。治疗被建模为一个时间依赖的协变量。p值<0.05被认为对所有分析有统计学意义。分析使用SAS版本9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA)和R版本3.1.1 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria)。
结果
病例和比较者的基线特征见表1.病例和比较者的平均随访时间分别为15.1年和16.8年,分别对应于5210人和5863人年的观察。病例中有更多的非洲裔美国人,而比较者中有更多的当前吸烟者。病例的平均BMI高于对照者,但其他心血管危险因素的患病率无差异。
在结节病患者和非结节病对照队列中,诊断日期/指标日期前的整体CVD患病率无显著差异(分别为3.8%和6.1%;p = 0.22)。病例和对照者诊断/指标日期后的累积CVD发生率显示在图1.结节病患者发生心血管疾病的风险经年龄、性别和历年校正后显著升高,危险比(HR)为1.57 (95% CI 1.15-2.16)。在一些CVD亚型中,包括CAD、CHF、房颤和CVA,风险显著升高。进一步调整现有吸烟者、肥胖、糖尿病、高血压和血脂异常,总体心血管疾病的HR略微增加至1.65 (95% CI 1.08-2.53)。
为了减少监测偏倚的可能性,只进行敏感性分析,包括诊断日期/指标日期之后至少6个月发生的CVD事件。这导致在病例中排除了5个CVD事件,而在比较者中没有发生。经年龄、性别和历年调整后,该敏感性分析的总心血管疾病危险度(HR)为1.50 (95% CI 1.09-2.06)。冠心病、CHF、房颤和CVA的风险显著升高,与完整分析相似。事件数量、10年累积发病率和单个心血管疾病的HR值比较结节病患者与未结节病患者的人口统计学和人口统计学加上基线心血管危险因素的调整表2.
对具有较低和较高炎症负担的结节病患者进行了额外的分析,以比较单独和联合发生CVD的风险。需要使用免疫抑制疗法(DMARDs、生物制剂或糖皮质激素)来替代较高的炎症负担。治疗被建模为一个时间依赖的协变量。151例患者(44%)在随访过程中需要免疫抑制治疗。根据年龄、性别和历年调整后,需要和不需要免疫抑制治疗者的心血管疾病总危险度(HR)为1.25 (95% CI 0.83-1.90)。个别cvd的HR值也无统计学意义,如表3.
讨论
在过去的几十年中,由于对疾病发病机制的更好理解,在治疗方面取得了进展,免疫介导疾病患者因器官损伤和其他与疾病病理直接相关的并发症造成的死亡率一直在下降。结果,这些患者活得更长,CVD已经成为发病率和死亡率的主要原因[19].
目前的研究是第一个以人群为基础的研究,通过全面的医疗记录回顾来证明结节病患者心血管疾病的发病率增加。在调整基线心血管危险因素和排除诊断日期/指标日期后6个月内发生的事件后,观察到风险增加,以减少监测偏倚的可能性。
与炎症相关的过早动脉粥样硬化可能是风险增加的关键因素[6.那7.].虽然没有在结节病中进行专门研究,但可能有几种炎症细胞因子,如白细胞介素-1和肿瘤坏死因子,通过多种机制,包括血管粘附分子-1,白细胞及基质金属蛋白酶活化[20.那21].此外,已知慢性炎症可促进凝血级联的启动和传播,下调抗凝途径并抑制纤维蛋白去除[22那23].尽管如此,使用免疫抑制治疗作为替代方案来比较疾病活动度较高和较低的患者的附加分析未能显示两组之间有显著不同的CVD风险,这可能表明,除了炎症负担增加之外,还有其他潜在机制,也是心血管疾病风险升高的原因。
可以想象,免疫介导的炎症性疾病和心血管疾病都有共同的遗传倾向。这种共同的遗传易感性理论在类风湿关节炎中被公认为主要风险基因,IE.HLA-DRB1.,也会增加患冠心病的风险[24那25].HLA-DRB1.似乎通过促进自身反应CD4的选择和存活而易于发展为类风湿关节炎+滑膜组织和动脉粥样硬化斑块中都有t细胞[26].有趣的是,调查可能的结节病的可能性的大案例对照研究发现DRB1 * 1101与非裔美国人和白种人结节病风险的增加显著相关[27].数据是初步的,需要进一步调查来评估结节病和CVD之间可能的共同遗传易感性。
糖皮质激素是治疗结节病最常用的药物,也可能是增加心血管疾病风险的一个因素,因为长期使用糖皮质激素与一些传统的心血管疾病风险因素有关,如糖尿病、高血压和血脂异常[28].
这项研究的主要优势在于,它是一项基于人群的研究,使用了一个全面的记录连接系统,可以捕获社区中几乎所有临床确认的结节病病例。这种方法最大限度地减少了转诊偏倚,并允许捕获该疾病的完整谱系。结节病的诊断是通过病历和组织病理学报告来验证的,这最大限度地减少了错误分类的可能性,这是编码研究中普遍关注的问题。队列也有很长的随访时间,平均随访时间>15年。足够的随访时间对于CVD研究尤其重要,因为感兴趣的事件可能在诊断指标日期/日期后数年才发生。
主要的局限性是研究的回顾性性质所固有的局限性。没有系统地获取队列的临床信息,因此可能没有记录所有相关的临床数据。结节病累及心脏可模拟一些相关事件的体征和症状,包括CAD、CHF和房颤。不可能回顾性地询问这些事件与心脏结节病的假定关系。因此,有可能存在错误的分类,从而导致错误的发病率升高。这些分析没有对一些潜在的混杂因素进行调整,如抑郁、医疗保健和社会经济地位。由于结节病患者的病情,可能需要进行更多的医学检查和实验室检查,因此监测偏倚可能起到一定作用。然而,仅包括在指标日期之后至少6个月发生的心血管事件的敏感性分析并没有产生显著不同的结果。由于结节病的临床表型和流行病学在不同种族群体之间存在差异,因此本研究的结果可能无法推广到其他人群[8.,但奥姆斯特德县的人口主要是北欧血统。此外,这一人群中卫生保健工作者的比例较高,相应的教育水平也较高,这可能影响卫生保健利用和疾病检测的模式。
结论
在这个以人群为基础的队列研究中,即使在控制了传统动脉粥样硬化危险因素的基线后,结节病患者心血管疾病的发病率也有所增加。
确认
作者贡献:所有作者在进行研究和撰写手稿中都有作用。这份手稿的最终版本得到了所有作者的认可。
脚注
支持声明:本研究使用罗彻斯特流行病学项目的资源成为可能,这是支持国家老化研究所的国立卫生研究院(NIH)奖R01AG034676数量,数量和CTSA目前格兰特UL1 TR000135国家医学转化中心(NCATS),美国国立卫生研究院的一个组成部分。本文的资金信息已存入资助者打开注册表.内容完全是作者的责任,不一定代表NIH的官方意见。
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2016年6月29日。
- 公认2016年11月11日。
- 版权©2017人队