摘要
严重的阻塞性肺病,包括哮喘,慢性阻塞性肺病(COPD)或两者特征,仍然是一个相当大的全球健康问题和医疗资源的负担。然而,严重哮喘和COPD的临床定义不反映这些诊断中的异质性或它们之间的重叠潜力,这可能导致不适当的治疗决策。此外,大多数研究排除了患有哮喘和COPD诊断的患者。临床定义可以影响临床试验设计,并受影响,监管适应症和治疗建议的影响。因此,为了确保其在靶向生物疗法的时代相关性,必须更新严重阻塞性肺病的定义,以便它包括可以从新型治疗中受益的所有患者以及有关的成本是合理的。在这里,我们审查了严重阻塞性肺病的临床定义,并评估这些通过总结生物疗法的III期随机对照试验的资格标准和主要结果来影响试验设计。根据我们的研究结果,探讨了基于表型和内型的方法的优势,以选择可能影响监管审批和临床实践的未来试验的适当群体,使有针对性的生物学疗法有益于更大比例和范围的患者。这项要求在调查员,制药开发商和监管机构之间协调努力,以确保生物疗法在严重阻塞性肺病中达到全部潜力。
摘要
在生物学时代,严重阻塞性肺疾病需要一个新的定义。研究人员、公司和监管机构必须在一种基于表型和内型的方法中进行合作,以改善最有可能受益的患者获得生物制剂的途径。http://bit.ly/2zuiakg.
介绍
虽然哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)历史上被视为重叠综合症[1.,2.],明显的机制差异的出现意味着多年来它们被视为不同的诊断,具有不同的评估和处理方法[3.,4.].然而,每一种疾病的多种表型的识别(包括具有这两种疾病特征的患者子集,这些患者常常被排除在研究之外[5.,6.]),表明这些诊断可能更恰当地被视为由一系列病理生物学机制引起的一系列疾病[7.]. 因为这些条件的不均匀性在光谱的严重一端尤为明显[8.–10],基于表型和潜在的分子endotypes的分析一个个性化医疗的方法可能是在治疗重症哮喘和/或COPD特别有益的。我们使用术语“重度阻塞性肺疾病”整篇文章指患者在两个哮喘和COPD诊断标签严重的疾病。
尽管阻塞性肺病的诊断和治疗不断取得进展,但严重或无法控制的哮喘和慢性阻塞性肺病仍然是一个相当大的全球健康问题[11,12]. 在多达45%的哮喘患者中,症状和/或病情恶化仍然无法控制[13],和严重难治性哮喘(持久的症状和恶化尽管遵守高强度治疗[10,14)占全球3.39亿哮喘患者总数的约4% [12,15].同样,大约一半的COPD患者接受“三联疗法”(吸入皮质类固醇(ICS)、长效β)2.-激动剂(LABA)和长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)仍有症状[16,17],第三个继续经历恶化[17].患有不受控制的严重阻塞性肺病的患者对医疗保健资源有很大的影响[18–20.].因此,识别这些患者并确保他们接受适当的治疗以实现和维持控制是一个重要的目标,特别是考虑到新型靶向生物疗法可能的高成本[21].自本世纪初以来,几种此类疗法(omalizumab, mepolizumab, reslizumab, benralizumab和dupilumab)已获得批准,用于治疗特定亚组的严重哮喘患者[22–30.],并有更多项目正在筹备中(例如tezepelumab)31,32].几项研究评估了他们在COPD中的效用[33,34].由于最近的临床经验和生物治疗试验数据的越来越多,科学界目前正在重新评估的位置严重的阻塞性肺疾病是如何在生物时代的定义。
临床定义和监管角度影响早期临床试验设计,进而决定后期试验结果和后续监管适应症,从而影响指南建议。然而,阻塞性肺疾病的随机对照试验(rct)的高度限制性合格标准,包括严重疾病的生物治疗试验[35],限制其在现实世界临床实践中对患者的恒定性[36–42].在这篇文章中,我们旨在评估在临床实践中,监管机构和生物治疗的临床试验中使用的严重阻塞性肺病的当前定义,以便为未来研究的设计和监管批准的方法提供信息。我们回顾了与抗炎治疗相关的严重阻塞性肺病的定义,以及这些定义如何影响纳入生物治疗的随机对照试验的人群。在此基础上,我们对未来的研究、阻塞性肺疾病的调控方法和生物制剂在临床实践中的应用提出了建议。我们讨论了一种基于表型和分子定义的内型,而不是现有的非特异性诊断标签的方法,以选择合适的人群为未来可能影响药物批准和临床实践的rct。
严重阻塞性肺病的当前管理策略
目前的哮喘管理策略和COPD通常遵循“单尺寸适合 - 所有”方法[21,由现有的治疗算法强制执行,这些算法通常建议逐步增加治疗,直到达到充分控制[43–46].这与在呼吸医学中日益被呼吁的精准医学方法不一致[5.,7.,21].特别令人担忧的是滥用高剂量ICS和对口腔皮质类固醇(OCS)的广泛依赖于持续或难治性疾病患者的长期抗炎维持治疗方法[47–49](其中一些人可能同时接受局部皮质类固醇治疗,以治疗合并症,如鼻息肉病或特应性皮炎[50,51])。虽然IC是哮喘和COPD治疗策略的重要组成部分,但指南推荐专家转诊和仔细监测需要高剂量ICS(用于哮喘)的患者和哮喘和COPD的特征患者[14],以及使用血液嗜酸性粒细胞计数结合临床评估恶化风险来指导ICS的使用(COPD)[45].OCS的不可逆剂量和持续时间依赖的不良反应已被很好地记录下来(主要用于维持OCS,但间歇性OCS治疗的效果的证据越来越多)[48,52–55],而大剂量ICS与全身不良反应相关[56–58],包括肺炎风险增加(特别是慢性阻塞性肺病患者)[59,60]临床上重要的局部不利影响[61].尽管ICS诱导的影响可能没有ocs相关的发病率严重,但它们应该与ICS治疗的潜在益处一起考虑。未来ocs引起的并发症和/或预防不良反应的治疗费用[52,53,55)可长期抵消支付人的低购买价格。最近获批准及新出现的生物疗法提供有效控制[31],并减少严重或无法控制的哮喘患者对OCS的依赖[62–64].证据支持生物疗法的成本效益(主要是由于有关与症状相关的生活质量的改善,并在仔细瞄准或以大量折扣进行享受或有关相关的住院治疗和哮喘相关的死亡率风险的降低)[65].
因此,为了尽量减少长期皮质类固醇治疗可避免的和可能昂贵的不良影响,并确定哪些患者可以从替代治疗中获益最大,准确定义和诊断严重阻塞性肺疾病,确定哪些患者可能对标准药物治疗有反应,哪些患者可能受益于附加的生物治疗,这是很重要的。
严重阻塞性肺病的临床定义
为了总结当前严重阻塞性肺病的临床定义,我们回顾了最近发表的关于严重哮喘的共识和指南[10,14,21,66,67,严重慢性阻塞性肺病[45]及哮喘-慢阻肺重叠[14,68–72.](总结在表格1).
严重哮喘的临床定义
严重哮喘的所有五个最近提出的临床定义(表格1) [10,14,21,66,67]部分基于治疗水平,最多地指定ICS组件和至少一个附加控制器(Laba,OC或其他)。世界卫生组织(2010)[66]和创新医学倡议(IMI)(2011)[67]所需的哮喘定义为不受控制的(与症状和恶化的各种阈值)上的高级别处理。在IMI的定义还包括依赖于OCS治疗充足哮喘控制的患者,由于严重的不良影响与OCS治疗时的风险[67].然而,认识到高剂量ICS的潜在副作用,欧洲呼吸学会/美国胸科学会(ERS/ATS) 2014年重症哮喘指南中的定义[188bet官网地址10和全球哮喘倡议(GINA) (2019) [14]还包括对高剂量IC的依赖性(对于成年人,每天每天≥1600μg,每天每天≥1600μg,每天>800μg,每天均为每天均可定义;补充表S1)和/或OCS用于哮喘控制。此外,GINA在其评估控制的建议中包括了药物副作用的风险因素[14].
严重哮喘的ERS/ATS指南推荐对严重过敏性哮喘患者进行生物治疗(当时仅限于omalizumab) [10].这些指南随后被GINA采纳,GINA还建议在考虑生物治疗之前增加ICS剂量[14].证据显示,在组水平上,高剂量组的获益有限或无增量对用于改善哮喘患者的气流限制,症状和健康状况的低剂量IC [73.,74.]尽管对口咽不良反应的频率有显着的剂量 - 反应[73.].这表明目前对严重哮喘患者升级ICS剂量的当前推荐只能在某些亚组中有效,例如依赖于OC的那些[73.].ERS / ATS指南突出显示IC的剂量治疗效果存在单独的变化[10],IE。在群体层面上的有限收益并不意味着个体患者不会从治疗中获益;然而,由于存在不良反应的风险,指南只建议进行短期高剂量ICS试验[14].否则,高剂量ICS治疗不良反应的临床影响[56,57,61](但没有与ocs有关的发病率严重[56])可能超过有限的益处对低剂量ICS,特别是长期维持高剂量ICS的患者。
柳叶赛委员会(2018年)[21]通过将ICS在严重哮喘定义中的阈值降低到“中等剂量”,解决了人们对ICS相关不良反应的担忧。它规定,患者必须有肺功能受损、可变气流阻塞或气道嗜酸性粒细胞增多,同时接受中等剂量ICS(有或没有LABA或其他控制器,视具体标准而定),才能被分类为严重哮喘[21].它还包括一个更强调恶化风险的标准,其理由是,恶化对ICS或ICS的较低气道炎症的更好控制具有高度响应性[75.,76.]或靶向生物制剂[33];因此,鉴定患者因不响应IC而不回应IC的恶化的患者,但可能对目标生物学作出反应应该是优先事项[21]. 恶化风险的预测因素,如血液嗜酸性粒细胞计数(单独或与其他特征相结合)[77.–79.,已经被用来确定哪些病人可以从生物治疗中获益[14,45].可独立于嗜酸性粒细胞计数预测治疗反应的替代临床特征或生物标志物的最新证据,如鼻息肉病[80]和呼出的一氧化氮分数(FeNO的) [81.,82.],强调有需要作进一步调查[79.].
严重COPD的临床定义
与严重的哮喘不同,COPD的临床灰度不是基于所需的治疗水平。慢性阻塞性肺病(黄金)2019年报告的全球倡议不再定义COPD严重程度本质上,但定义了气流限制的严重程度,需要支气管扩张剂后1秒内强迫呼气量(FEV)1.)/强迫肺活量比<0.7,作为COPD本身定义的一部分,如果FEV,则定义气流限制为“严重”或“非常严重”1.<50%预测(表格1) [45].虽然气流限制阈值常常决定试验的适格性,但它们并不用于指导治疗。相反,GOLD建议基于症状负担和加重史进行治疗,仅推荐对达到这两种治疗的特定阈值或对初始单药治疗反应不足的患者进行联合治疗[45].频繁COPD恶化预测因子的证据,包括嗜酸性粒细胞[83.],表明这些预测因子可用于指导治疗决策。这反映在最近的GOLD报告中,该报告建议使用血液嗜酸性粒细胞计数来指导ICS治疗频繁恶化的患者[45].然而,在临床实践中可能影响COPD患者预后和治疗策略的其他特征,如ct扫描结果[84.,85.],不掺入金评估。这些特性可以代表特定表型或不一定与肺功能相关COPD的合并症[85.,但这仍应与其他评估一起考虑,作为更个性化治疗方法的一部分。因此,需要一种改进的方法来识别可从改良或额外治疗中获益的COPD患者,而不管肺测量的严重程度分期如何。在最近的随机对照试验(rct)中,重度COPD(就生物附加治疗的资格而言)被定义为在过去一年中尽管进行了最大限度的吸入治疗,但仍有两次或两次以上的加重(IE。ICS、LABA和LAMA三联疗法)[33],尽管目前这一定义在临床实践中并未得到广泛应用。
严重哮喘- copd重叠的临床定义
哮喘-COPD重叠是指同时具有哮喘和COPD特征的异质性患者群体[14].它并不代表一种疾病[14].迄今为止,这些患者已被排除在药物治疗RCT和大多数机械研究之外,因此该人群的特征不佳。几个团体试图定义哮喘 - COPD重叠(表格1) [14,68–72.,每个人都提出了不同的算法,包括哮喘和慢性阻塞性肺病的不断发展的临床定义,以及可能影响这些患者治疗策略的因素(如过敏状态和嗜酸性粒细胞增多症)。然而,许多研究未能识别出这组患者的异质性。没有一个定义提出一种方法来评估同时具有哮喘和慢性阻塞性肺病特征的患者的严重程度。这种缺乏清晰度突出表明,有必要确定与整个梗阻性肺疾病的不同长期临床结果相关的潜在机制。这些调查将有助于澄清不同表型组的哪些特征应被认为代表“严重”疾病。该方法还可以识别生物标志物,以不受哮喘和慢性阻塞性肺病相互冲突的治疗建议限制的方式指导靶向治疗。
这排除了患者兼有的特点为哮喘和COPD目前的治疗指南,根据研究,有关于使用LABA单药治疗和ICS [相反的建议6.,14,45].因此,在缺乏关于潜在机制的证据的情况下,针对同时具有哮喘和慢性阻塞性肺病特征的患者的治疗建议主要基于安全性考虑,是临时的和实用的[14[]:同时诊断为哮喘的COPD患者如果只接受LABA治疗,而不是ICS/LABA治疗,更有可能死亡或住院[86.,87.].指南没有试图对哮喘- copd重叠严重程度进行分类;然而,对于严重哮喘和严重COPD也使用了类似的概念,即在最大限度吸入治疗后仍有持续症状和/或加重。
对哮喘-慢阻肺重叠的越来越多的认识,突出了围绕诊断哮喘(具有可变气流限制和可逆性的可变呼吸症状)的传统标准的相关性的额外考虑[14])和慢性阻塞性肺病(呼吸症状的危险因素和持久性气流受限[史45])。研究已经确定了不符合所有这些标准的患者的患者,因此具有非典型表型,例如具有不可逆转气流限制的哮喘[9,88.,89.]和可逆性气流限制的慢性阻塞性肺病[90.].因此,在定义严重哮喘和慢性阻塞性肺病时,考虑用于诊断每一种疾病的标准,以及更侧重于内型的方法是否合适也很重要。
严重阻塞性肺病中生物疗法的临床试验
为了评估RCT中使用的严重阻塞性肺病的定义,我们进行了一份PubMed搜索,以识别哮喘或COPD中的生物疗法的RCT的出版物,其中包括“严重”,“中度至严重”,“不受控制”或“或”“在标题和/或摘要中控制不足/ /或摘要(英语文章,到2019年5月22日出版;补充图S1).人工筛选结果,以确定初步诊断为哮喘和/或COPD患者的III期随机对照试验的主要出版物。
该研究返回了176个结果,其中确定了26篇相关出版物,报道了omalizumab的试验[91.–99.], mepolizumab [33,62,One hundred.–102],reslizumab[103–105], benralizumab [34,63,106,107], lebrikizumab [108], dupilumab [64,109]和曲洛单抗[110,111].总结了每个试验的所选资格标准和主要端点表2..由于只确定了两篇报道COPD III期试验的出版物,因此也对已发表的COPD生物治疗的II期rct进行了讨论补充表S2) [112–115].
现有临床试验的设计
目标人群及疾病特征
在确定的26篇论文中,有24篇研究的目标人群是患有严重和/或无法控制的哮喘的患者[62–64,91.–111].其余出版物的目标人群为嗜酸性慢性阻塞性肺病患者(尽管有三联疗法)[33]或有加重史的中度至重度COPD[34];后者报告了两项未能达到缓解病情恶化的主要终点的试验[34].确定了四份报告中至重度或非常重度COPD患者II期临床试验的出版物[112–115].
大多数哮喘试验要求患者的支气管扩张剂可逆性≥12%,这是首次评估患者时常用的几种常规哮喘诊断标准之一[14].相反,所有II期和III期COPD试验都需要持续的中至重度气流限制,按照过去的COPD严重程度分期标准[45].年龄也一直被用于选择COPD患者,所有II期和III期COPD试验都排除了年龄<40岁的患者(在一个试验中年龄<45岁)[33,34,112–114].
所有的哮喘试验都至少有一个标准来选择疾病未控制的患者,除了SIRIUS [62,自由哮喘冒险[64]及TROPOS [111,所有这些都需要在入院时维持OCS的使用,并将哮喘控制纳入OCS剂量减少标准。rct中哮喘控制的标准已经演变:早期的试验以症状控制为基础纳入患者[91.,92.,95.]但最近,越来越多的人将病情恶化的数量和严重程度作为纳入标准[33,62,63,93.,94.,96.–107,110,116) (LAVOLTA I/II除外[108])。II期和第III期COPD试验也是如此,除了最古老的研究之外112]有恶化的纳入标准。要求将病情恶化史作为纳入标准,对于在研究过程中更可能出现病情恶化的患者,可以丰富研究人群。
目前的待遇
根据上面讨论的临床定义,所有相III试验包括一个或多个用于当前治疗的标准。所有哮喘试验根据GINA定义指定中至高剂量或高剂量IC(低,中和高剂量IC的GINA定义)补充表S1). 大多数还指定LABA和/或附加控制器。第三阶段COPD试验需要高剂量ICS、LABA和LAMA的三联疗法[33],或采用LABA + LAMA及/或ICS双重或三联疗法[34]. 许多哮喘试验在其纳入标准中明确允许使用OCS,但仅允许使用天狼星[62],北风[63,自由哮喘冒险[64]及TROPOS [111](全部设计用于评估OCS备用)强制执行。八项哮喘研究排除了基线时长期使用或维持使用OCS的患者,无论是在所有剂量阈值下还是在不同剂量阈值下[92.–95.,104,105,108,110].
表型
大多数试验都局限于一种特定的表型,适合于治疗的分子靶点。因此,所有的omalizumab(抗ige)试验只纳入了有ige介导的过敏性哮喘证据的患者[91.–99.]而美波利珠单抗或雷利珠单抗(抗白细胞介素(IL)-5)或苯那利珠单抗(抗白细胞介素-5受体)试验对痰或血嗜酸性粒细胞计数高于特定阈值的患者进行了登记或初步分析[33,34,62,63,One hundred.–104,106,107,113(除了Corren等[105])。只有mepolizumab的DREAM试验(其目标是识别预测反应的特征,包括生物标志物)有纳入标准FeNO的[One hundred.].Lebrikizumab(抗IL-13)的LavOthta试验对患者进行了初级分析,患者患者的患者是2型(T2)炎症标志性肝胰蛋白和/或血液粒细胞素的较高浓度的表型[108]. dupilumab(阻断IL-4和IL-13信号)的两项试验通过IL-4受体)没有根据T2炎症标志物限制合格性[64,109].川隆单抗的STRATOS 2试验(抗IL-13)中指定的患者的初级分析群体与FeNO的≥37ppb,其被鉴定为全选项试验中的“生物标志性高”人群,Stratos 1 [110].
用于预测生物治疗的反应的生物标志物
除了他们的主要分析,一些III期试验包括预先指定的或事后确定预测治疗反应的生物标志物的子分析[33,64,82.,One hundred.,102,105–111,117,118](总结在表3).在一个事后INNOVATE为奥马珠单抗的分析,较高的基线的IgE预测的患者比临床显著加重更大的减少具有较低的IgE基线[117]但是在单独的分析中没有确认这一点[119]. 预先指定的事后对T2生物标志物的分析发现,在EXTRA中较高FeNO的,血嗜酸性粒细胞计数和肝素全部预测omalizumab比它们各自的低生物标志物亚组更大的加剧率降低[82.]但是皮质类固醇的潜在抑制嗜酸性粒细胞[76.]提示应根据OCS和ICS暴露情况评估嗜酸性粒细胞计数。在服用高剂量ICS的哮喘患者中,基于DREAM的探索性建模,血液嗜酸性粒细胞计数预测了几个终点对mepolizumab的应答[One hundred.和musca [102]和一个池子事后DREAM和MENSA的分析[118, METREX和METREO的meta分析显示,COPD患者对mepolizumab的反应与血液嗜酸性粒细胞计数相似[33].同样,血液嗜酸性粒细胞计数预测了对reslizumab的反应[105和苯拉利珠单抗[106,107]在哮喘的患者中,除了牛马中的加剧率,可能是由于可能由供应给患者的背景IC而导致的大“安慰剂”反应[106]. 然而,GALATHEA和TERRANOVA试验预先指定的亚组分析表明,COPD患者血液嗜酸性粒细胞计数与苯那利单抗的反应之间没有相关性[34].在lebrikizumab的LAVOLTA试验中,无论是嗜酸性粒细胞高的患者,还是伴有嗜酸性粒细胞增多和骨膜蛋白增高的生物标志物高的组,都比各自的“低”组恶化减少更大,而仅通过嗜酸性粒细胞增多进行分层显示恶化率的最大差异[108].在LIBERTY ASTHMA VENTURE [64]及LIBERTY哮喘病研究[109, dupilumab对减少病情加重的疗效,FEV1.在基线血嗜酸性粒细胞计数和/或较高的患者中,改善或保留OCS效果最好FeNO的.同样,高FeNO的预测曲洛单抗在STRATOS 1中显著减少恶化,尽管这在STRATOS 2中没有复制[110],而基于FeNO的对流层水平[111].尽管对生物学时代的生物标志物研究没有完全审查,但上述发现表明,特异于T2炎症机制的几种生物标志物可以预测对靶向T2途径的组分的生物疗法的响应。虽然尚未确定最合适的截止点,但这支持建立分子定义的内缺口的概念将能够更好地表征严重阻塞性肺病的患者,以告知治疗决策。
目前试验设计方法的局限性
我们对生物治疗的III期随机对照试验的回顾表明,这些试验的合格标准狭窄,有时相互矛盾,排除了某些感兴趣的表型箱1).例如,在筛选时,大多数需要支气管扩张剂可逆性,尽管这更难以证明一旦患者进行维持治疗[14]. 这样的要求是不合逻辑的,因为它要求长期慢性病患者继续满足在初次出现时诊断疾病的标准。许多严重哮喘试验排除了患有其他肺部疾病(如COPD)的患者,尽管哮喘-COPD重叠的患者占慢性气道疾病患者的15%-30%[5.,120].哮喘试验还排除了当前吸烟者和≥10包患者的吸烟历史,他们占严重哮喘人群的约26%-32%[35,121],而大多数COPD试验(包括所识别的所有第二阶段试验)排除了<10包的患者[34,112–114].部分慢性阻塞性肺病患者表现为t2 -高和/或嗜酸性表型[122,123]并且已经显示出嗜酸性嗜嗜酸性COPD的那些,以响应甲醇嗪用于中度至严重的加剧[33],尽管程度低于嗜酸性哮喘患者[118].这表明,可能从生物治疗中获益的严重阻塞性肺病患者的重要亚群被排除在临床试验之外,这些试验为监管决定提供信息,从而影响临床实践中的治疗选择。最近一项对严重哮喘患者的分析发现,只有3.5%-17.5%的患者有资格纳入14项严重哮喘生物治疗III期试验[35].此外,合并症是疾病负担的重要因素在这两个哮喘[124]及慢性阻塞性肺病[125,126],并且从随机对照试验中排除有合并症的患者限制了支持针对多种疾病的治疗方法的可用证据通过基础机制。此外,虽然患有严重的患者,但迄今为止,迄今为止迄今为止的焦点,迄今为止,伯金列特FEV的效果的证据1.在一项针对轻度但持续性哮喘患者的短期研究中[127]表明,早期的生物治疗干预可能会阻止早期的结构损伤,这有助于一些患者的严重疾病的发展[127,128].
BOX 1合格标准,可能会从III期严重阻塞性肺病生物治疗随机对照试验中排除感兴趣人群
支气管扩张剂可逆性
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合并症(呼吸和/或非呼吸)
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吸烟史
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疾病严重程度/控制
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对未来研究和生物治疗适应症的建议
准确定义严重阻塞性肺病的重要性
考虑到OCS或高剂量ICS的长期治疗可能会产生潜在的昂贵的长期副作用[52,53,55–57,59],用替代控制器和/或靶向生物学治疗(尽管采取高收购成本)可能是哮喘患者未能以较低剂量进行控制的患者的优选方法[21].这反映在更新的严重哮喘的临床定义中,包括依赖于培养基到高剂量IC / Laba的患者,或没有ocs以维持控制(IE。哮喘在中等剂量下不受控制)(表格1).然而,大多数用于严重阻塞性肺疾病的生物治疗的随机对照试验纳入了在中至高剂量ICS治疗中哮喘无法控制的患者,无论是否有额外的控制者(表2.). 再加上高昂的收购成本[21,导致一些监管机构和付款人将此类药物的批准适应症限制在那些尽管有高剂量ICS加LABA或其他控制器但哮喘控制不充分的患者[22,25,27],从而错过了在已获得控制的患者中减少长期高剂量ICS和维持OCS使用的机会。
基于endotype的方法进行随机对照试验的未来
在现有的严重阻塞性肺病生物治疗rct中使用高度特异性合格标准可能会排除具有临床相关表型的患者(箱1由此,从而限制了临床实践中对患者的这种试验的恒定性。在规定阻塞性肺病的生物疗法的限制较少的国家,现实研究可能会揭示RCT调节的程度,可以推广给没有符合典型纳入标准的患者。为了帮助探索性分析并确定额外的潜在响应性群体,我们认为审判群体(特别是对早期的阶段研究)应包括目前被排除的群体,例如持续或潜在的气道感染或其他肺部疾病的患者(例如支气管扩张)、有哮喘和不可逆气流受限的患者、有心血管和其他合并症的患者,以及间隔肺功能正常但仍有症状和加重的患者。此外,试验应包括可能有助于阐明反应表型或内型的评估,如支气管镜评估。人们对呼吸组学越来越感兴趣,在最近的一项验证研究中,确定了因种族、系统性嗜酸性粒细胞增多和中性粒细胞增多而不同的哮喘/COPD患者群集,FeNO的,体重指数,特应性和恶化率,无论诊断标签如何[129].除了鉴定针对靶向生物疗法的分子生物标志物之外,这种方法还可以应用于新出现的非药物治疗的RCT,例如肺气肿患者的支气管镜肺部减少[45]支气管热成形术在重症哮喘患者中的应用[14].例如,虽然支气管热成形术的临床益处机制目前还不清楚,但已经有人提出,通过高分辨率成像测量结构特征,例如气道平滑肌质量,可用于表征严重哮喘表型和预测反应[130].未来的研究以识别对这种治疗的反应的生物预测因子可以使更广泛的治疗方案纳入个性化的医疗保健曲目,用于严重阻塞性肺病。最终,为了获得最大的患者获得最适当的治疗的患者,患者选择进行试验中可能需要一个范式转变,远离传统的诊断标签和控制标准(临床方法)临床招聘和分层更广泛的人群预测基于潜在的生物学定义的疾病机制(基于子型的方法)来应对。
该基于内型的方法尚未得到监管机构的认可,因此对当前批准要求未能满足目前的药物开发商的风险可能会导致以这种方式进行研究。但是,如果有声音科学理由,基于因子和药物机制而不是常规标签(由强大的早期临床开发支持)的内型和药物机制,才能获得特定人群的决定,这似乎是合理的,以预测实现的可能性III阶段RCT的成功治疗结果将很高。这种探索方法的额外福利是识别可靠,低成本的替代品,以加剧作为主要结果。在我们看来,在为未来RCT的资格标准定义资格标准时,制药开发人员应该能够采用这种基于内部的方法,以支持监管批准并为临床实践指南提供证据。这需要通过监管机构识别这种方法的价值,以便更具探索性的研究可以满足批准要求。因此,调查人员,制药开发商和监管机构之间的协调伙伴关系对于进行有意义的变化是必要的,并为有针对性的治疗方案提供更多患者。
除了向基于内型的登记转变外,合格标准和结果指标的标准化对于评估新生物制剂在适当人群中的治疗效果也很重要。为确保此类生物制剂的临床益处,靶向分子内型应表现为临床上重要的结果,如病情恶化。开发核心结果集有助于提高试验之间的可比性,并确保试验数据的临床相关性[131].
识别严重阻塞性肺病中的新型内型
现有治疗严重阻塞性肺病,特别是皮质类固醇,抑制炎症通过多个靶点,可能具有不必要的额外抗炎作用。现在有广泛的证据表明,分子靶向生物疗法改善了T2高,炎症性哮喘患者的结果,这些炎症哮喘患者不充分受到培养基至高剂量ICS的[62,63,91.–104,106,107,132].但是,并非所有在第III期试验中评估的所有目标都已证明有效。例如,靶向IL-13的疗法的结果已经混合。lebrikizumab在Lavolta i中对“生物标志性高”患者的加剧率显着降低了加剧率,但在Lavolta II中没有达到显着意义[108].
相比之下,在STRATOS 1的所有重症哮喘患者中,曲洛单抗均未能显著降低加重率[110]及TROPOS [111]或中FeNO的- 高的患者中STRATOS 2110]; 相比之下,在最近的第二阶段试验中,它显著降低了死亡率FeNO的和IgE水平,但不是嗜酸性粒细胞计数,表明非嗜酸性粒细胞介导的行动机制[133].抗il -5受体疗法benralizumab在严重嗜酸性哮喘中显示有效[63,106,107]但没有显着减少嗜酸性嗜嗜酸性COPD患者的恶化[34].这些III期试验的失败表明,需要进一步研究将表型与分子定义的靶向内型联系起来,特别是在严重COPD和哮喘- COPD重叠的情况下,这方面的数据很少。
尽管有一些疗法的结果,但严重的T2高哮喘患者的审判成功证明了靶向特异性内型可以改善其他,较少学习的群体的结果,例如T2-低疾病的患者。目前,所有批准的生物疗法为严重阻塞性肺病靶向严重或中度至严重的哮喘,具有T2炎症(IgE介导,嗜酸性粒细胞或OCS依赖性哮喘)[22–30.].然而,这些患者可能具有一种或多种各种T2高表型,其可能或可能不包括血液和/或气道嗜酸性粒细胞[134,135].此外,重症哮喘患者缺乏T2炎症高达50%[121,136,137],IE。它们有低T2表型(或者它们的T2炎症是由抗炎药物控制的[138])。此外,患有哮喘以外的肺部疾病(例如慢性阻塞性肺病或哮喘-慢性阻塞性肺病重叠)尽管进行了高水平的治疗,也可能出现无法控制的疾病[139–141]. 这种异质性导致针对T2低重度哮喘或其他严重阻塞性肺病表型患者的潜在病因的靶向治疗需求得不到满足,而现有生物制剂目前尚未满足这些需求。虽然我们的文献综述集中在III期临床试验,但在临床发展的早期阶段已经研究了几种非T2靶向生物疗法。例如,抗IL-17受体治疗布罗达鲁单抗的II期试验,该试验采用了与表1所列大多数哮喘研究相似的合格标准表2.但没有区分基于炎症表型的患者,未能满足其在哮喘控制问卷的临床上有意提高的主要终点(尽管预先指定的亚组分析发现高可逆性患者的显着改善)[142].抗肿瘤坏死因子-α疗法戈利姆单抗和依那西普的早期试验同样不成功[143,144,但干细胞因子受体KIT的抑制剂伊马替尼在一项早期安慰剂对照原则证明试验中显示出了希望[145]. 目前正在开发的一种治疗未控制哮喘的疗法,替塞单抗,也可能对T2低度病变有效。替塞单抗是一种胸腺基质淋巴细胞生成素靶向治疗,无论血液嗜酸性粒细胞计数(<250%)如何,均显示出有效性 每微升细胞数对≥250个μl)在IIB期严重哮喘试验中[146],因此获美国食品及药物管理局授予突破性疗法称号[32].定义严重阻塞性肺病和设计未来试验,以最大化现有和未来的生物疗法的潜在治疗影响将是寻找更多履行这种需求的疗法的关键。此外,鉴定阻塞性肺病的新型内型,包括不涉及T2炎症的人,应该是未来研究的关键目标。
目前生物治疗费用高昂(对OCS / ICS的成本相对较低),使准确的预测和监测必要响应。以前的研究表明,T2炎症endotype特定生物标记物可以预测患者对针对这些特定的机制生物治疗的反应。鉴定并用于此目的应,因此,可适当的endotype未来的生物标记物所治疗的建议,先前的成本效益研究[65]; 然而,即使在生物标记物目标人群中,也可能需要大幅的价格折扣来实现可接受的成本效益[65].
为了更好地理解阻塞性肺疾病的机制,并识别可用于介入研究的特定内型,需要在广泛的、真实世界的人群中进行具有标准化结果衡量标准的大规模研究。U-BIOPRED等研究[47]在哮喘和ECLIPSE [147],螺旋[148copdgene [149]在慢性阻塞性肺病患者中,他们对各自的人群产生了重要的见解[150–154],但需要说明的是,这些队列均主要关注单一诊断标签(U-BIOPRED不排除COPD患者,但需要诊断为哮喘,并排除初步诊断为严重肺气肿或支气管扩张的患者[47])。新奇(小说观察纵向研究诊断或疑似患者的诊断哮喘和/或慢性阻塞性肺病)是一个正在进行的研究,其中包括约12 000例阻塞性肺疾病的光谱,与广泛的入选标准和排除标准很少来获取广泛的患者人群(155].在新颖性中,患者需要诊断或临床疑似对哮喘和/或COPD(根据治疗医师),年龄≥12岁并能够提供知情同意。唯一的排除标准是参与前12个月的介入呼吸临床试验,低于完成3年后续3年的可能性以及哮喘或COPD以外的原代呼吸诊断(尽管允许其他呼吸系统疾病的共同诊断)[155].新颖性正在前瞻性地收集广泛的诊断未知变量的数据,目的是通过详细的临床和生物标志物特征来识别表型和内型[155].这样的大型观察性研究将补充随机对照试验的证据基础,并可能有助于识别新的内型,从而为未来靶向治疗的发展和使用提供信息。
结论
目前对严重阻塞性肺病的治疗建议,基于具有一个或多个附加疗法的高剂量IC,在某些患者中是不充分的,并且可以具有长期不良反应。OCS,以前是严重的哮喘治疗的主要支柱,仍然用于频繁的脉冲治疗严重加剧,有一段时间被认为具有严重,通常是永久性的,不良影响。替代方案,生物疗法目前仅适用于T2高表型的患者。另外,这些疗法的现有RCT中使用的狭窄资格标准意味着它们的可连续性仅限于特异性临床表型的患者,由于监管限制而导致治疗效果有限。因此,未满足的需要仍然在两个方面:
通常排除在RCT中的患者现有生物学的研究,包括哮喘在高剂量ICS和具有重叠诊断标签(例如为此类人群的监管审批和报销提供证据支持。
针对严重阻塞性肺病患者的患者的针对性生物疗法(和生物标志物预测响应),或仅部分地由T2炎症驱动。
因此,我们推荐一种以表型和内型为重点的方法,用于未来对严重阻塞性肺病的研究,包括临床试验和探索性研究,以识别新的生物标志物和潜在靶标。这种方法的成功将取决于研究人员、制药开发商和监管机构之间的协调努力,以确保生物疗法在治疗严重阻塞性肺病患者方面发挥其全部潜力,而不考虑传统诊断标签。
补充材料
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确认
在作者的指导下,医学写作支持由CMC Connect的Nina Divorty博士提供,CMC Connect是英国格拉斯哥McCann健康医疗通信有限公司的一个分支,由英国剑桥的阿斯利康资助,符合良好出版规范(GPP3)指南(内科学年鉴2015;163: 461 - 464)。所有的作者贡献了文章的概念,文献综述和发展的手稿的解释,并批准了最终草案。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com.
利益冲突:R.J.Martin报道NHLBI,Medimmune和Chiesi Farmaceutici Spa的赠款,从Astrazeneca的顾客工作的个人费用,来自PMD医疗保健的个人费用,来自Regeneron的个人费用(酬金)以及Boehringer Ingelheim的咨询委员会工作的个人费用,外部提交工作;他是新颖性研究科学委员会的成员。
利益冲突:E.H.Bel报告说,在研究期间,该研究和医学写作支持由阿斯利康资助;阿斯利康、葛兰素史克、诺华和特瓦的赠款和个人费用,以及勃林格·英格海姆、赛诺菲/雷杰隆和维库拉在提交作品之外的个人费用;她是新颖性研究科学委员会的成员。
利益冲突:I.D. Pavord报告了出席阿斯利康、葛兰素史克、Boehringer Ingelheim和Teva顾问委员会的讲话费、差旅费和酬金、出席Chiesi顾问委员会的拨款和讲话费、差旅费和酬金、赛诺菲/Regeneron、默克、诺华、诺普和罗氏/基因泰克,切尔cassia和Mundipharma讲座的个人费用,以及Afferent在提交工作之外的顾问委员会工作的拨款和个人费用;他是新颖性研究科学委员会的成员。
利益冲突:D. Price报告说这项研究是由阿斯利康资助的;Aerocrine为顾问委员会成员和旅行/住宿/会议费用提供的拨款和个人费用,AKL研究和发展有限公司、英国肺基金会、呼吸有效性集团和英国国家卫生服务的拨款,Almirall和葛兰素史克的咨询和讲座的个人费用,来自Amgen的顾问委员会成员和咨询的个人费用,来自AstraZeneca、Boehringer Ingelheim和Chiesi的顾问委员会成员、咨询、讲座和旅行/住宿/会议费用的拨款和个人费用,来自Cipla、Kyorin、Merck和Skyepharma的讲座的个人费用,来自Mylan的顾问委员会成员、咨询和讲座的拨款和个人费用,来自Mundipharma的顾问委员会成员、咨询、讲座、手稿准备、教育活动和旅行/住宿/会议费用的拨款和个人费用,顾问委员会成员的拨款和个人费用,Napp的咨询和差旅/住宿/会议费用,诺华的咨询委员会成员、咨询、讲座、患者注册或研究完成、教育材料开发和差旅/住宿/会议费用,辉瑞的咨询和讲座的拨款和个人费用,来自Regeneron Pharmaceuticals和Sanofi Genzyme的顾问委员会成员和讲座的拨款和个人费用,来自Teva的顾问委员会成员、咨询、讲座、手稿准备、患者注册或研究完成的拨款和个人费用,以及旅行/住宿/会议费用,Theravance的咨询拨款和个人费用,Zentiva(赛诺菲仿制药公司)的患者注册或完成研究的拨款和个人费用,并在提交的工作之外参与了功效和机制评估计划和卫生技术评估拨款委员会的同行评审;拥有生产植物药物的AKL Research and Development Ltd的股票/股票期权;拥有社会企业optimal Patient Care Ltd(澳大利亚和英国)74%的股份,以及observation and Pragmatic Research Institute Pte Ltd(新加坡)74%的股份;他是新颖性研究科学委员会的成员。
利益冲突:H.K.Reddel报告补助,个人费用和阿斯利康和葛兰素史克公司非财务支持,以及个人费用由勃林格殷格翰公司,默克,诺华,Teva公司和Mundipharma,提交作品之外;她是新奇研究科学委员会的成员。
- 收到了2019年1月15日。
- 认可的2019年8月19日。
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