数据
摘要
背景
哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的合并，或ACOS是最近定义的综合征。这种疾病的流行病学描述很差，以前的研究表明ACOS与比单独的任何一种疾病更糟糕的结果相关。因此，我们决定对已发表的文献进行系统的综述。
方法
本评估是根据系统评估和元分析指南的首选报告项目进行的。对截至2015年2月的PubMed、Embase和Medline数据库进行结构化检索，以确定报告COPD和哮喘发病率、患病率、医疗保健使用率、发病率或死亡率的研究。
引用:Alshabanat A, Zafari Z, Albanyan O, Dairi M, FitzGerald JM(2015)哮喘和COPD重叠综合征(ACOS):系统综述和Meta分析。公共科学杂志10(9):e0136065。https://doi.org/10.1371/journal.pone.0136065
编辑器:菲利普·肖特，英国邓迪大学
收到:2015年3月13日接受:2015年7月30日发表:2015年9月3日
版权:©2015 Alshabanat et al。这是一篇开放获取的文章188滚球软件，根据创作共用署名许可协议它允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，前提是要注明原作者和出处
数据可用性:所有相关数据都在论文及其支持信息文件中。
资助:作者没有任何支持或资金报告。
利益冲突:作者宣称不存在竞争利益。
简介
哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)是主要的公共卫生问题。哮喘和慢性阻塞性肺病是典型的不同疾病，具有独特的流行病学特征和病理生理机制。哮喘是一种过敏性疾病，通常发生在儿童时期，尽管它也可以在成年时被诊断出来。其特征是气道高反应性(AHR)，导致间歇性和通常可逆的气道阻塞，而COPD是一种慢性呼吸道疾病，通常与吸烟有关，通常出现在40岁以上的受试者中，其特征是进行性和不可逆的气道阻塞[1，2］．这些定义使哮喘和慢性阻塞性肺病被视为不同的疾病实体。然而，这一概念需要重新评估，因为许多流行病学研究表明，哮喘和COPD可能共存，或者至少一种疾病可能演变成另一种疾病，形成通常被描述为哮喘和COPD重叠综合征(ACOS)的疾病。这是一种有明显吸烟史的老年人除了COPD外还伴有哮喘特征的综合征[3.］．然而，该综合征的确切定义仍不明确，因为其特征是哮喘和COPD在功能和病理上重叠[4］．在全球哮喘倡议(GINA)和全球慢性阻塞性肺病倡议(GOLD)的科学委员会最近制定的一份文件中，ACOS被定义为一种以持续气流受限为特征的综合征，具有通常与哮喘相关的几种特征，以及通常与慢性阻塞性肺病相关的几种特征[5］．这种重叠使得COPD和持续气流受限的哮喘难以区分，特别是在吸烟者和老年人中[3.，6，7］．本系统综述的目的是评估COPD患者中ACOS的患病率，探讨其主要特征，并确定ACOS与结局(加重、住院、医疗保健利用和健康相关的生活质量)之间的关系。
方法
搜索策略
本次系统评价是根据“系统评价和元分析优先报告项目”(PRISMA)声明的指引进行的[8)(见S1 PRISMA检查清单)．对PubMed、Embase和Medline电子数据库中索引的医学文献进行了结构化和全面的搜索，使用了详细的搜索策略，并结合了自由文本搜索词和医学主题标题。两位作者(Alshabanat A和JM)讨论并同意了搜索策略。菲茨杰拉德)。关键词搜索于2014年4月进行，2015年2月更新。中给出了搜索过程的详细信息S1无花果．
研究回顾
为了确定研究资格，所有搜索结果的标题和摘要由两位审稿人(Alshabanat A和Albanyan O)使用预定义的纳入和排除标准分两个阶段筛选。第一阶段涉及审查所有标题和摘要，以确定是否包括或排除它们，第二阶段涉及审查第一阶段确定的文章的全文，以确定它们是否有资格进行数据提取。通过搜索主要研究和综述文章的参考文献列表来确定其他研究。
质量评估
两名独立评审员(Alshabanat A和Dairi M)使用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)评估了研究的质量[9］．研究最多可获得9分。5分或以上的研究被认为是中等到良好的研究质量。然而，无论NOS评分如何，所有研究都被用于分析。任何分歧都以协商一致的方式解决。
结果
搜索结果包括8962篇来自PubMed的出版物，4737篇来自Embase和Medline的出版物，以及4篇来自参考文献列表的研究。经过标题和摘要审查，13,170项研究被排除。在满足初始纳入标准的533项研究中，17项被接受进行数据提取。审查过程的详细图表载于图1．
质量评估
所有纳入的研究均采用调整后的NOS量表进行评估S2而且S3调整后的NOS量表)。入选研究的分数从5到7分不等，中位数为6分。大多数研究匹配或调整了一些潜在的混杂因素，包括年龄、性别和吸烟状况。所选研究的质量评估分数列于S1表．
患病率
很少有研究试图量化ACOS的患病率，据报道COPD患者的患病率在15%至55%之间。［3.，12- - - - - -14］．
本研究的目的之一是估计这种重叠表型在COPD患者中的患病率。只有13项研究使用后bd值诊断COPD。这13项研究的数据使用随机效应模型(Figs)进行汇总2而且3.．在基于人群和医院的研究中，重叠的合并患病率分别为27% (95% CI: 0.16-0.38, p<0.0001)和28% (95% CI: 0.09-0.47, p = 0.0032)。
研究1 = Shirtcliffe等[10]，研究2 =梅内塞斯等[11]，研究3 = Marsh等[12]，研究4 =约翰内森等[16]，研究5 = Danielsson等[17]，研究6 = Methvin等[18]，研究7 = Miravitlles等[19]，研究8 = Y. Zhou+CESCOPD等[20.]，研究9 = Jyrki-Tapani al [21］．
年龄和性别
7项研究报告了COPD和ACOS患者的年龄[11，13，14，19，22- - - - - -24］．所有的研究都报道了ACOS受试者比仅患有COPD的患者更年轻，这在5项研究中具有统计学意义。只有两项研究报告ACOS患者明显大于单纯哮喘患者，平均(SD)年龄(以年为单位)分别为60.4(11.3)和61(7)岁，54.9(10.9)和53(13)岁(p<0.001)[11，13］．
五项研究报道了ACOS和COPD患者的性别[11，13，14，19，22］．我们的亚组分析显示，COPD患者中男性与女性ACOS患病率的差异为-0.085 (95% CI: -0.178-0.008, p = 0.073)。
医疗保健利用和成本
五项研究报告，与单纯COPD患者相比，ACOS患者更频繁地恶化、住院和急诊科就诊。在一项评估PLATINO种群的研究中，Menezes等人[11]报告了ACOS与更高的恶化风险相关(流行率(PR): 2.11;95%CI 1.08-4.12)，住院治疗(PR 4.11;95%可信区间1.45-11.67)，总体健康状况(GHS)较差(PR 1.47;95%CI 1.18-1.85)，与单纯COPD患者相比。此外，Hardin等人[14]也报道了ACOS患者在过去一年中更有可能发生严重的COPD加重，更有可能经历频繁的加重(OR 3.55, CI: 2.19-5.75, p < 0.0001)。Rhee等人。[23]报道称，与COPD单独组相比，ACOS患者的急诊科就诊、住院和重症监护病房入院的百分比显著升高(14.6%、30.5%和0.5%，而5.0%、14.1%和0.2%，p < 0.001)。在其他研究中也观察到类似的重要发现[18，23- - - - - -25］．相比之下，阿隆索等人。15]在急性加重、急诊科就诊或住院方面，ACOS与其他COPD表型之间没有显著差异。然而，后来的研究使用预定义的和修改的分类标准将COPD患者分为三种不同的表型，这可以解释相反的发现。
三项研究比较了ACOS和COPD患者的医疗费用。Rhee等人的研究[23和Shaya等人。[26]发现ACOS患者的所有医疗利用总成本比COPD患者高60% (p < 0.001)。更重要的是，他们还报告了ACOS患者在住院和门诊服务方面的成本更高(p < 0.001)。在多元模型中，ACOS也与较高的成本和利用率显著且独立相关(23)。此外，Blanchette等人。[24]报告称，ACOS患者调整后的呼吸相关总医疗费用较高37.1% (P < 0.001)。与单独患有哮喘的患者相比，Shaya等人。26]报告称，ACOS患者的费用是前者的5倍(OR, 5.25;95%可信区间，4.59至6.02)为整体医疗服务。然而，Shaya等人的研究仅限于低收入人群和女性受试者，具有一定的局限性。
与健康有关的生活质量
三项研究使用气道问卷20 (AQ20)和圣乔治呼吸问卷(SGRQ)报告了调查结果(得分越高意味着生活质量越低)。在logistic回归模型中，以哮喘组为参考，Kauppi等[13]报道了ACOS组和COPD组的HRQoL均较低(OR, 1.93;95% ci: 1.16-3.2;OR: 1.8;95% ci: 1.0-3.2;但ACOS患者的生活质量低于COPD患者，AQ20总结评分显著高于COPD患者(随访1年时为8.8 Vs. 7.4, p≤0.05)。哈丁等人的研究[14]和Miravitlles等人。[19]也观察到了类似的结果，并报告了ACOS受试者的HRQoL显著降低(用SGRQ测量)。
关于身体质量指数(BMI)，前三项研究除Menezes等。[11]报道了重叠患者的平均BMI高于单纯COPD患者，这在两项研究中具有统计学意义[12，19］．
药物使用
Rhee等人(23)报道，吸入皮质类固醇(ICS)、ICS加长效β -2激动剂(LABA)、长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)、白三烷受体拮抗剂(LTRA)、口服皮质类固醇(OCS)、短效毒蕈碱拮抗剂(SAMA)、短效β -2激动剂(SABA)、SAMA加SABA、全身β -激动剂和茶碱在ACOS中的使用频率高于COPD单独组(p < 0.001)。同样，阿隆索等人。15]发现，使用LABA和ICS固定剂量联合治疗ACOS患者明显高于单纯COPD表型患者(p <0.05)。
吸烟情况
5项研究报告了参与者的吸烟状况[11，13，14，19，22］．四项研究发现，在积极吸烟、戒烟或从不吸烟方面，两组之间没有显著差异。然而，ACOS患者吸烟包年数较少，三项研究报告了ACOS患者终身吸烟史显著(p<0.005)较低[13，14，19］．
肺功能，6分钟步行距离，影像学检查
多项研究比较了COPD和ACOS受试者的肺功能[11，13，14，19，22]，只有4项研究纳入了支气管扩张剂使用前和使用后的结果。报告的肺功能结果有很大差异。梅内塞斯等人[11]和Miravitlles等人。[19]观察到ACOS患者的几个肺功能参数值最低，而Kauppi等人[13]和Fabbri等人。[22]发现ACOS患者的肺功能更好。然而，两组之间所有报道的差异在统计学上并不显著。
两项研究报告了ACOS受试者的6mWD [14，19]，并比较了COPD和ACOS受试者的步行距离，但两组之间没有发现明显差异。
只有两项研究报告了重叠患者的CT表现。哈丁等人[14]报道，与单纯COPD患者相比，哮喘和ACOS患者在胸部CT上表现出更大的气体捕获，而肺气肿或气道壁厚度的CT测量没有差异。Fabbri等人[22]在固定气流阻塞的哮喘患者中观察到较高的扩散能力、PaO2和较低的肺气肿评分。两项研究都表明气道炎症而不是实质破坏是重叠受试者肺功能下降的主要决定因素。
讨论
本系统综述首次定量总结了有关ACOS的世界文献。这篇综述的目的是通过量化患病率和探索这种重叠的主要特征来扩大对哮喘和COPD重叠的理解。
ACOS受试者在COPD患者中占很大比例(~27%)，与仅COPD患者相比，他们形成了独特的临床表型，具有独特的特征。这些受试者可能更年轻，吸烟史较少，BMI较高，但在肺活量测量和6分钟步行距离方面表现出相似的严重程度。此外，患有ACOS的受试者比单独患有这两种疾病的受试者更有可能出现频繁和严重的呼吸恶化。然而，两种阻塞性疾病之间的临床区别并不总是明确的。
我们的回顾和meta分析的结果证实并扩展了该综合征的复杂性，因为它证明了ACOS患者具有相同的人口统计学特征，并且在肺功能测试中表现出与仅COPD患者相似的模式。更重要的是，这表明这两种疾病之间的区别不能仅仅基于肺活量测试，无论有无支气管扩张剂反应。因此，GINA和GOLD在一份联合声明中最近发布了指南，以帮助临床医生识别患有慢性气流受限的患者，并将哮喘与COPD和ACOS区分开来，并决定初始治疗和/或需要转诊[5］．在没有对照试验的情况下，建议只能基于共识，但很明显，有哮喘成分的受试者不应该在没有吸入皮质类固醇的情况下接受治疗。
ACOS似乎与COPD有许多相同的疾病危险因素。这些危险因素包括吸烟、高龄和哮喘史。de Marco等人的研究[25发现ACOS的患病率随着年龄的增长而显著增加(p<0.001)。同样，在ACOS的逻辑回归模型中，Fu等[27年龄与该表型显著相关(p = 0.012)。
多项研究报告指出，哮喘是未来COPD发展的一个重要危险因素[10，20.，28，29- - - - - -35]，其中三项研究调查了非吸烟COPD患者的风险，发现哮喘是一个独立的风险因素[31- - - - - -33］．
许多研究报告了哮喘持续时间和活动量与COPD风险之间的关系。与既往有哮喘史的患者相比，Gershon等[34]发现目前患有哮喘的受试者更有可能患有COPD (p<0.001)。Shahab et al.(29)和Bridevaux et al.[30.慢性阻塞性肺病越严重，越有可能自愿诊断为哮喘(p<0.02)。此外，Shirtcliffe等人[10]报道，儿童哮喘是gold定义的COPD的最强预测因子，其优势比比较显示，这相当于肺年龄增加约20岁或吸烟约60包年。
急性加重率和住院率的增加以及生活质量的下降可以解释为ACOS患者中存在更多的共病。许多研究发现，与只有COPD的患者相比，ACOS患者更有可能有更多的合并症。Miravitlles等人的研究[19]和布兰切特等人[24]报告平均Charlson共病指数(CCI)显著升高(p<0.001)。同样，据Rhee等人报道，在伴有ACOS的组中，共病的增加更为常见。[23］．相比之下，Kauppi等人[13]和Andersén等。[36]在重叠患者中没有报告更多的共病，尽管生活质量较低，住院率高于单纯COPD患者。
既往研究表明，COPD和哮喘合并诊断的个体需要承担更高的医疗费用，并使用更多的医疗服务，并假设发病率的增加可能是重叠患者更多地利用医疗服务的原因[23，24，26］．
考虑到它们的临床特征，发现ACOS患者的死亡率增加可能并不令人惊讶。然而，我们在ACOS的死亡率方面发现了相互矛盾的结果。Diaz-Guzman等人。[37]报道了随访期间ACOS患者的死亡风险较高(校正危险比[HR] 1.45, 95% CI 1.06, 1.98)。梅耶等人。[38]发现死于COPD的成年人比死于无COPD的人更有可能有哮喘史(OR, 5.0;95% CI, 3.2 ~ 7.8)。此外，Panizza等人。39哮喘患者的慢性气流阻塞与死亡风险增加有关。另一方面，一些研究发现，伴随哮喘诊断对COPD患者的死亡率有保护作用。Lundbäck等。[40]报道了对COPD患者的纵向研究，发现伴有哮喘的受试者在20年的随访中死亡率显著降低。马佩尔等人的研究[41]使用纵向收集的数据来检查两种不同的药物方案与COPD患者生存率之间的关系。他们报告说，哮喘史与死亡率降低有关。此外，Soriano等人。[42]描述了COPD合并哮喘患者亚组的更高生存率。但后一项研究随访时间较短(3年)，存在一定局限性。
阿隆索等人[15]和Rhee等人。[23]是第一批比较COPD和ACOS受试者用药模式的研究。他们报告说，ICS+LABA和LTRA在ACOS受试者中使用得更频繁。在重叠综合征中观察到的处方模式并不令人惊讶，原因有二。首先，特别是在初级护理中，区分COPD和ACOS并不容易，许多过去有哮喘迹象的患者倾向于接受哮喘类治疗。其次，重叠综合征患者病情更严重，医疗保健利用率更高，这将导致医生逐步增加治疗强度。
目前，还没有随机临床试验数据来帮助指导ACOS的治疗干预，这可以归因于哮喘和COPD合并诊断在大多数(如果不是所有)临床试验中是一个排除标准。然而，一些研究提出了管理建议。马丁内斯等人。[43]建议使用ICS/LABA联合治疗，同时使用或不使用长效抗胆碱能药物。Miravitlles等人也提出了类似的建议。[44］．他们报道，由于嗜酸性支气管炎症的优势，重叠的copd -哮喘表型与吸入性皮质类固醇的增强反应有关。因此，他们建议无论气流阻塞的严重程度如何，吸入皮质类固醇和长效支气管扩张剂一起使用。此外，GINA/GOLD联合文件[5]建议，如果症状评估提示哮喘或ACOS，或者COPD诊断有很大的不确定性，在进行进一步的调查以确认或反驳这一初步评估之前，开始治疗哮喘是谨慎的，并且治疗方案应该是ICS和LABA的组合。令人惊讶的是，只有一项研究旨在确定ICS治疗在重叠表型中的疗效。Lim等人的发现[45与目前的建议相矛盾。他们观察到ICS对ACOS患者FEV1的年下降率、严重加重的发生率或总死亡率没有有益的影响。然而，由于之前的研究是回顾性观察性研究，样本量较小，因此存在一些局限性。
在另一项治疗研究中，Magnussen等人[46]进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的平行组研究，在ACOS患者中使用噻托溴铵治疗12周，观察到显著差异。在第12周时，噻托吡嗪改善了主要终点FEV1曲线下面积(AUC)从0到6小时(差异= 186±24 ml, p<0.001)和早晨给药前FEV1(差异= 987±23 ml, p<0.001)。此外，噻托溴铵组prn沙丁胺醇的平均每周每日吞吐次数减少了0.50±0.12吞吐/天(p<0.05)。鉴于目前噻托溴铵对哮喘和COPD疗效的明确证据，这些结果并不令人惊讶。
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