文摘
asthma-chronic阻塞性肺疾病重叠综合症患者(治疗)很大程度上被排除在关键的治疗试验,因此,其治疗仍缺乏定义,缺乏确凿证据。到目前为止,没有普遍接受的定义这些“可信赖医疗组织”,这使得它很难理解流行病学和病理生理学。新兴协议,尽管有很多不确定因素,这些“可信赖医疗组织”的一些关键特性包括持续的气流在有症状的个体中所扮演的限制40岁以上的女性,哮喘儿童或成年早期的证据确凿的历史和重要的接触史香烟或生物质烟。在这个角度看,我们提出一个病例定义包含这些关键特性的治疗状况的吝啬的算法,使临床医生更好地诊断治疗患者和最重要的是,研究人员可以设计治疗和临床研究来阐明其流行病学和病理生理学和确定其优化管理策略。
文摘
我们建议asthma-COPD重叠综合征定义基于三个主要标准和一个小标准http://ow.ly/3rOU304aTNm
介绍
全球专家小组讨论,包括专家和通才来自北美、西欧和亚洲,在丹佛举行(美国公司)5月16日,2015年,讨论asthma-chronic阻塞性肺疾病(COPD)重叠综合征(治疗)和开发一个科学和临床推进领域的框架。知识的专家讨论了当前状态的治疗知识和识别关键的差距。这些讨论继续通过电子媒体(如。电子邮件)直到2016年2月,任何新出现在2015 - 2016年相关数据纳入这些讨论。值得注意的是,尽管该集团达成协议,通过讨论治疗的最重要的特征,迭代和电子通讯,没有统一或奇点的意见。此外,我们没有使用一个结构化的格式(如。德尔福或名义群体法)来达到共识1,2]。因此,在本文中,我们使用“共识”这个词的同义词“协议”,而不是更多的技术定义,表示意见的趋同奇点(或一致性)。
点的共识讨论的关键
位于前进作为一个独特的实体,一个公认的操作性定义是迫切需要的,即使它并不完美。组成的专家组支持定义主要和次要标准,操作上类似于方法定义风湿热(3]。
治疗的关键特性,应考虑在操作性定义,包括:1)持续气流限制肺量测定法尽管短效支气管扩张剂的适当的管理学科40岁以上;2)一个“重大”的历史吸烟或同等一生接触生物量;和3)医生诊断哮喘在40岁之前。
以证据为基础的治疗在治疗虽然不多,吸入糖皮质激素结合长效支气管扩张剂治疗患者或许是合理的,特别是在那些血清或痰嗜酸性粒细胞升高。然而,有足够的临床均势开始临床试验解决这个问题。
为什么这些“可信赖医疗组织”在必要的作为一个“新”的疾病实体?
它一直认为哮喘和慢性阻塞性肺病患者可能共存的特点表现为气流限制和咳嗽的症状和/或呼吸困难4]。教授在此基础上观察,在1961年,奥列表示,“支气管炎和哮喘可能发现一个病人在同一年龄,但是通常有一个流利的发展从青年的支气管炎哮喘情况在成人中,反过来,老年病人发展成支气管炎”(5,6]。许多年以后,弗莱彻创造了这个词的“荷兰假说”来描述这一现象“哮喘”成为“慢性阻塞性肺病”[6]。多年来,“荷兰假说”的优点引起了热烈的讨论,一些人认为哮喘和慢性阻塞性肺病是独一无二的条件独立和不同的病理生理学和治疗,而另一些人则认为一系列的疾病,符合“荷兰假说”(7]。
面对这种不确定性,独立调查人员和制药公司一直努力排除哮喘和慢性阻塞性肺病患者重叠的特性从关键注册临床试验。图1和2总结的纳入和排除标准最近三期COPD和哮喘试验。在几乎所有大的慢性阻塞性肺病的临床试验,一生从未吸烟者或那些重要的过去或当前的历史哮喘、过敏性鼻炎或异位性(后两个标准,因为他们的密切联系与哮喘)被排除在外,尽管有一些明显的例外。相比之下,哮喘患者临床试验几乎总是排除超过5 pack-year吸烟史和许多当前吸烟者也排除在外。哮喘的临床试验的一个关键入学标准已经不是1)或2)重大支气管扩张剂可逆性气道高反应(通常> 12 - 15%的改进和/或用力呼气量增加200到400毫升1 s (FEV1)与pre-bronchodilator值)。然而,值得注意的是,> 60%的COPD患者气流限制也证明和/或严重的支气管扩张剂可逆性气道高反应20.,21),尽管这些特性的机制比哮喘(慢性阻塞性肺病可能不同22]。
在检查纳入和排除标准的哮喘和慢性阻塞性肺病的临床试验,很显然,适度的吸烟者(< 10久)与持续的气流限制和没有明显的支气管扩张剂反应在很大程度上被排除在哮喘和慢性阻塞性肺病治疗试验。后者主要是女性在40岁的时候,从他们的呼吸道疾病和症状可能非常高疾病负担(23]。在过去,这些患者被称为“哮喘病患者”,“哮喘支气管炎”,或者“慢性哮喘支气管炎”,尽管最近诊断为慢性阻塞性肺病已越来越多地应用(24- - - - - -27]。因为哮喘的传统标签在这些患者中,吸入糖皮质激素(有或没有一个长代理支气管扩张剂)通常规定,在某些情况下,在高剂量,导致负面影响。然而,这种方法缺乏支持性的数据。
同样,吸烟与慢性阻塞性肺病有之前或当前哮喘的历史也在很大程度上排除在关键的治疗试验。因此,虽然使用吸入糖皮质激素在COPD患者通常是气馁,目前尚不清楚共存哮喘患者功能可能会受益于一个steroid-containing治疗方案(28]。实际上,这可以解释为什么在世界各地的许多国家,吸入steroid-containing吸入器是最常用的药物在临床实践中对COPD患者(29日]。增加的成本和潜在的不利影响的担忧吸入型皮质类固醇激素在慢性阻塞性肺病,有迫切的需要确定在这些患者吸入糖皮质激素的作用。
虽然很难获得准确的数字和极端变量(由于主要区别在研究治疗使用的定义),最近的一份报告估计,大约有15%的成年患者持续气流限制COPD和哮喘(可能有大量重叠30.),因此可能会被排除在治疗试验。最近的评论指出,这些“可信赖医疗组织”不太可能是一个单一的疾病实体,可能是“疾病”的集合与许多不同的临床表型(如。出现并发症),炎症生物特征(如。辅助(Th) 2型与Th1呼吸道的炎症签名)和疾病的发病机理31日,32]。针对这一现实,一些人认为这个词“综合症”是下降(因为综合症意味着共同的发病机制)(33),而其他人则建议我们超越诊断标签(而这经常是不准确和误导)专注于精密医学疾病表型和endotypes作为先决条件(34,35]。其他人则主张主要关注“治疗特征”来促进COPD患者各种优化管理功能(如。共病)与药理和后备的干预措施可修改的36]。虽然这些是合理的原则,我们相信在我们娱乐主要疾病的命名实体的变化,生成高质量的数据是很重要的支持可能发生的任何修改。此外,重要的是要注意,这些概念不一定是矛盾的,甚至可能是互补的。(也许是可取的)可以追求更好的理解这些“可信赖医疗组织”,同时提供良好的病人护理的最佳治疗治疗的特点。
在临床研究治疗一直是如何定义的?
应该注意的是,这些“可信赖医疗组织”的操作性定义不同的在研究[37]。慢性阻塞性肺疾病的全球倡议(黄金)/全球倡议对治疗哮喘(吉娜)文档,例如,支持者组成的“浏览器”的方法治疗诊断某些临床特征(如。医生诊断为哮喘和接触有害刺激)和肺活量的特性(如。“重大”支气管扩张剂反应)(38]。然而,目前还不清楚有多少(或)“滴答”框需要检查才能确诊治疗。别人建议,除了结合哮喘和慢性阻塞性肺病的历史,客观的措施,比如“大型”FEV支气管扩张剂反应1或嗜酸性粒细胞计数、血清IgE水平痰(39,40]。
尽管存在异质性,但大多数指南和出版物主要达成以下组件或治疗的特点:1)存在持续的气流限制在40岁及以上的成年人;2)大量吸烟或生物质接触史;和3)特异反应性或哮喘的历史40]。
持续的气流限制
金价持续气流限制定义基于一个固定的post-bronchodilator FEV截止1/用力肺活量(FVC) < 0.70 (41]。虽然这是最常用的,因为它很简单,有一个令人信服的理由使用年龄调整截止值。更有争议的方面治疗的支气管扩张剂反应。美国胸科学会(ATS)标准明显是FEV支气管扩张剂反应1或FVC改进≥200毫升或12%从基线值42]。然而,这个阈值不能合理分离哮喘和慢性阻塞性肺病。事实上,一项研究报告接受者操作特征曲线下的面积(ROC-AUC) 0.57不管FEV的价值1或FVC阈值使用43]。诊断性能,改善肺学的西班牙社会和胸外科(SEPAR)建议使用15%和400毫升的截止只有一个患者呼吸量测定法的测量或传统的12%和200毫升的截止与多个测量(38]。同样,黄金/吉娜文档建议使用15%和400毫升为位于截止。然而,这些截止值已被证明具有非常出色的性能在明确区分哮喘和慢性阻塞性肺病。此外,支气管扩张剂反应(BDR)一般是高度变量随着时间的推移在慢性阻塞性肺病44]。因此,BDR诊断治疗的有用性是不确定的。
建议在治疗肺量测定的标准
持续的气流限制应该治疗的一个主要标准。因此,它必须执行预处理和post-bronchodilator肺量测定法根据at /欧洲呼吸学会(ERS)建议在所有的病人。188bet官网地址FEV的年龄调整截断值1/ FVC者优先;然而,在一些地区的规范值并不普及,可以使用固定比率被切断。这是首选的标准被会见了多个(而不仅仅是单个)肺活量的测量。
虽然重大bdr传统与哮喘,现在众所周知,FEV COPD患者表现出显著的改善1支气管扩张剂。然而,一般来说,bdr的规模较小,相当变量在COPD患者45),与哮喘bdr通常更大、更健壮。委员会认为,鉴于BDR阈值的不确定性在慢性阻塞性肺病患者分离与那些有哮喘,它不应该是一个主要的标准治疗用以下例外。
在那些没有医生的诊断哮喘在40岁之前,BDR可能被用作治疗的主要诊断标准如果主题展示了一个非常大的BDR,定义为> 400毫升(46基线FEV)增加1沙丁胺醇后400 ug /舒喘灵(或同等)。这个异常是允许一些人可能显化他们的第一症状的哮喘在40岁或以上47]。
吸烟和生物量
尽管COPD的发病机制并不完全清楚,它是⇓好了,在大多数高收入国家,吸烟是主要的环境风险因素占60 - 80%的情况下48,49]。尽管全球努力遏制香烟,吸烟是很常见的在大多数国家(50]。即使是在美国和加拿大,禁烟政策和立法是非常严格的,吸烟是15 - 20%的患病率20岁以上的成年人。与我们的直觉相反,在大多数国家,吸烟在成人哮喘的患病率是没有哮喘(类似于普通人群51]。流行病学研究表明,哮喘和吸烟协同加速肺功能下降的速度在成人(52]。尤其是女性烟民可能在慢性阻塞性肺病的风险增加48]。因此在女性,慢性阻塞性肺病可能发展只有中等数量的吸烟和传统的否决10包年久的人可能过于严格。在发展中国家,吸烟也是一种慢性阻塞性肺病的重要推动力;然而,生物接触也可能扮演了一个重要的角色在COPD的发病机制,特别是在女性中(48,53]。事实上,在发展中国家,人口归因COPD对室内空气污染的风险,主要是生物质烟雾的形式,是26%(类似于由吸烟,也为26%)(49]。有趣的是,慢性阻塞性肺病biomass-related可能有不同的表现型(气道主要)和疾病发病机理与烟草有关的慢性阻塞性肺病(这是一个变量组合的肺气肿和呼吸道疾病)(54,55]。尽管biomass-related负担日益沉重的慢性阻塞性肺病(非香烟相关慢性阻塞性肺病),没有进行大规模的治疗试验的患者群体。因此,对于这些患者是完全缺乏循证治疗选择。
建议治疗的环境暴露
现在或过去吸烟应该治疗的一个主要标准。然而,有不确定性的pack-year截止适合治疗状况。直到更多的数据可用,一个合理的截止≥10久的吸烟者在生物质暴露的国家并不是一个主要贡献者气流限制(如。北美和西欧)。
还应该指出的是,在世界的某些地方如。非洲、东南亚和中国),室内和室外污染起到关键的致病作用在不吸烟者或间歇性哮喘和慢性阻塞性肺病(光)吸烟者。然而,没有普遍接受的方法来量化这些风险敞口。因此,在这些地区,该委员会建议,这一标准可能实现与< 10久,不吸烟者和吸烟者“等效”生物量或室外空气污染暴露所认为的他们的主要的医疗服务提供者。
40岁之前的历史哮喘或异位性
儿童哮喘是常见的,影响∼10%的人口在工业化国家。然而,许多孩子(∼80%)“超过”他们的哮喘当他们成年后56]。缓解期的临床特征,预测包括缺乏敏化作用和过敏原接触,基线FEV更高1在第一个评估(和降低气道高反应性57]。哮喘还可以开发在“成年”(任意定义为哮喘发病后12岁(58])。成人哮喘常常发生在non-atopic女性历史的鼻炎(59]。症状通常是充满了很大的负担(60),与持续的气流限制和加速肺功能下降(60,61年]。然而,值得注意的是,虽然鼻炎(尤其是过敏性鼻炎)和异位性哮喘的重要危险因素,提高哮喘的风险增加1.67和3.90倍,分别为(62年),只有不到50%的成年人与这些特性(随访超过8年)开发哮喘(62年]。有趣的是,最近的一项研究慢性阻塞性肺病患者的治疗建议哮喘的历史可能有不同的临床特征与慢性阻塞性肺病患者相比没有哮喘的历史包括大幅BDR,更高的血液中嗜酸性粒细胞计数,血清总IgE浓度升高(63年]。
血或痰嗜酸性粒细胞计数和其他生物标记
在一项研究中,建立了慢性阻塞性肺病的患者,也有哮喘或“哮喘”症状(情景性呼吸困难、气喘、咳嗽,胸闷在夜间或清晨恶化)(64年)平均增加了1/2血清IgE水平和外周嗜酸性粒细胞计数和痰液嗜酸性粒细胞增加6倍(细胞总数的%)。有趣的是,慢性阻塞性肺病患者哮喘,在这个研究中,更有可能能够响应吸入糖皮质激素比无哮喘(慢性阻塞性肺病病人64年]。其他研究已经评估的潜在效用部分呼出一氧化氮(F伊诺)和参数对计算机断层扫描(CT) (如。气道壁厚)区分治疗与慢性阻塞性肺病65年]。虽然这些特性用于研究目的,临床应用已经由于更具挑战性,在某些情况下,可怜的标准化的测量中心(如。痰液嗜酸性粒细胞和CT评估)和缺乏临床定义阈值来定义这些“可信赖医疗组织”。例如,使用规范值的上限,大约在3 COPD患者血清IgE水平升高(> 100 IU·毫升−1)[65年];然而,它并不完全清楚这个阈值是否有临床相关性慢性阻塞性肺病患者。测量血液嗜酸性粒细胞,与痰嗜酸性粒细胞计数,是大多数临床well-standardised和可再生的测试实验室。虽然,平均而言,慢性阻塞性肺病患者哮喘特征外围嗜酸性粒细胞升高,几乎没有什么是最合适的协议截止值。有些人建议截止为5% (30.),而其他人则主张截止(2%66年),还有一些人建议使用绝对细胞计数截止(如。300个细胞·uL−1)[67年),没有共识绝对阈值应该是什么。类似的问题瘟疫的测量F伊诺。没有完善的截断值定义了一个“哮喘”之间的表型与气流限制吸烟者。有些人建议的截断值35 ppb (ppb) [65年),而其他人则建议50磅的阈值(38]。鉴于数据的不足F伊诺在这些“可信赖医疗组织”,一个公司的建议是不可能的。
建议哮喘的生物标志物
有一个迫切需要客观的治疗状况的生物标志物;然而,到目前为止,没有共识,生物标志物应该成为什么样的人。最有前途的是外围嗜酸性粒细胞计数由于易于测量和分析的标准化,使内和在病人和中心的比较。它还可能涉及的风险等重要临床结果加重(68年)和治疗反应吸入糖皮质激素(69年]。然而,目前还没有达成协议构成最优截断值来定义这些“可信赖医疗组织”。最常在文献报道值是2%66年,69年- - - - - -71年];然而,有很多其他的截止值已报告(72年]。委员会通常认为2%的门槛气道嗜酸性缺乏足够的特异性诊断炎症反应(73年]。直到更多的证据是可用的,该委员会支持更高的血嗜酸性粒细胞(阈值如。≥300·uL−1)增加气道嗜酸性的特异性生物标志物来诊断炎症反应作为一个次要的标准治疗。
在这一节中讨论的其他生物标记缺乏足够的证据强度考虑治疗的主要或次要标准。血清IgE滴定度中最有前途的这组由于其可用性和标准化。然而,截止值没有定义良好,因此血清IgE测量不能包含在这个时候建议位于定义。
吸入型皮质类固醇激素反应性
患者有一种普遍的感觉,这些“可信赖医疗组织”与COPD患者相比更响应吸入型皮质类固醇激素。然而,没有强有力的证据来支持这一观点。在一项研究中,P约柜et al。(74年)评估FEV1改善与固定剂量吸入激素治疗3个月后/长效β2组合(ic /腊八粥)。他们发现患者“治疗”特性(定义为慢性阻塞性肺病加上外围嗜酸性粒细胞升高)比COPD患者的两倍有显著治疗响应(定义为≥12%,≥200毫升FEV的改善1基线在3个月以上)ic /腊八。这些结果之前需要进行验证和改进,可以采用治疗患者的临床实践。例如,它并不完全清楚,三个月FEV的改善1ICS /腊八将转化为改善patient-oriented或长期的结果,在未来的研究中,它可能是更合适的单独评估ICS(没有腊八粥)清楚地理解ICS治疗在治疗病人的影响。
建议在治疗ICS的响应能力
鉴于ICS高效在大多数哮喘患者(75年),人们很容易相信,从ICS治疗患者将经历的好处。然而,很少有研究,如果有的话,也验证了这一观点。直到达成共识可以达到这些“可信赖医疗组织”的定义,它不可能解决这一关键问题进行试验。ICS-responsiveness本身不能被包含在这些“可信赖医疗组织”的定义,因为它将构成一个“自我实现”的预言。因此,委员会不认可其包含在这些“可信赖医疗组织”定义中作为主要或次要标准。
建议治疗的病例定义
表1总结了主要和次要标准委员会推荐用于治疗状况的诊断。委员会认为,病人满足所有三个主要标准及至少一次要标准被认为是治疗状况的诊断。
委员会认识到,这是一个任意的定义和一个需要仔细验证。因此,这些标准是动态添加新数据,可能需要修改。
尽管这种方法的局限性,为该领域前进,一个共识的定义,即使是一个不完美的人,是迫切需要的。如果没有这样的病例定义,是不可能收集(更不用说解释)数据对其流行病学、临床课程或治疗反应。这种缺乏共识,例如,可以解释大相径庭的数据在这些“可信赖医疗组织”的流行,在11%到56%之间不等之前被诊断为COPD患者(35之前),13%到61%的患者诊断为哮喘(76年)和一般人群∼2%超过40岁(77年]。这也可以解释为什么在一些研究中,这些“可信赖医疗组织”一直伴随着更多的女性患者78年,79年),而在其他更多的男性患者(30.,80年]。治疗与贫穷的风险增加有关的生活质量和住院治疗上81年,82年),但矛盾的是与COPD肺功能下降而下降(81年]。直到确定病例定义,这些流行病学和临床数据很难解释和比较研究将受到阻碍。
这些“可信赖医疗组织”在未来的发展方向:未解决的问题,需要紧急关注
如前所述,达成共识的定义是急需的,第一个关键使一步了解这个实体的临床环境,测量的大小问题,可利用人口数据和公正的呼吸道病人的临床系列(83年,治疗和生物试验设计。
一旦建立了一个定义,大型纵向(non-interventional)研究,或回顾性观察研究需要了解临床和自然历史的实体。
还有一个迫切需要了解治疗的分子机制及其相关的表型。最近的一项研究表明,慢性阻塞性肺病患者哮喘的临床特征有航空公司的丰富bio-signature Th2过程类似于什么是“典型”中发现哮喘气道(相比之下Th1偏见的“典型”COPD气道)(84年]。另一项研究表明,可能有不同的遗传司机比典型的慢性阻塞性肺病或治疗在哮喘85年]。大,需要更健壮的纵向数据来验证这些早期发现和发现新奇的分子途径参与治疗。
也迫切需要了解吸入糖皮质激素在治疗中的作用。人们普遍认为(但不是证明),治疗患者疗效来自ICS (86年]。然而,未来需要临床试验来验证(或反驳)这一概念,建立这种方法的成本效益。
还有一个迫切需要开发容易治疗的生物标志物。依赖病人的历史“哮喘”可能是不可靠的,导致误分类的偏见。BDR阈值FEV的400毫升1虽然直观,缺乏可靠的数据支持其在治疗中使用。血嗜酸性粒细胞计数和血清免疫球蛋白浓度有前途的,但需要额外的验证可以主张在临床使用。
这些“可信赖医疗组织”可能并不是一个单一的实体。可能会有不同的endotypes在这些“可信赖医疗组织”。例如,现在还不确定是否哮喘患者发展固定气流与老龄化有关的限制和/或环境暴露(吸烟或生物质)将有相同的分子司机,有的COPD患者治疗反应和预后有一定的“哮喘”特性。需要额外的工作来阐明endotypes治疗状况。
确认
作者要感谢凯伦·贝尔在共识方法进行了文献综述并认真校对手稿和郭冯丽静,帮助组织这次圆桌会议。
所有的作者的讨论和发展发挥了积极作用这个手稿。号罪恶是担保人的手稿。
脚注
支持声明:圆桌会议是由加拿大勃林格殷格翰集团(BI)。资助者没有输入内容的讨论和没有手稿的角色做准备。为这篇文章一直存放在资助信息FundRef。
利益冲突:披露可以找到与这篇文章www.qdcxjkg.com
- 收到了2016年2月29日。
- 接受2016年4月22日。
- 版权©2016人队