摘要
慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘患者是一个重要但特征不明显的群体。慢性阻塞性肺病和哮喘重叠的遗传决定因素尚未得到研究。本研究的目的是确定慢性阻塞性肺病和哮喘重叠的临床特征和遗传危险因素。
研究对象为目前或曾经吸烟的非西班牙裔白人或非裔美国COPD患者。重叠受试者报告在40岁之前有医生诊断的哮喘病史。我们比较了COPD和重叠受试者的临床和影像学特征。我们在非西班牙裔白人和非裔美国人人群中进行了全基因组关联研究(GWAS),并将这些结果合并到荟萃分析中。更多女性和非裔美国人报告有哮喘病史。与单纯COPD组相比,重叠组呼吸加重更严重、更频繁,肺气肿更少,气道壁厚度更大。
非西班牙裔白人GWAS在基因中发现了单核苷酸多态性CSMD1(rs11779254, p = 1.57×10−6),SOX5(rs59569785, p = 1.61×10−6)和元分析确定了基因中的单核苷酸多态性GPR65(rs6574978, p = 1.18×10−7)与COPD和哮喘重叠有关。
与单独的COPD相比,重叠受试者在任何程度的肺功能损害中都有更多的加重,更少的肺气肿和更多的气道疾病。我们发现了与这种综合征相关的新的遗传变异。COPD和哮喘重叠是一种重要的综合征,可能需要不同的临床处理。
摘要
我们确定了COPD和哮喘患者的不同临床特征和可能的遗传危险因素http://ow.ly/uWWBc
简介
慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者中存在哮喘的情况已得到很好的确认,高达24%的COPD患者还报告有哮喘病史[1].然而,很少有研究对这种重叠综合征的临床特征进行研究,也没有研究该综合征的遗传学。在大多数单独调查这些疾病的研究中,慢性阻塞性肺病和哮喘的双重诊断往往是一个排除标准,限制了可用于调查的大规模队列。尽管如此,越来越多的证据表明,伴有慢性阻塞性肺病和哮喘的受试者是一个重要而独特的患者群体,其临床特征比单纯伴有慢性阻塞性肺病的患者更糟糕[2,3.].认识到这一重要的患者群体,西班牙、加拿大和日本的呼吸学会最近在其COPD指南中纳入了对这些受试者的识别和管理[4- - - - - -6].
慢性阻塞性肺病和哮喘都是遗传疾病,遗传危险因素已知。最近的候选基因和全基因组关联研究(GWAS)分别确定了与COPD和哮喘相关的遗传变异,在候选基因研究中,其中一些变异与这两种疾病相关[7,8].然而,在这个同时患有慢性阻塞性肺病和哮喘的重叠组中,没有进行遗传学研究。
在之前的一项研究中,我们小组调查了COPDGene研究的前2500名受试者中重叠人群的临床特征[3.].在分析中,我们证明了重叠的受试者有更多的呼吸恶化,尽管更少的包年吸烟。COPDGene研究现已完成注册,有10,000名受试者注册。我们利用了这个更大的数据集,包括定量胸部计算机断层扫描(CT)分析和全基因组基因分型,以更好地描述这个重叠组的临床、影像学和遗传特征。我们假设,这个拥有更完整CT表型和遗传数据的更大队列的受试者将允许我们扩展我们之前确定的临床特征。具体来说,影像学特征将证明这是一个病理上独特的临床组,我们的遗传分析将确定独特的遗传风险因素。
方法
主题
COPDGene的研究对象是非西班牙裔白人或非裔美国人,年龄45-80岁,现在或曾经吸烟,至少有10包年的吸烟史[9].所有受试者完成研究问卷,进行标准化肺活量测定,并在全吸气和放松呼气时进行胸部CT容积扫描。研究方案可在COPDGene网站(www.copdgene.org).支气管扩张剂反应性定义为使用支气管扩张剂后1 s用力呼气量(FEV)有改善1) 200毫升及12% [10].定量支气管扩张剂反应测定为支气管扩张剂后FEV的绝对差异1和支气管扩张前FEV1.母亲和父亲的哮喘是自我报告的。花粉热病史是基于医生诊断的花粉热的自我报告。加重被定义为在加入COPDGene前一年经历的呼吸系统加重的次数,严重加重被定义为有呼吸系统加重史并导致急诊或住院。定量肺气肿定义为低衰减区< -950霍斯菲尔德单位(HU)的肺面积百分比,使用SLICER软件(www.slicer.org) [11].气道壁增厚测量为10mm腔周壁面积的平方根(Pi10) [12].如前所述,使用VIDA软件(VIDA Diagnostics, Coralville, IA, USA)量化气道壁增厚和节段及亚节段壁面积[13].气捕集百分比定义为呼气CT成像中衰减< -856 HU的肺体素百分比[9,14].受试者提供书面知情同意,COPDGene研究得到了Partners Healthcare (Boston, MA, USA)和所有参与中心的机构审查委员会的批准。
统计分析
该分析仅限于慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD) 2期或以上(FEV)的COPD受试者1/用力肺活量<0.7,FEV1< 80%)。重叠受试者被定义为在40岁之前被医生诊断有哮喘病史的COPD患者。将这些重叠的受试者与单独患有COPD的受试者进行比较。我们进行了一项额外的敏感性分析,将患有慢性阻塞性肺病的受试者与患有慢性阻塞性肺病和特应性哮喘的受试者进行比较,特应性哮喘的定义是由医生诊断的除哮喘外的花粉热。采用Logistic和线性回归模型分别比较了疾病的二元和定量测量,调整了年龄、种族、性别和吸烟包年。肺气肿的CT测量还根据当前的吸烟状况进行了调整,此外,还根据CT扫描仪型号和体重指数(BMI)进行了调整,并对壁厚进行了调整。我们进行了平行分析,排除了最初参与初步研究的915名受试者(在线补充资料),并对所有COPD GOLD期1-4期受试者进行了分析。
基因分析
所有受试者在Illumina HumanOmniExpress阵列(Illumina, San Diego, CA, USA)上进行基因分型。如前所述,所有单核苷酸多态性(snp)均通过了质量控制[15].使用MaCH和minimac进行了超过600万个snp的附加imputation [16,17],对于非西班牙裔白人受试者使用1000基因组第一阶段v3欧洲参考面板,对于非裔美国受试者使用世界各地的参考面板。这就产生了超过600万个可供分析的snp。由于我们的样本量小,且缺乏可用的复制种群,我们删除了所有小等位基因频率<5%的snp,并将snp归为r2<0.80,剩下5 333 124个非西班牙裔白人snp和6 593 020个非裔美国人snp进行分析。分别为非西班牙裔白人和非裔美国受试者生成遗传祖先的主成分,使用程序EIGENSOFT 2.0 [18].
在病例对照分析中,PLINK用于常染色体snp的全基因组关联分析[19],将患有慢性阻塞性肺病和哮喘的受试者与仅患有慢性阻塞性肺病的受试者进行比较,并对年龄、性别和包龄以及基因祖先的人群定义的主成分进行了调整。GWAS检测在加性遗传模型下合并了基因型和归算snp。GWAS分别在非西班牙裔白人和非裔美国受试者中进行,并完成固定效应元分析,使用METAL [20.].我们使用PLINK来测试连锁不平衡,使用SNAP来呈现我们最显著关联的区域关联图[21].此外,我们还调查了此前从Gabriel和EVE财团中发现的哮喘snp [22,23],以及10个先前与COPD相关的snp(在线补充材料)[24].
结果
临床特点
受试者人口统计资料见表1.患有COPD和哮喘的受试者年龄较轻(60岁与64岁,p<0.001), BMI较高(28.2 kg·m)−2与27.9公斤·米−2, p=0.006),吸烟包年数更少(平均±0.006)sd45.7±25.1久与54.2±27.8包年,p<0.001)。女性的比例更高(56%)与43%, p<0.001)和非裔美国人(37%)与20%, p=0.006)与COPD组比较。两组间支气管扩张剂阳性反应或绝对支气管扩张剂反应的受试者百分比无差异。
在调整了年龄、种族、性别和吸烟包年的多变量分析中,我们比较了重叠受试者和单纯COPD患者之间的临床特征和危险因素(表2).重叠受试者的疾病严重程度比单纯COPD患者更差,包括更高的BODE (BMI、气流阻塞、呼吸困难和运动能力评分)(平均±sd3.1±2.0与2.9±2.1,p=0.02)和更高的圣乔治呼吸问卷得分(47.4±22.7)与39.7±21.5,p < 0.001)。重叠受试者每年有更多的加重(1.2±1.6与0.7±1.2,p<0.001),并且更大比例的受试者在前一年有严重的病情加重,导致急诊或住院(34.0%)与20.7%, p < 0.007)。这些受试者比单纯COPD患者更有可能有医生诊断的花粉热病史(50.3%)与17.8%, p<0.001),更有可能有母亲(19%)与7%, p<0.001)或父亲(17.5%)与5.9%, p<0.001)伴哮喘。重叠受试者的FEV数量增加明显更大1(0.11±0.16 L·s)−1与0.09±0.16 L·s−1;β±se0.02±0.008,p = 0.03);然而,这些差异在临床上是最小的。将COPD患者与COPD和特应性哮喘患者进行比较时,这些结果是相似的(表S1)。我们进行了平行分析,只包括第一次分析中未包括的受试者[3.],这些发现仍然显著(表S2)。
此外,我们对GOLD期1-4期COPD受试者进行了敏感性分析,将重叠组与单独COPD患者进行了比较。在本分析中,重叠受试者在影像学上的肺气肿无差异(COPD和哮喘分别为1.36±1.54%)与慢性阻塞性肺病1.74±1.45%;β±se-0.07±0.07,p = 0.33)。其余分析与GOLD 2-4受试者的初步分析相似(数据未显示)。
由于COPD和哮喘受试者表现出更高的BMI,我们对BMI进行了额外调整分析。调整BMI增强了重叠综合征和较高BODE评分之间的相关性(β±se0.28±0.11,p=0.008),对每年发作次数的影响最小(β±0.11)se0.55±0.06,p<0.001)或严重加重的比值比(or 1.70 (95% CI 1.36-2.13), p<0.001),对其余分析的相关性没有显著影响(数据未显示)。
我们比较了COPD和哮喘患者与单纯COPD患者之间的影像学特征,调整了年龄、性别、种族、BMI和CT扫描仪类型(表3).重叠组的肺气肿(log)较少(1.44±1.6%)与(1.9±1.4%,p<0.001),气道疾病较多(以节段气道壁面积为63.6±3.3 mm)与62.8±3.0 mm, p<0.001)和亚节段气道(66.4±2.7 mm)与65.6±2.3 mm, p=0.001),以及Pi10(3.8±0.2毫米与3.7±0.1 mm, p<0.001)。两组间气体捕集能力无显著差异。
基因分析
在与COPD单独比较的COPD和哮喘全基因组分析中,没有snp超过全基因组显著性阈值5×10−8非西班牙裔白人或非裔美国人的研究对象。表4而且5呈现每组中最显著的变异。非西班牙裔白人中最显著的变异分布在CSMD18号染色体上的基因(rs11779254, p=1.57×10−6)(图S1)。基因中内含子区域内的一种变体SOX5第12号染色体上的基因(rs59569785, p=1.61×10−6是排名第二高的SNP(图S2)。
在非裔美国受试者中,也有一些接近全基因组意义的变异。最显著的SNP (rs2686829, p=4.03×10−7)位于PKD1L17号染色体上的基因。非西班牙裔白人群体中与重叠状态相关的两个最高snp (rs11779254和rss59569785)在非西班牙裔白人群体中不显著,尽管效应大小方向相同。
我们对非西班牙裔白人和非裔美国受试者的结果进行了荟萃分析(表6和图S3和S4)。最显著的snp位于基因内或附近GPR65在14号染色体上(图1).这些snp位于编码(rs6574987, p=1.18×10)−7),上游(rs8004567, p=1.18×10−7)和intronic (rs14418089, p=1.58×10−7)区域,并表现出连锁不平衡(r2= 0.8 - -1.0)。
我们检查了已知的哮喘SNPs与重叠综合征的关系(表S5)。基因中的snphla dq名义上与COPD和哮喘重叠显著相关(rs2647012, p=0.0056),另外几个SNPs名义上也显著相关(rs12150298,PERLD1rs130065,CCHCR1) (p < 0.05)。然而,这些关联不满足严格的多重测试校正。我们还从基因中检测了已知的COPD snpHHIP(rs13118928),FAM13a(rs7671167及rs2869967),CHRNA3/5 / IREB2(rs1051730, rs8034191和rs2568494),RIN3(rs754388和rs17184313)和MMP12(rs626750和rs17368814)与COPD和哮喘重叠的关系;这些snp都没有明显关联。
讨论
在一项针对慢性阻塞性肺病的非西班牙裔白人和非裔美国人的大型研究中,我们证明,与仅患有慢性阻塞性肺病的受试者相比,患有慢性阻塞性肺病和哮喘的受试者尽管肺功能相似,且暴露于吸烟环境的时间较短,但其呼吸系统恶化更为频繁和严重。女性和非裔美国人更有可能同时患有慢性阻塞性肺病和哮喘。我们发现了这两组之间的影像学差异。伴有慢性阻塞性肺病和哮喘的受试者比仅伴有慢性阻塞性肺病的受试者表现出更大的气道壁厚度和更少的肺气肿。在遗传分析中,我们发现了几个与COPD和哮喘重叠相关的变异,这些变异接近全基因组意义。非西班牙裔白人重叠受试者中两个最显著的关联包括来自CSMD1与肺气肿有关的基因[25],并在SOX5该基因先前与COPD有关,可能在肺发育中发挥作用[26].在一项针对非西班牙裔白人和非裔美国人群体的meta分析中,我们发现GPR65与重叠综合征相关的基因。据我们所知,我们的研究是对患有慢性阻塞性肺病和哮喘的吸烟者进行的最大规模的研究,拥有如此全面的成像和遗传数据,也是唯一一项包括患有慢性阻塞性肺病和哮喘的非裔美国人的遗传信息的研究。
在之前的一项分析中,我们在COPDGene研究的前2500名受试者中调查了这种重叠综合征的临床特征,其中包括915名COPD患者,其中119人有额外的哮喘病史[3.].我们证明,尽管吸烟暴露和肺功能相似,但COPD和哮喘患者比单纯COPD患者有更多的呼吸系统恶化和更严重的恶化。这些发现在我们当前的研究中仍然很重要,即使从分析中删除了最初的915名受试者(表S1)。我们的研究添加了全面的胸部CT数据,以调查这些受试者之间的气道和实质的差异,并允许我们探索这两组之间的共同遗传起源[8].
我们目前的分析与先前的数据一致,表明患有慢性阻塞性肺病和哮喘的受试者发生呼吸系统恶化的风险更大。患有固定气道阻塞的哮喘患者表现出更严重的肺功能下降和呼吸加重[27].重叠组中出现更频繁的呼吸加重支持了这是一个发病率更高的独特临床组的概念[28].与我们的结果相反,最近来自西班牙的一项使用相同定义的COPD/哮喘的研究没有证明重叠组与具有肺气肿或慢性支气管炎表型的COPD受试者相比加重频率增加[29].然而,样本量较小,女性较少,没有非裔美国受试者。
我们证明,女性和非裔美国人都更可能出现在重叠人群中。女性和非裔美国人的哮喘发病率高于非西班牙裔白人,女性被诊断为哮喘的可能性往往高于COPD [30.].有证据表明,女性和非裔美国人的COPD易感性和临床表现与非西班牙裔白人不同,包括对香烟烟雾的易感性更大,与症状相关的生活质量更差[31,32].目前的这项研究在刻画非裔美国人重叠综合征特征方面是独一无二的。
我们的分析是最早描述COPD和哮喘重叠的影像学特征之一。我们证明患有慢性阻塞性肺病和哮喘的受试者有较少的肺气肿,但气道比仅患有慢性阻塞性肺病的受试者厚。这一数据扩展了先前的研究,显示有固定气道疾病的哮喘患者有明显的病理和影像学特征。吸烟的哮喘患者的气道上皮组织比不吸烟的患者的气道上皮组织厚,而这种增厚的气道上皮组织与呼吸道症状相关,包括痰量增加和呼吸短促[33].与COPD患者相比,CT扫描显示固定气流阻塞的哮喘患者肺气肿更少,支气管活检显示基底网膜更厚[34].增厚气道的影像学特征与小气道的组织学改变相关[12].我们的研究结果表明,重叠受试者的气流受限可能是由于小气道的病理变化不同于单纯COPD受试者的病理变化。
我们对可能与COPD/哮喘重叠相关的基因变异进行了全基因组关联研究。“荷兰假说”提出,慢性阻塞性肺病和哮喘具有共同的遗传风险因素,经环境暴露修改后产生不同的临床表型[8,35].该GWAS的目的是与单纯COPD相比,识别存在于重叠人群中的遗传危险因素。虽然我们的研究可能不够有力,没有标记物达到传统水平的全基因组显著性(p<5×10−8),几个最重要的snp是有兴趣的。位于CSMD1基因是最近一项调查肺气肿影像学特征的GWAS中发现的最重要的关联之一[25].我们的团队先前已经演示了下游的几种变体SOX5基因位于遗传连锁区域内,在多个队列中与COPD相关。此外,SOX5敲除小鼠已被证明有肺发育异常[26].在哮喘受试者中,肺发育异常可能易导致固定气道疾病,这表明哮喘和COPD具有共同的遗传起源。在非裔美国受试者中,我们没有发现任何与COPD和哮喘重叠的显著关联,可能与该人群的样本量较小有关。
在对非西班牙裔白人和非裔美国人的荟萃分析中,我们发现了一些编码和非编码snpGPR65与重叠综合征相关的基因。p值最低的SNP接近全基因组显著性。蛋白质的产物GPR65是G2A G蛋白偶联受体家族的成员,在哮喘期间嗜酸性粒细胞激活和促炎细胞因子的细胞外抑制中发挥重要作用[36].该蛋白在嗜酸性粒细胞中表达,并在酸介导的嗜酸性粒细胞活性中发挥作用。在小鼠哮喘模型中,Gpr65敲除小鼠的气道嗜酸性粒细胞减弱[37].未来对更大样本的慢性阻塞性肺病和哮喘基因分型受试者的研究可能揭示该基因在慢性阻塞性肺病和哮喘重叠中的重要作用。
我们的研究有几个局限性。COPDGene研究招募了患有或不患有慢性阻塞性肺病的成年吸烟者,这是为数不多的不排除哮喘受试者的大型慢性阻塞性肺病研究之一。我们的哮喘分析基于自我报告的哮喘病史,这可能受到回忆偏差或医生误诊的影响。我们使用40岁的年龄限制进行诊断,试图更好地捕捉早发性哮喘。使用这一定义,我们能够确定一个不同的人群,其临床和影像学特征都不同于单纯COPD受试者。此外,这些受试者有更多的花粉热,更有可能有父母哮喘史,这为这一群体的独特性质提供了正确性。值得注意的是,两组间对支气管扩张剂反应的受试者数量没有显著差异,这突出表明该特征在诊断COPD哮喘方面的能力有限。这是一个横断面分析,因此,我们检查长期结果的能力有限。然而,作为替代,较高的BODE评分提示COPD和哮喘重叠的受试者可能有更大的死亡风险。未来对该人群的纵向研究可能更好地证明这些人群之间的临床结果差异。
GWAS发现了与生物学上似是而非的基因之间的有趣联系,但没有发现任何基因组范围内的显著结果。这可能是因为与其他慢性疾病的GWAS相比,我们的样本量相对较小。重叠组的遗传结构可能与其他复杂性状相似,涉及多个小效应量的标记。不幸的是,由于COPDGene的独特之处在于它包含了大量有哮喘病史的COPD受试者,因此没有足够规模的队列使我们能够复制我们的基因发现。
我们的研究具有潜在的临床意义。尽管我们研究中的受试者主要是根据他们的肺活量测定法进行识别的,但肺活量测定法在门诊诊所中并不常见,而且经常未得到充分利用。我们的研究确定了一组患有哮喘和固定气道阻塞的受试者。重要的是,医生要考虑到固定气道疾病的存在,特别是在吸烟的哮喘患者。此外,在这组患者中存在明显的影像学特征,这些特征与哮喘更一致,这表明对这些患者的治疗计划包括哮喘管理方面的内容,如早期使用吸入糖皮质激素可能是有益的。最后,我们发现更多女性和非裔美国人有COPD和哮喘重叠。临床医生应该警惕所有患者中可能同时存在这两种疾病,尤其是这些人群。
总之,我们定义了一组患有COPD和哮喘的受试者。与单纯COPD患者相比,这些受试者表现出明显的临床特征。COPD和哮喘患者是一个重要的临床人群,可能有明显的遗传危险因素。COPDGene的纵向随访将表征疾病进展。未来的治疗研究需要确定并发哮喘和慢性阻塞性肺病患者的最佳治疗方法。
致谢
我们要感谢以下列出的COPDGene核心团队。
行政核心(美国马萨诸塞州波士顿和科罗拉多州丹佛):J. Crapo(首席研究员),E. Silverman(首席研究员),B. Make, E. Regan, R. Lantz, L. Stepp和S. Melanson。基因分析核心(波士顿,MA, USA, Balitmore, MA, USA, Denver, CO, USA): T. Beaty, B. Klanderman, N. Laird, C. Lange, M. Cho, S. Santorico, J. Hokanson, D. DeMeo, N. Hansel, C. Hersh, P. Castaldi, M-L。麦克唐纳、周俊杰、马修逊、温婉婷、哈丁、赫特曼斯基、帕克和穆雷。成像核心(美国波士顿,马萨诸塞州,丹佛,CO,美国):D. Lynch, J. Schroeder, J. Newell Jr, J. Reilly, H. Coxson, P. Judy, E. Hoffman, G. Washko, R. San Jose Estepar, J. Ross, M. Al Qaisi, J. Zach, A. Kluiber, J. Sieren, T. Mann, D. Richert, A. McKenzie, J. Akhavan和D. Stinson。PFT QA核心,LDS医院,盐湖城,UT,美国:R. Jensen。生物库,约翰霍普金斯大学,巴尔的摩,马里兰州,美国:H. Farzadegan, S. meyer, S. Chandan和S. Bragan。数据协调中心和生物统计,国家犹太卫生部,丹佛,美国:D.埃弗雷特,A.威廉姆斯,C.威尔逊,A.福森,A.鲍威尔和J.皮科利。流行病学核心,科罗拉多大学公共卫生学院,丹佛,科罗拉多州:J. Hokanson, M. Sontag, J. Black-Shinn, G. Kinney和S. Lutz。
我们也要感谢来自以下参与临床中心的COPDGene研究者。VA安娜堡医疗系统,安娜堡,密歇根州,美国:J. Curtis和E. Kazerooni。美国休斯顿贝勒医学院:N. Hanania, P. Alapat, V. Bandi, K. Guntupalli, E. Guy, A. Mallampalli, C. Trinh, M. Atik, H. Al-Azzawi, M. Willis, S. Pinero, L. Fahr, A. Nachiappan, C. Bray, L. Alexander Frigini, C. Farinas, D. Katz, J. Freytes和A.M.问题。美国波士顿布里格姆妇女医院:D. DeMeo, C. Hersh, G. Washko, F. Jacobson, H. Hatabu, P. Clarke, R. Gill, A. Hunsaker, B. Trotman-Dickenson和R. Madan。哥伦比亚大学,纽约,纽约,美国:R.G.巴尔,B.托马斯肖,J.奥斯汀和B. D’souza。杜克大学医学中心,达勒姆,北卡罗来纳州,美国:N.麦金太尔,L.华盛顿和H.P.麦克亚当斯。法伦诊所,伍斯特,马萨诸塞州,美国:R. Rosiello, T. Bresnahan, J. Bradley, S. Kuong, S. Meller和S. Roland。健康伙伴研究基金会,明尼阿波利斯,美国:C. McEvoy和J. Tashjian。约翰霍普金斯大学,巴尔的摩,美国:R. Wise, N. Hansel, R. Brown, G. Diette和K. Horton。 Los Angeles Biomedical Research Institute at Harbor UCLA Medical Center, Los Angeles, CA, USA: R. Casaburi, J. Porszasz, H. Fischer, M. Budoff and M. Rambod. Michael E. DeBakey Veterans Affairs Medical Center, Houston, TX, USA: A. Sharafkhaneh, C. Trinh, H. Kamal, R. Darvishi, M. Willis, S. Pinero, L. Fahr, A. Nachiappan, C. Bray, L.A. Frigini, C. Farinas, D. Katz, J. Freytes and A.M. Marciel. Minneapolis VA Health Care System, Minneapolis, MN, USA: D. Niewoehner, Q. Anderson, K. Rice and A. Caine. Morehouse School of Medicine, Atlanta, GA, USA: M. Foreman, G. Westney and E. Berkowitz. National Jewish Health, Denver, CO, USA: R. Bowler, D. Lynch, J. Schroeder, V. Hale, J. Armstrong II, D. Dyer, J. Chung and C. Cox. Temple University, Philadelphia, PA, USA: G. Criner, V. Kim, N. Marchetti, A. Satti, A.J. Mamary, R. Steiner, C. Dass and L. Cone. University of Alabama, Birmingham, AL, USA: W. Bailey, M. Dransfield, M. Wells, S. Bhatt, H. Nath and S. Singh. University of California San Diego, La Jolla, CA, USA: J. Ramsdell and P. Friedman. University of Iowa, Iowa City, IA, USA: A. Cornellas, J. Newell Jr and E.J.R. van Beek. University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA: F. Martinez, M. Han and E. Kazerooni. University of Minnesota, Minneapolis, MN, USA: C. Wendt and T. Allen. University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA: F. Sciurba, J. Weissfeld, C. Fuhrman, J. Bon and D. Hooper. University of Texas Health Science Center at San Antonio, San Antonio, TX, USA: A. Anzueto, S. Adams, C. Orozco, M. Ruiz, A. Mumbower, A. Kruger, C. Restrepo and M. Lane.
脚注
编辑评论见277页.
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支持声明:本研究由美国国立卫生研究院(Bethesda, MD, USA)资助:T32 HL007427-31 (M. Hardin), R01HL089856 (E.K. Silverman), R01HL089897 (J.D. Crapo), R01NR013377 (C.P. Hersh), R01HL094635 (C.P. Hersh)和P01HL083069 (E.K. Silverman)。COPDGene项目由美国国家心脏、肺和血液研究所拨款支持。COPD基金会还通过向由阿斯利康、勃林格- Ingelheim、诺华、辉瑞、西门子和Sunovion组成的行业顾问委员会提供捐助,支持COPDGene项目。本稿件的内容完全由作者负责。上述实体均未参与本研究的设计或实施、数据的收集、管理、分析或解释,或准备、审查、批准或决定将稿件提交出版。
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- 收到了2013年12月11日。
- 接受2014年3月2日。
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