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摘要
背景这项随机双盲双假安慰剂对照试验的目的是研究肿瘤坏死因子α (TNFα)拮抗剂依那西普(etanercept)是否比强的松更有效地治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重期。
方法我们招募了81例COPD急性加重患者，并随机分配给他们口服强的松40mg，每天10天，或皮下注射依那西普50mg，随机分配，1周后。两组患者均服用左氧氟沙星10天，并吸入支气管扩张剂。主要终点为患者1 s内用力呼气量(FEV)的变化1)随机分组后14天。次要终点包括90天治疗失败率、呼吸困难和生活质量。
结果第14天FEV的平均值±SE变化1与基线相比，强的松组和依那西普组分别为20.1±5.0%和15.2±5.7%。治疗间差异的平均值为4.9% (95% CI−10.3%至20.2%)，p=0.52。强的松组和依那西普组90天治疗失败率相似(32% vs 40%， p=0.44)，呼吸困难和生活质量的测量也是如此。亚组分析显示，与依那西普相比，急性加重时血清嗜酸性粒细胞> %的患者使用强的松治疗失败的几率更小(22% vs 50%， p=0.08)。
结论依那西普对COPD急性加重期的治疗效果并不比强的松好。强的松的疗效在血清嗜酸性粒细胞>2%的患者中最为明显。
临床试验政府编号NCT 00789997。
- 慢性阻塞性肺病急性加重
- 慢性阻塞性肺病药理学
数据来自Altmetric.com
关键信息
关键问题是什么?
TNFα拮抗剂依那西普治疗COPD急性加重期是否比强的松更安全、更有效、更抗炎?
底线是什么?
依那西普在COPD急性加重期的治疗中未发现比强的松更有效。
为什么要读下去呢?
亚组分析显示，AECOPD时出现外周血嗜酸性粒细胞增多症的患者主要受益于口服强的松，而无嗜酸性粒细胞增多症的患者使用依那西普或类固醇疗效相同。
简介
慢性阻塞性肺疾病(AECOPD)急性加重期临床表现为呼吸困难加重、咳嗽、出痰、脓毒以及气流阻塞加重。1急性加重的发作通常是突然的，症状恢复的中位时间平均为11-13天。2AECOPD的标准治疗包括使用抗生素和皮质类固醇。3.临床试验表明，在抗生素治疗中添加糖皮质激素可降低AECOPD住院患者的治疗失败率4并防止门诊AECOPD患者复发。5然而，27%的患者在30天内抗生素和皮质类固醇联合治疗失败，90天内治疗失败率上升至37%。4，5
最近由Bafadhel进行的临床试验等6提示外周血嗜酸性粒细胞计数可能是指导AECOPD期间皮质类固醇治疗的有用生物标志物。该试验表明，一些AECOPD患者可能无法从口服皮质类固醇治疗中获益。在他们的试验中，血液嗜酸性粒细胞≤2%的患者，如果他们使用安慰剂而不是强的松龙治疗，他们的生活质量得到了更大的改善，治疗失败的次数也更少。
COPD的加重是炎症事件，在加重期间气道中性粒细胞显著增加7号到9号与痰中肿瘤坏死因子α (TNFα)、CXCL8和白介素6 (IL-6)浓度的增加有关。8，10，11TNFα似乎在AECOPD的炎症驱动中起着主要作用，与稳定状态相比，加重期间痰中的TNFα浓度上升了四倍以上。10TNFα在AECOPD过程中通过诱导IL-8表达上调粘附分子，促进白细胞向支气管黏膜迁移，刺激中性粒细胞脱粒和超氧化物产生。12
依那西普通过特异性结合可溶性TNF和阻断TNF与细胞表面TNF受体的相互作用来发挥其药理作用。该药物竞争性地抑制TNF与细胞表面TNF II受体的结合，使TNF失去生物活性。13最近的一项观察性研究发现，在一组被诊断为类风湿关节炎和COPD的患者中使用依那西普与AECOPD住院风险降低相关(RR 0.49;95% CI 0.29 ~ 0.82)。14作者认为，他们的结果支持在急性加重高风险的COPD患者中启动依那西普的随机试验。15
标准治疗AECOPD的高剂量皮质类固醇有很高的失败率，通常与不良反应有关，如骨质疏松症、葡萄糖耐受不良和精神方面的副作用。14，16考虑到上述标准治疗的局限性，对AECOPD进行一种更有效、毒性可能更小的替代抗炎治疗是可取的。因此，我们进行了一项随机对照临床试验，比较依那西普和强的松治疗AECOPD的疗效。我们的主要目的是确定依那西普是否比强的松更能改善肺功能和降低治疗失败率。
方法
研究设计
这是一项随机双盲双假人多中心对照临床试验，包含两个平行治疗组。患者在病情加重当天以及随机分组后7、14、30和90天进行了研究评估。所有参与医院的研究伦理委员会都批准了该研究，所有患者在进入研究前都签署了知情同意书。
病人
我们招募了患有AECOPD的患者，这些患者在8个加拿大学术医疗中心向医生或急诊科紧急求诊。入选的患者至少满足以下三项COPD加重的临床标准中的两项:呼吸困难增加、痰量增加、痰脓性。1
仅对既往被医生确诊为COPD且肺活量测定结果显示气流阻塞，定义为1 s用力呼气量(FEV)的患者1)≤70%预测和FEV1/用力肺活量(FVC)比值≤70%为合格。参与的其他纳入标准是年龄>岁35岁，吸烟史≥10包年。
我们排除了在试验开始前30天内接受过单次以上口服或注射糖皮质激素的患者。排除需要使用有创或无创机械通气的呼吸衰竭患者和有哮喘或其他慢性肺部疾病病史的患者。随机分组前进行胸部x光片检查，排除x光片上有肺炎或充血性心力衰竭或疑似恶性肿瘤的患者。有结核病、非结核分枝杆菌或真菌感染史的患者被排除，有多发性硬化症或脱髓鞘疾病、艾滋病毒、乙型肝炎或丙型肝炎史的患者，或过去5年内有恶性肿瘤的患者被排除。我们也排除了孕妇或哺乳期母亲、血清白细胞(WBC)计数≤3000或血清白细胞(WBC)≥20 000以及病征时体温≥38.5°的患者。
研究干预
患者被随机分配到强的松40mg口服，每天1次，持续10天，或由研究护士或医生在随机化当天和7天后给予皮下依那西普50mg。随机分配到强的松组的患者在随机和第7天接受无菌生理盐水皮下注射安慰剂，其标记和外观与依那西普注射相同。随机分配到依那西普组的患者接受安慰剂强的松胶囊10天，其外观与试验中使用的强的松胶囊相同。两组患者均使用开放标签左氧氟沙星750 mg，每天治疗10天，如果患者对左氧氟沙星过敏或不耐受，则使用替代抗生素。随机分组后，两组患者均服用吸入性长效β-激动剂(沙美特罗或福莫特罗)和吸入性长效抗胆碱能支气管扩张剂(噻托溴铵)。如果患者在随机分组时使用吸入性类固醇或吸入性类固醇/长效β-激动剂组合产品，两组患者均继续使用这种药物。在整个试验期间，根据需要补充沙丁胺醇。
我们选择使用成人类风湿性关节炎、银屑病关节炎和强直性脊柱炎推荐的依那西普剂量(50mg，每周一次)。药代动力学研究表明，单次50 mg皮下给药后依那西普的绝对生物利用度为58%，单次50 mg皮下给药后2-3天内依那西普的峰值浓度为1460 ng/ml。17其他研究表明，在50 mg剂量后的峰值血清浓度下，游离TNFα完全被依那西普结合，因此无法与细胞表面受体相互作用。13依那西普在正常患者的半衰期约为70小时，在类风湿关节炎患者的半衰期为100小时。因此，由于其消除相对缓慢，在研究的第0天和第7天间隔1周进行两次皮下注射，将提供在10 - 14天内中和TNFα所需的适当治疗性血液水平的治疗。17
随机化是通过计算机生成的两种治疗分配的随机列表，由2个或4个可变块组成，并按部位分层，集中分配随机化计划。研究药物由现场研究药剂师根据患者的随机分配分配分配。研究人员、患者和治疗医师都不知道随机分组前后的治疗分配情况。在随机分组当天，教授患者正确的支气管扩张剂吸入技术。
结果测量
主要结果是FEV的变化1从基线开始，从随机分组之日到随机分组后14天。FEV1在整个研究期间的所有访问中，在大约同一天的时间使用校准的肺活量计获得。患者在急诊科或门诊接受急性加重的紧急治疗后，在随机分组当天进行评估。在随后的研究访问中，FEV1在患者服用早上处方剂量的抗胆碱能和长效β-激动剂药物后进行评估。高达5 FEV1测量是在努力达到三个可接受的努力。最高可接受FEV1在三次击打中的任何一次(即使不是从同一条曲线)中获得的最高覆盖度测量结果都符合美国胸科学会的标准，构成了该测试集的数据。
次要结局包括急性加重发作后90天内发生治疗失败的比例和治疗失败的时间。根据Niewoehner定义治疗失败等4如需要使用开放标签全体性糖皮质激素加强治疗，或需要住院(门诊患者)或再住院(住院患者)，或需要机械通气或死亡。对于每一次疑似治疗失败，我们都联系了患者和患者的治疗医生，并获得了医疗遭遇的书面医疗记录的副本(如果可用)，以确保该事件符合研究对治疗失败的定义。
其他次要结果包括FEV的变化1随机分组后第7、30和90天，健康相关的生活质量和呼吸困难发生变化。使用慢性呼吸问卷(CRQ)评估与健康相关的生活质量，18它已被验证用于AECOPD患者。19使用基线和过渡性呼吸困难指数评估呼吸困难20.与慢性呼吸疾病问卷的呼吸困难领域。21采用信号放大的高灵敏度ELISA法评估血清c反应蛋白水平的变化以及循环血清TNF和TNF受体I (55 kDa)和TNF受体II (75 kDa)水平的变化(eBioscience，维也纳，奥地利和R&D系统，明尼阿波利斯，明尼苏达州，美国)。
在随机分组后7天和14天评估全血计数、肾功能、肝功能和血糖，以进行安全性监测。严重不良事件，包括肺炎、机会性感染、恶性肿瘤和死亡，在每次随访研究中评估，直到第90天。
统计分析
我们设计了这项研究来检测FEV改善的绝对组间差异10.20 l从基线到14天。我们假设FEV的改善为正态分布1，两组改善的双侧α误差为0.05，β误差为0.20,SD为0.30 l，并保守假设基线FEV之间无相关性1以及FEV的变化1.在这些假设下，需要74个科目。总样本量增加到80例，以考虑8%的随访损失率。
最终分析是在意向治疗的基础上进行的。所有显著性检验均为双尾检验。主要分析FEV的相对变化1基线至14天采用未调整t检验。患者根据随机分组被纳入分析，而不考虑交叉或依从性。对90天治疗失败的患者比例进行χ分析2使用Kaplan-Meier生存曲线和log-rank检验分析治疗失败的时间。采用参数t检验分析过渡性呼吸困难指数评分和CRQ各成分评分的变化。
没有对疗效进行中期分析。一个独立的数据安全监测委员会确实监督了试验，并每季度监测所有不良事件，但没有建议在研究期间的任何时候尽早停止。
结果
主要的结果
FEV的绝对变化1依那西普治疗组为0.139 l (95% CI 0.004 ~ 0.275)，强的松治疗组为0.164 l (95% CI 0.086 ~ 0.241)。组间治疗差异的平均值为0.024 l (95% CI−0.130至0.179)，p=0.75。14天后，FEV平均±SE变化1依那西普组和强的松组较基线分别为15.2±5.7%和20.1±5.0%。组间治疗的平均差异为4.9% (95% CI - 10.3%至20.2%)，有利于强的松组(p=0.52，图2)．
用力呼气量在1 s内的变化(FEV1)。黑色实线代表依那西普组，蓝色虚线代表强的松组。
二次结果
FEV基线变化1在第7、30、90天，两组间无统计学差异。组间治疗差异(强的松减依那西普)分别为- 1.3% (95% CI - 13.0%至10.4%)、0.7% (95% CI - 12.7%至14.1%)和2.6% (95% CI - 10.4%至15.6%)(图2)．
90天治疗失败的患者比例在依那西普组和强的松组之间无显著差异(表2)．依那西普组16/40(40%)治疗失败，而强的松组12/38 (32%)(p=0.44)。两组治疗失败的时间无显著性差异(log-rank p=0.38，图3)．
根据治疗分配，Kaplan-Meier估计保持无治疗失败的概率。两组治疗失败的时间无显著差异(log-rank p=0.38)。#，经过审查的观察结果。
两组患者在随机分组后第14天和90天的呼吸困难均得到改善，这是通过过渡性呼吸困难指数(Transitional spnoea Index)和CRQ的呼吸困难域(spnoea domain)的阳性得分来衡量的。两组之间的改善没有显著差异(表3)．
在两个治疗组随机分组后14天和90天，CRQ的所有四个领域的疾病特异性生活质量的变化没有显着差异。分数越高，生活质量的改善程度越高(表3)．唯一的例外是，接受强的松治疗的患者在14天的掌握领域得分比接受依那西普治疗的患者有更大的改善，治疗间差异为0.77分(95% CI为0.16 ~ 1.38,p=0.015)。
安全
在90天的研究期间，11例患者经历了严重的不良事件，依那西普组4例，泼尼松组7例(表5)．依那西普组有一例患者在进入研究3天后突然发生心肺骤停，与研究相关死亡。在为期90天的研究期间，强的松组的一名患者被诊断为肺癌。依那西普组患者无癌症记录。依那西普组有2例肺炎，强的松组有3例。6例患者发生跟腱炎，强的松组4例，依那西普组2例。总的来说，依那西普耐受性良好，在该研究人群中没有意外的安全性发现。
基于血液嗜酸性粒细胞的亚群分析
依那西普组41例患者中有18例(44%)，强的松组40例患者中有18例(45%)血清嗜酸性粒细胞计数为总循环白细胞计数的2%。两组间FEV的平均差异114天后，该亚组中12.2% (95% CI−17.7%至42.1%)有利于强的松治疗的患者。在嗜酸性粒细胞>2%的患者亚组中，只有4例(22%)接受强的松治疗失败，而9例(50%)接受依那西普治疗失败(p=0.08)。图4)．
亚组分析:治疗失败按治疗分配和血液嗜酸性粒细胞计数分组。
相比之下，在嗜酸性粒细胞≤2%的亚组中，依那西普和强的松在两个治疗组之间的反应更相似。两组间FEV的平均差异114天后，该亚组中2.6% (95% CI−9.9%至15.1%)有利于依那西普治疗的患者。在嗜酸性粒细胞≤2%的亚组中，使用强的松治疗的失败率为42%，使用依那西普治疗的失败率为33% (p=0.57)。图4)．
基于绝对嗜酸性粒细胞计数>200嗜酸性粒细胞×10的替代亚群分析9在接受强的松治疗的血液嗜酸性粒细胞增多的患者中，/l产生了相同的更好的结果趋势。在嗜酸性粒细胞计数>的亚组200×109/l, 3/10的患者接受强的松治疗失败(30%)，而7/13的患者接受依那西普治疗失败(54%)(p=0.26)。这些子组的规模相对较小，限制了明确的统计结论。
讨论
这是第一个评估使用TNFα拮抗剂治疗AECOPD的随机对照试验。我们的研究评估了依那西普50mg每周注射一次，连续2周与标准治疗强的松40mg，连续10天的疗效和安全性。依那西普在本试验评估的任何肺功能或临床终点方面，与标准的强的松治疗相比，未能证明有改善临床疗效的证据。改善，虽然在两个治疗组之间没有统计学差异，但倾向于强的松治疗的患者。
迄今为止，仅发表了一项TNF拮抗剂治疗慢性稳定期COPD的大型试验。22Rennard及其同事进行的这项研究是一项多中心对照试验，将中重度COPD稳定患者随机分为抗tnf抗体英夫利昔单抗治疗组或安慰剂组。治疗44周后，英夫利昔单抗治疗的患者在CRQ评分或FEV方面没有表现出改善1，步行距离6分钟或呼吸困难。试验研究人员得出结论，TNFα拮抗剂对稳定期COPD患者没有益处。22
我们的研究与雷纳德的研究不同等因为我们研究的是AECOPD患者而不是稳定的COPD患者。患者接受依那西普的短期治疗，并将治疗反应与目前的标准护理疗法强的松(而不是安慰剂)进行比较。虽然观察性研究和基于实验室的研究表明依那西普可以预防COPD加重，但我们的随机对照试验无法显示依那西普与强的松相比在治疗急性加重方面的益处。
依那西普的管理导致循环TNFα和TNF受体II的血清水平显著增加。23正如预期的那样，在目前的研究中，接受依那西普的患者出现了这些增加。然而，循环增加的TNF已被证明是无生物活性的，因为它与可溶性依那西普TNF受体激动剂结合，不能与细胞膜上的TNF受体结合。23
我们的研究确实有一些局限性。根据巴法德尔最近发表的研究等，6，24如果我们在我们的试验中只纳入非嗜酸性粒细胞性COPD加重的患者，这将是有利的，因为这一亚组患者可能预计对强的松的反应较差，而可能对针对中性粒细胞性炎症的替代非类固醇抗炎药有良好的反应。不幸的是，Bafadhel的试验是在2012年发表的，当时我们的试验已经完成了招募，而且我们的试验没有将招募限制在非嗜酸性粒细胞亚群。
本研究被设计为概念验证研究，旨在支持潜在的第二次更大的决定性研究。因此，我们的样本量并不大，我们的研究是为了显示14天内肺功能变化的差异，而不是90天的治疗失败率，这将是一个更重要的临床结果。我们研究的另一个局限性是FEV的改善1两组间的差异均低于先前试验的预期，因此也低于我们研究样本量所依据的组间差异。FEV的改善低于预期1可能限制了我们观察真实FEV的能力1两组之间的差异。
我们的目的是确定，作为第一步，依那西普治疗是否比强的松更能改善肺功能，并确定依那西普在AECOPD的设置中是否安全。如果相对于标准的强的松治疗已经证明了有效性和安全性，那么我们将进行第二次大规模的最终试验，以确定依那西普是否可以降低90天治疗的失败率。然而，尽管我们在研究过程中没有观察到任何安全性问题，但我们的试验结果并未表明依那西普在改善FEV方面更有效1或其他临床结果与强的松相比，随机组依那西普90天治疗失败的相对风险更大(25%)。基于这项研究的结果，依那西普在未选择的COPD加重患者中进行的第二次大型临床试验可能是不合理的，尽管在没有血清嗜酸性粒细胞增多症的患者中进行进一步的试验可能是有益的。
致谢
作者要感谢以下人士给予的宝贵帮助:研究协调员Gay Pratt, Isabelle default，渥太华医院研究所，渥太华;Marie-Josee Breton, Marthe Bélanger, Brigitte Jean, Josée Picard，心脏和肺学大学研究所研究中心Québec, Québec;Jimmy Joy, Carolyn Robertson, Curtis Dumonceaux，卡尔加里大学，卡尔加里;Rommel Mangaser, Leo Cicora，麦吉尔大学保健中心，蒙特利尔;萨斯卡通萨斯喀彻温大学Janet Baron;温哥华圣保罗医院Tyrone Maguire;Linda Hui, Giselle Gerdak，英属哥伦比亚大学，温哥华;梅勒妮·贾斯加德，汉密尔顿，圣约瑟夫医疗中心。药店: Anne-Marie Dugal, Susan Fetzer，渥太华医院，渥太华;纳塔利(Nathalie) Châteauvert，心脏和肺学大学研究所研究中心Québec, Québec;克里斯汀·华莱士，圣约瑟夫医疗中心，汉密尔顿;温哥华圣保罗医院的工作人员;蒙特利尔麦吉尔大学保健中心，Québec;萨斯喀彻温省萨斯卡通大学。数据管理员: My-Linh Tran, Jennie Cote，渥太华医院研究所，渥太华。资料安全监察委员会: Maureen Meade博士，Matthew Stanbrooke博士，Charlene Fell博士。
参考文献
脚注
贡献者SDA、KLV、FM、JB和JMFG参与了本研究的构思和设计。SDA、KLV、FM、JB、SKF、DDS、DDM、JMFG、PN对数据采集有贡献。SDA和RM有助于数据的分析和解释。SDA起草了手稿，所有作者对重要的知识内容进行了严格的修改，并批准了提交的最终版本。
资金由加拿大卫生研究所资助MCT-901676。
相互竞争的利益一个也没有。
病人的同意获得的。
出处和同行评审不是委托;外部同行评审。
数据共享声明SDA拥有与本研究相关的所有原始数据，并愿意与研究编辑或其他调查人员共享所有数据。