文摘
新的快速诊断工具的介绍肺结核(TB)和有前途的抗结核药物管道一起开发一个新的世界卫生组织战略2015后允许新的讨论如何直接结核病控制。欧洲呼吸188bet官网地址协会欧洲结核病创新论坛旨在促进讨论如何最好的利用旧的和新的机会,和进步,改善结核病控制进程并最终消除结核病。
虽然结核病控制旨在减少结核病的发病率传染性结核病例的早期诊断和治疗,消除结核病需要关注冲销的潜伏感染者,未来的结核病例会生成。
这手稿描述了必要的三个核心组件的实现完全消除策略。1)提高潜在的结核病感染者的诊断。2)改善方案治疗潜伏结核感染。3)确保公共卫生承诺使1)和2)成为可能。新旧证据至关,关注欧洲承诺达到消除和创新的经验和最佳实践。
文摘
潜伏性结核感染的诊断和治疗是核心干预达到消除http://ow.ly/mjW0R
介绍
据估计,多达三分之一的世界人口是潜伏性感染结核分枝杆菌,10%发展成活动性肺结核(TB)疾病可以通过一个有效的预防性治疗(1)和代表一个有效论点为补充当前结核病控制策略(2- - - - - -4)以创新的干预重点潜伏结核感染(LTBI)的管理。
在结核病控制层面,传染性结核病患者的治疗所代表的社会几十年结核病的支柱项目,旨在减少传播结核分枝杆菌在社区(5]。这种方法,称为直接观察治疗短期课程(点),被纳入世界卫生组织(世卫组织)“控制结核战略”6- - - - - -8和被证明是非常划算的9- - - - - -11]。通过适当的感染病例的诊断和快速治疗方法挽救了数百万人的生命,而打破传播链,代表现在干预措施应对结核病的最小包装11]。现有策略没有加速进展消除尽可能多的预期(12,13],STAG-TB(结核病战略和技术咨询小组)在2012年6月已开始讨论未来2015年后的策略。
定期预防性治疗适用于结核病的预防和治疗在个人层面(14,15),而不是等待症状和疾病的活性形式发生和实施治疗干预措施。结核病的公共卫生影响刺激从这种干预的个人实现程序化和以人群为基础的方法。
结核病控制和消除的定义表1。
我们目前面临的刺激引入新的诊断(16),使其能够更快速/改善耐药结核病(mdr - tb)的识别病例和潜伏感染者,以及新的有前途的抗结核药物(17- - - - - -20.]。补充高级别政策和国际机构的工作,《欧洲呼吸协会(ERS)已经启动了欧洲结核病创新论坛为了刺激讨论如何最好地利用新的机会和进步在改善结核病控制,最终,进展的消除188bet官网地址21]。
在这个角度看评论,论坛活动的一部分,我们总结现有证据的程序化管理的可行性和潜在影响LTBI不同结核病的高危人群,需要更好地评估其潜在的加速发展对消除结核病在全球范围内。
从Zorini Thibela审判之间:结核病预防治疗方法
信贷的概念研究和应用的结核病预防治疗可以归因于几个从大西洋两岸的调查人员和医生。而最早的报道和全面的理论讨论的理性和使用预防性治疗是描述,在1957年的一篇文章Zoriniet al。(22),第一个以人群为基础实现成形在美国公共卫生服务的研究议程。事实上,第一努力冲销LTBI大,人口规模,是使用异烟肼(INH)预防性治疗(IPT)随机对照试验在伯特利家庭接触者阿拉斯加地区(美国正义与发展党),一个区域,在那个时候,有一个世界上结核病发病率最高的国家每100 000居民(578)(23]。始于1957年,这项研究表明结核发病率减少69%比较治疗组和安慰剂组1年后和社区范围内IPT-related效益持续整体结核发病率减少30%。这项研究之后,其他几个研究在不同的高危人群,所有认为预防性治疗的处方,在受试者暴露于结核病和潜伏性感染,是有益的,应该在大范围内实现(24]。全社区的预防治疗干预的概念来维持公共卫生目标逐步褪色的理论和实际应用的结果后的几十年里1960年代。抑制需求的结合,从物流的角度来看,和看似的出现有效的策略基于发现传染性结核病例和固化慢,把结核病预防治疗变成了次要的公共健康干预,主要是针对高危人群。
然而,最近意识到,进展消灭结核病需要额外的控制措施的协同实现重新编程的想法结核病预防治疗作用。
基于早期的经验已开展以社区为基础的试验两大创新试验。一个随机临床试验在巴西、加拿大、西班牙和美国,持续10年,相比12剂量的异烟肼和rifapentine (RPT);作为每周点与9个月每天自觉异烟肼在长达9个月的25]。7731合格受试者年龄≥2年共有3986人获得了新组合,被证明是更少的有毒和更容易完成。在修改后的意向处理分析的累积比例的受试者结核开发联合治疗组0.19%和0.43%异烟肼治疗的那组,预防结核病的新组合至少相当于百分比。尽管这项研究估计的影响意味着潜在的偏见,由于不同的策略研究药品监督管理局的武器(自治与点),研究结果在最近的一次美国疾病控制和预防中心(CDC)推荐使用的INH-RPT方案在美国(26]。
享有单位Thibela结核病审判在南非金矿中,一群感染艾滋病毒的流行率很高,估计LTBI患病率为89% (27),是由金研究所的一部分创建财团(教育研究协会访问、转换和股票)。它提供IPT每天9个月到八个矿井的金矿三个矿业公司在5年时间内。另外七个集群被登记为对照组(28]。27 126名煤矿员工参加23日的研究,644(87.8%),没有证据表明活动性结核病或禁忌症,在IPT开始。这些研究,虽然没有改变当前范式的结核病控制,提供机会获得进一步了解结核病预防的潜在贡献在结核病流行占上风。
结核病延迟、测试和预防治疗:我们知道什么和不知道到目前为止?
定义结核感染和延迟
感染细菌的结核分枝杆菌(MTB)复杂的是,在绝大多数情况下通过吸入bacilli-containing滴。抗原的反应所引起的感染导致肉芽肿的发展,理想情况下提供的证据表明,一个长期预防结核病的发展已经被激活。休眠杆菌在这个理想的场景中,周围的细胞肉芽肿,大大超过那些复制的状态,感染可以被认为是“潜在的”。条件是,临床特点是没有任何相关的疾病(29日]。虽然残疾人LTBI通常有一个正常的胸部x线摄影图片,主题呈现自发辐射特征暗示治疗和治愈结核病(如。noncalcified顶端纤维化病变),连同之前的历史接触传染性指标情况下,也会被认为是“潜伏性感染携带者(30.]。这个有点人工操作区别,特别是孩子,“潜伏”感染与原发性疾病的部分定义生物“连续”更是少之又少。识别LTBI目前实现,在缺乏直接的方法,通过免疫测试断言感染发生。不幸的是他们不能够提供明确的可行的细菌持续存在的证据。回头挑战分枝杆菌抗原的获得性免疫反应,使用在体外干扰素(IFN) -γ化验(干扰素释放)或发布在活的有机体内结核菌素皮肤试验(TST),可能会导致积极的测试,表明感染。然而,这些测试提供歧视之间最近和年长的感染和主题之间LTBI和活动性疾病折磨的人31日]。
大量的前瞻性和回顾性研究表明,如果没有政府的抗生素,∼5%的免疫活性的人获得LTBI预计会有感染进展在2年内结核病的感染。在实践中,2年期risk-of-progression图甚至可能高于仔细预选接触特别密集的曝光(32];然而,它也可能是低(33]。
个体易感性因素可能会进一步增加感染结核分枝杆菌获得的概率;这些包括主动和被动吸烟,年轻的和先进的年龄,严重营养不良,免疫缺陷从任何原因(主要是艾滋病毒感染)包括糖尿病和免疫抑制治疗,以及一些其他医疗条件(如。慢性肾功能衰竭、矽肺、胃切除术)(表2)[2]。此外,一旦获得感染,多个临床和socio-epidemiological条件可能会加速从LTBI结核疾病进展35- - - - - -44]。Thus, the risk of progression to TB disease among the estimated two billion individuals worldwide, who are infected with tuberculosis, may vary considerably.
冲销LTBI
预防性治疗是一种常用的抗结核药物异烟肼为6 - 9个月,旨在冲销潜伏性感染。它可以降低终身发展成活动性疾病的风险,因此,结核分枝杆菌的传播风险进一步接触(45]。或者使用方案,如异烟肼和利福平为3个月,已经被证明是相对有效,但副作用可能比与异烟肼单一疗法更频繁。利福平单药治疗给残疾人INH-resistance INH-intolerance 4个月或结合异烟肼3 - 4个月是耐受性良好,但疗效数据目前有限的(表3][30.,45]。
肝毒素的伤害,最重要的预防治疗,副作用是罕见的,但严重。这些不是总是可以预测的,但与老年人发生更频繁,伴随肝毒素的药物的使用和定期饮酒(46]。这种风险的担忧可能有助于减少接受这些政权。
事实上,经历负面影响IPT参与者可能取决于调查的参与者的数量。年代的荟萃分析teeleet al。(47),汇集数据从六个不同研究肝炎的发病率在成人中,并提供一个总结的临床肝炎率210 38 257例(0.6%)。在东欧国际防痨研究联合会(48),患者的速度INH-associated肝毒性的0.36%(6个月治疗)和0.44%(九个月治疗)基于相关的临床症状。早期的美国公共卫生服务研究49)只有82名疑似病例记录中异烟肼肝炎13 838年接受异烟肼(0.6%),和南非金矿Thibela研究,包括> 24 000参与者开始IPT,只有130人(0.5%)与不良事件(50]。
相比之下,一些较小规模的研究,其中包括治疗感染艾滋病毒的人,报道3或4级肝炎在多达5.3%的病人服用异烟肼(51]。此外,最近发表的随机研究塔林et al。(25)显示了一个相对高比例的肝炎2.7% 3745异烟肼。
旁边的新INH-RPT方案一周一次3个月下点,其他的方案可以提供未来的结核病控制工作的进展,如。TMC207的组合(bedaquiline)和RPT每天服用结核分枝杆菌导致完整的间隙在小鼠肺内1个月(52]。一个完全不同的方法是防止复活LTBI暴露后接种疫苗,这是一个正在进行的研究的目标在发展中新的结核病疫苗(26,53,54]。目前,共有12个新疫苗开发或已经进入临床试验;因此引入新的结核病疫苗可能预期年底前十年(53]。
何时以及如何为LTBI屏幕吗?
一个多世纪以来,唯一的工具检测LTBI人感染结核接触史的情况下测试。然而,出现了商用干扰素释放在体外诊断LTBI,似乎非常具体的结核菌素的替代品。这些测试使用的抗原,编码复杂的特定区域的差异(RD1或RD11),从所有缺席大部分non-tuberculous分枝杆菌和卡介苗的菌株,征求分泌IFN-γ作为标记的免疫反应淋巴细胞)。这种方法克服了大问题粗抗原纯化蛋白衍生物的混合物用于测试。
在测量IGRA和TST敏感性对culture-confirmed结核病病例,干扰素释放似乎表现出更大的敏感性在成人(55]。然而,到目前为止,这不是经常paucibacillary儿童(56,57),独立研究评估干扰素释放性能仍然是有限的。LTBI没有金本位的情况下,这些测试的“真正”的敏感性不能直接评估,主要sensitivity-driven阴性预测价值进展在第一年,最近感染后,是非常高的和几乎相同的两个测试(58]。
硬化的结核菌素可能会影响到艾滋病毒感染和其他免疫抑制的原因(如。大剂量使用类固醇或血液学的肿瘤疾病)显示一个假阴性的结果,但这在灵敏度也可能失败的情况下使用干扰素释放时这些人,尤其是当受试者低CD4细胞计数(59]。
由于其高特异性,干扰素释放可能有助于确定哪些人可以受益于预防治疗,增加预发性,从而减少治疗所需要的数量(例数十分)为了防止结核病的情况。因为筛选与干扰素释放需要只有一个访问来获取和解释成果,干扰素释放的患者在随访中也可能减少损失。干扰素释放的一个缺点是,血液样本必须被处理后8-30 h内收集,而白细胞仍然是可行的。同时,归复权积极的测试结果为负面结果的报告,构成挑战解释测试结果为阳性。(60]。准则变化是否应该使用更昂贵的干扰素释放作为主要或证实试验确定LTBI [61年]。
有证据表明,商业干扰素释放比测试更可靠的预测结核病高危人员之一。在系统回顾Rangakaet al。(62年),据报道,发病率的风险比IGRA但不是TST显著,显示出发展中活动性结核病的风险将增加1倍以上给定一个积极的干扰素释放,虽然在总不同干扰素释放或结核菌素的能力来预测活动性结核病还没有得到确认。在另一个最近出版的荟萃分析研究中,汇集积极预测价值(PPV)使用商业igra显然是更高的发展,但总体上仍然只有温和的PPV为6.8%为干扰素释放2.4%的结核菌素(56]。这些分析揭示了当前LTBI预防战略的主要限制,即大量高风险的人仍然必须处理,防止一个结核病病例。即使筛选与高度特定干扰素释放工具和随后治疗那些取得了积极,假设80% IPT功效“completer-compliers”的子群,例数十分不小于12个人LTBI [63年]。目前没有测试LTBI (表4),能够准确地预测谁将在真正的感染者患活动性结核病,寻找更好的诊断工具LTBI必须继续下去。
更高级的版本的结核菌素(如。C-TST),关注TB-specific早期分泌抗原目标6和文化滤液蛋白10,为了最大化需要测试特异性。新干扰素释放,基于新颖的抗原,在管道及其初步结果已发表(64年,65年]。
预防性治疗适应症
无论使用何种类型的测试,LTBI治疗只能被认为是有效和高效的编程方法当指向感染者轴承发展为疾病的风险最高。特别是在工业化国家,结核病发病率下降了令人印象深刻的是在过去的几十年里,由于改善社会条件和进步在病例检出和治疗,“有针对性的”测试和治疗LTBI可能是结核病控制策略的重要基石65年]。的非自治的数学模型部- raddadet al。(66年关注世卫组织东南亚区域显示,可以显著降低结核病发病率2050 LTBI治疗将有选择地扩大超出低发生率的国家。
的美国胸科学会(ATS) / CDC-defined组患结核病的风险很高,最近抗酸杆菌的感染接触者(AFB)的痰检阳性肺结核病例来源最有可能受益于LTBI治疗,随着∼20 - 30%的LTBI,和1 - 3%已经发展到结核病在追踪的日期67年,68年]。然而,并没有明确的定义“亲密”接触,考虑到许多可能的接触感染源模式。选择人员的筛选通常始于接触那些与结核病分享家庭的受害者。这组还包括亲密接触和常客的来源,但微妙的方法评估的实际程度接近家庭内接触必须达到一个令人满意的预发性(69年]。
出于实用目的,在一些建议70年,71年),累计所需曝光时间定义一个“关闭”与“休闲”推进联系一直说,如。8 h,如果指数痰检阳性病例是空军基地,或40小时,如果痰培养阳性,但咳嗽的持续时间和频率源情况下可能大于建立联系的时间因素类别(图1)[72年]。
决定是否扩大接触搜索同心圆应一旦完成测试高优先级接触一旦结核分枝杆菌的传播的程度而言,测试的频率转换已经评估(69年]。
LTBI儿童
之间的密切接触者、儿童和感染艾滋病毒的人需要特别注意。通常与他们的免疫系统不发达,高达40%的婴儿发展为结核病一旦感染,如果不治疗,和疾病往往比成人快(73年]。因此,青少年接触的正式调查,尤其是学龄前儿童的风险最高的进展(34),应尽快进行,防止发病严重,潜在威胁生命的并发症(如。结核性脑膜炎)。结核分枝杆菌在高流行国家的风险感染儿童接触成人结核病患者30 - 50%,这远远高于工业化国家报告(74年]。如果不及时治疗,这些孩子将形成一个大池为未来的疾病。当前的推荐治疗预防所有5岁以下儿童,以及所有感染艾滋病病毒的儿童接触的痰检阳性肺结核,有或没有测试之前,是一个合理的、实用的方法,应该至少在所有设置,实现儿童有很大的风险75年]。这种务实的方法不推荐在设置接近消除阶段。
LTBI在感染艾滋病毒的人
与LTBI艾滋病毒阳性患者,免疫反应的condition-induced失败限制结核分枝杆菌的生长加速复活,所以,一旦感染结核∼30%的艾滋病患者最终将合同活动性结核病(76年]。每年患结核病的风险是7 - 10%77年]。
尽管他已经重申IPT的广泛实施结核病控制(作为一个重要组成部分78年全球IPT),覆盖在感染艾滋病毒的人估计在2010年底(< 1%79年]。在22个高负担国家中,南非最多的HIV-co-infected结核病例60 - 80%,因此产生了大量的潜在传染性的病人。事实上,有证据表明,结核病的传播更可能由于艾滋病毒合并感染的艾滋病毒serotype-negative结核病患者(80年]。
联合抗逆转录病毒疗法(ART)自己能够深刻地降低结核病发病率在感染艾滋病毒的患者在高和低负担国家81年),但独立艺术,6个月的efflcacy异烟肼已经证明在感染艾滋病毒的患者LTBI在众多随机临床试验。在最近出版的荟萃分析预防性治疗的效果与安慰剂强活动性结核病的预防(相对危险度0.68,95%可信区间0.54 - -0.85)的结核菌素阳性艾滋病毒感染成人(相对危险度0.38,95%可信区间0.25 - -0.57)相比,那些负面的测试或测试(相对危险度0.89,95%可信区间0.64 - -1.24)76年]。然而,预防性治疗最常说的缺点之一是,保护时间异烟肼或香烟烟雾的方案与异烟肼和吡嗪酰胺(利福平),显然是在感染艾滋病毒的人比在短non-HIV-infected人,往往是失去了∼完成治疗后1 - 2年(76年,82年]。
中可以看到这个Thibela结核病研究的初步结果在南非金矿之一。尽管结核病发病率降低了63%在第一次IPT 9个月后,没有收到IPT矿工相比,效果迅速消退,也没有IPT超出了9个月的重要保护作用。因此,结核病发病率的两组,在过去12个月的研究中,几乎是一样的3.04每100人每年在干预矿山与2.96控制矿(83年]。
然而,有一般的证据表明一个明确的结果得益于延长TST-positive IPT,感染艾滋病病毒的成人超出标准的6个月。BOTUSA (Botswana-USA伙伴关系)研究中,提供3年的IPT课程与不良事件率很相似的安慰剂的手臂,和长期的例数十分IPT预防结核病的一个案例中,一个每年死亡43,67人,分别为(84年]。相比之下,管理IPT TST-negative病人的36个月是有害的,令人惊讶的是三倍的死亡风险比6个月IPT,因此,不能推荐小组。因此,研究指出,结核菌素状态,IPT之前,相关目标和提供了一个强有力的理由IPT根据测试状态(85年]。
异烟肼与艺术结合的添加剂的好处可能会进一步降低结核病风险在成人感染艾滋病毒的人。两个队列研究,巴西和南非艾滋病毒感染的成年人收到艺术或6个月IPT,仅显示减少结核病的40%到60%的风险与不接受任何治疗的患者相比,而IPT,紧随其后的是艺术或两个IPT结核病率减少了90%到80 (80年,86年]。
进一步的选择可能是管理后处理异烟肼预防性治疗,减少复发的风险高达55%的艾滋病毒阳性患者CD4细胞计数较低。在金矿研究Churchyard等(87年),所需的IPT的人年数防止复发1例结核患者CD4细胞计数< 200·μL−1·μL,≥200细胞−1分别为5和19日(87年]。
然而,它应该记住这些结果来自研究结核病高发国家,因此,这些研究的结论不能“自动”普遍国家结核病发病率较低。
LTBI高发地区的移民
更重要的一类人,没有预防性的治疗,在一个相对较高的感染和/或疾病的风险比健康原地人口是移民国家,结核病的发病率高。目前,在美国和在许多西欧国家,> 50%的人患有结核病是年轻人和外国出生,而该病主要影响老年人的年龄在相同国家的人5,88年,89年]。结核病的发病率在外国出生的人口在英国21倍的速率高于英国出生的人口。移民往往积聚在大都市,比如伦敦,在伦敦和双倍的结核病例在过去十年一直归因于高流行国家的移民(90年]。
在美国,规定要求所有移民在原籍国接受结核病筛查,并进入美国是只允许如果痰涂片阴性患者肺浸润。然而,> 80%的新移民的美国随后被诊断出患有活动性结核病,其中的50%收到积极的诊断后30天内到达,筛选在6个月前抵达美国,有一个消极的结果(88年,91年]。因此,当前的“海外”的能力检测结核病筛查项目根据胸片和空军基地被认为是低,给人留下了AFB-negative活动性结核病,占绝大多数(65.1%)的新移民来美国,未被发现(92年]。
筛查LTBI移民低负担的国家是很重要的,因为大多数的结核病例组似乎出现国外收购通过感染的复活。尽管美国仍然有效指南建议筛查和治疗专为外国出生的人居住在美国为≤5年(34),在美国将近一半的结核病例发生在外国出生的人已经在美国> 5年,大多数情况下是由于潜伏性感染的复活(93年]。最近移民到荷兰的五分之一被诊断为有LTBI∼10%的积极的干扰素释放结果和开发结核病后2年内他们的到来94年]。
自2006年以来,在英国,国家健康和临床研究所(NICE)新进入者结核病筛查指南建议胸片的移民国家结核病发病率> 40每100 000 (95年,96年]。在正常的情况下胸部x线摄影的结果,测试应该随后被执行之后IGRA对于那些积极的TST,确认LTBI的诊断。干扰素释放的第协议之后,胸部x线摄影一直建议发现更多LTBI病例和更具成本效益比漂亮的筛查指南新进入者从国家结核病发病率>每100 000 15057)或> 200每100 000 (97年]。分层原产国的移民和移民的地位可能进一步增加LTBI治疗的有效性(98年- - - - - -One hundred.]。
LTBIs糖尿病患者
另一个,还是低估了条件,可能导致从LTBI复活是糖尿病。糖尿病长期被认为是医疗条件,损害免疫快艇,但到目前为止,没有得到足够关注。不论选择的研究设计,糖尿病通常伴随着two-to-threefold肺和肺外结核病的风险增加(101年- - - - - -103年]。
基于假设的相对糖尿病患者患结核病的风险明显增加,但这的绝对风险结核病似乎普遍偏低,建议积极筛查LTBI的糖尿病患者,到目前为止,稀疏;然而,放映中包括美国指南(104年]。前好指南(105年]甚至明确表示,没有必要教导糖尿病患者的结核病胆囊疾病症状(10.2.4节)尽管这可能会有助于减少延迟启动相应的诊断程序。
事实上,快速增长的患者进行糖尿病流行增加结核病例的一部分归因于糖尿病(106年),所以LTBI糖尿病患者结核社区正成为一个全球性问题。
估计印度,估计有2070万名成年人糖尿病和900 000起adult-pulmonary结核病在2000年,表明糖尿病占∼15%的肺结核痰检阳性病例(甚至20%的空军基地107年]。发现大约三分之一的亚洲人在英格兰最近确诊结核病患者有糖尿病,并且它已经计算出∼11%的肺结核新发病例,2005年发生在英国是由糖尿病引起的(108年]。
因此,决定是否糖尿病患者,特别是在人口预计LTBI患病率高,如移民,应该定期筛查的LTBI过期。
LTBI患者的免疫抑制治疗
存在进一步免疫抑制的医疗条件的LTBI控制策略似乎表明,策略,然而,专家仍然很难找到共识。移植后结核病,据报道是一个罕见的器官或造血干细胞移植后并发症的20 - 74倍和双重的结核病风险,分别是(109年]。在收件人感染结核分枝杆菌的至少一个额外的风险因素,LTBI筛选前应该进行免疫抑制药物的管理。一般测试灵敏度下降TST和干扰素释放已经证明当免疫抑制增长。然而,到目前为止没有足够的证据来证明治疗应该开始之前或之后移植和指导预防性治疗的最佳时间109年]。
在LTBI新患者肿瘤坏死因子(TNF) -α抑制剂对各种慢性炎症和自身免疫性疾病、保护肉芽肿的形成可能被削弱的分枝杆菌感染、促炎细胞因子TNF的关键是需要作为一个重要组成部分保持分枝杆菌宿主免疫力的潜伏期(110年]。
自TNF-α拮抗剂的引入,提高结核病例治疗人口中被观察到。在美国,结核病率已报告在144年每100人000年接受英夫利昔单抗治疗的患者和35每100人000人收到服用依那西普(110年),与6.2每100人000年的普通人群。
与等待移植的患者,筛查LTBI应该执行之前启动TNF-α抑制剂治疗。策略与异烟肼预防性治疗开始前4周治疗TNF-α抑制剂和继续异烟肼预防性治疗治疗期间与TNF-α抑制剂通常共有9个月,显示结核病率减少78% (111年]。然而,除了强制性的胸部x线摄影检查和编译的完整的病史,建议测试应该被用来检测LTBI高度异构。因为结核菌素可能是假阳性,在某些低发生率国家(如。德国、法国、奥地利和瑞士)建议只有在特殊情况下,首选的干扰素释放被测试。同时也在干扰素释放试验假阴性结果相当常见,其他低发生率国家推荐使用结核菌素或干扰素释放,同时使用两种测试或者双步方法(61年]。这种异质性指出需要进一步更确凿,比较纵向研究估计IGRA-based后发展为结核病的风险和/或TST-based诊断LTBI TNF拮抗剂的患者开始治疗。
成本效益LTBI的预防项目
成本效益分析是结核病控制项目交付决策的一个重要组成部分。虽然有越来越多的这样的经济分析,他们的研究结果不能并不普遍。旁边的明显差异的成本测试和推荐药物治疗,他们还依赖于测试精度的估计,高危人群的社会环境条件在各自的国家,疫苗接种覆盖率或保护作用和合规预防性治疗的有效性。干预生产质量调整寿命年(QALY)≤50000美元通常被认为是文学的便宜货,而那些需要每QALY≥100000美元被认为是不可能的(112年]。虽然一些经济分析的结果主要由发散估计结核菌素的敏感性和特异性与干扰素释放在缺乏一个终极的“黄金标准”,在大量的研究中使用不同的经济模式,LTBI治疗,后积极的测试结果已被证明是昂贵的比“无为”在许多设置,无论测试或使用干扰素释放113年]。然而,经济效益的先决条件是一个盛行的LTBI和/或高患活动性结核病的风险在特定的目标人群。
在其最近出版的工作在et al。(93年)强调测试的不同优势LTBI治疗的成本效益分析在现实生活中的美国条件下一束高危人群。他们在综合决策模型估计坚持计划的九个月异烟肼的只有24 - 58%依赖于各种高危人群,一个假定的干扰素释放的敏感性低于6%认为结核菌素(83%与所有风险组89%)和结核菌素的特异性低只有7%外国出生,而干扰素释放各自的数字为99%。
这些研究得出的结论是,筛选与结核菌素或干扰素释放可能是具有成本效益的密切接触者中所有合理的估计(各年龄段),艾滋病阳性(两组≤50000美元风险阈值),和最近的移民和外国出生的人年龄< 45年,曾在美国居住> 5年。有趣的是,由于一个假定LTBI患病率低(如。服用免疫抑制药物的病人)或非常可怜的坚持异烟肼(无家可归和注射。药物滥用)治疗其他目前建议结核高危人群,一般来说,太昂贵,仅低于阈值时100000美元的重新激活率11%,每100人每年被认为和结核菌检查被执行。
一般来说,点可能会进一步提高PT的有效性,特别是在吸毒者等高危人群,可能不会导致额外的成本,因为它们比如果点提供了10%的增量在坚持自行PT (114年]。
LTBI耐多药结核病患者的接触
鉴于适当和以证据为基础的未来方案,筛查和预防治疗耐多药结核病患者的接触可能会更符合成本效益,考虑到耐多药结核病的治疗费用高和耐多药结核病的往往不利预后一旦疾病诊断。Becerra等。(115年]演示了在秘鲁,91%的142家庭接触者的MDR - /极耐药与活动性结核病(XDR)一样,案件进行了药敏测试也耐多药结核病[115年]。
在最近发表的两项研究药物敏感结核病的平均成本在德国是€7364成年人,但达€52 259年,超过7倍高,治疗耐多药结核病[116年]。每2010年耐多药结核病患者治疗的成本会有20 910年爱沙尼亚和22 512美元在俄罗斯联邦117年]。
然而,没有共识的联系人管理耐多药结核病患者(118年)和很少的证据的预防治疗提供最佳的耐多药结核病患者的治疗结果被感染的接触者(119年,120年]。ATS /美国疾病控制与预防中心联合声明务实的建议方案包括两种药物的源案例的结核菌株敏感34),而之前建议标准方案包括吡嗪酰胺的组合、乙胺丁醇和氟喹诺酮类(121年]。南非国家卫生部门(119年)建议给予高剂量异烟肼(15毫克公斤−1≤5岁)无症状联系,整理治疗药物敏感菌株,以及菌株与低电阻(分枝杆菌韩国仁荷启动子区域的突变),将有效122年]。105感染的成人和儿童接触者19耐多药结核病例来源进行(密克罗尼西亚联邦)给出了一个12个月的氟喹诺酮类单独或结合乙硫异烟胺两种鉴定菌株,氟喹诺酮类和乙胺丁醇点其他的计划。所有的93名患者完成了治疗,当时的报告,开发结核病,但由于缺乏统计力量没有结论可以(123年]。
至今没有发表的随机对照试验的功效可能的治疗组合潜伏感染耐多药结核病[124年),因此旧的原则“intention-to-test意向处理”显然不是适用于耐多药结核病接触者。因此,最近的欧洲疾病预防和控制中心(ECDC)指导123年)提供了两个选择的联系人管理耐多药结核病和广泛耐药结核病患者。1)预防治疗,药物的选择应基于源的药敏模式情况下很有可能感染菌株;当地的耐药模式;和患者个体的潜在不良事件,考虑年龄和其他风险因素。2)后续的仔细的临床观察发现认为LTBI联系。欧盟标准结核病护理(ESTC) [125年)也建议密切临床监测完全,但强调详细信息和密切随访的必要性被感染的联系人如果没有规定预防性治疗。因此,迫切需要进一步研究实现有效治疗时间表。
此外,它有助于强调预防活动性结核病始于结核病的预防感染。一个重要的实践,特别是在高患病率的设置,是减少感染性气溶胶的排放通过戴外科口罩传染性病人,一旦其他干预措施(在社区意识、访问和早期诊断)保证。使用定量生物那敏感和传输模型豚鼠担任代理主机,easy-to-use-surgical面具戴的南非病房患者耐多药结核病传播的风险降低了56% (126年]。
加速向零感染、零情况下,零死亡:在预防性治疗卡
总之,有多种选择的预防性治疗可能有助于实现全球的收缩的隐性感染。以加强语气的决心实现联合国千禧年发展目标的全球结核病发病率和死亡率减少50%到2015年(127年),目前的结核控制规划的概念仍然几乎完全集中在结核分枝杆菌的主要传输减少提示传染性病人的病例发现和适当的治疗。除此之外,然而,实现雄心勃勃目标到2050年消灭结核病,有必要结合,用同样的决心,阻断传播方法与资源充足,有针对性的LTBI治疗策略,以确保足够的保护的脆弱已确定高危人群128年]。
作为第一步在这个方向,当前ESTC建议超越传统的关注密切接触者包括预防性治疗与免疫抑制疾病如糖尿病人,和那些在免疫抑制治疗,增加分枝杆菌活化的风险。
ECDC ESTC联合开发的人,证明结核(欧洲仍然是一个重大的公共卫生威胁)需要解决与欧洲具体建议(125年,129年]。
响应报警发生的MDR -世卫组织欧洲区域耐多药/广泛耐药结核病病例,合并行动计划了2011 - 2015年世卫组织欧洲区域的所有53个会员国和伙伴国家(130年]。根据建立的标准,计划,预防治疗结核病的发展可能会完成相关努力减少疾病负担的,除了和永久改善结核病控制项目的建立基于病例发现和治疗。
尽管它包含综合行动计划,预防治疗目前基本上没有实现在大多数国家结核控制规划(NTPs),问题的高危人群应解决这样的治疗仍然是一个重大的争议的问题。在英格兰和威尔士结核病规划(131年]美国CDĆs结核病elimination-focussed国家结核控制规划平等重视预防性治疗和治疗活动性疾病的完工,并宣称空军基地的改善治疗起始接触者痰涂片阳性病人和治疗完成率88% 79%132年]。相反,其他大型国家结核控制规划的重点国家,如印度、中国和俄罗斯,预防性治疗甚至没有提到[133年]。南非等国家结核控制规划推荐只在TST-positive治疗儿童和艾滋病感染者,但在这种资源有限的国家结核控制规划设置往往缺乏足够的资金,以确保评价胸片排除活动性结核病,并执行采购结核菌素测试。许多国家结核控制规划经理,恐惧贫穷坚持长IPT政权,副作用,或抵抗活动性结核病时被排除在外的发展(134年]。因此,甚至接触患结核病的风险可能不是最高充分管理,和容易预防的机会都错过了135年]。
结论
三个核心组件是必须实现完全消除策略:1)改善LTBI诊断;2)治疗LTBI改善方案;和3)确保公共卫生承诺使1)和2)成为可能。
新的生物标记,识别那些在更高的患结核病的风险将大大促进精确瞄准的人应该进行预防性治疗,通过识别与慢性MTB-infected主题“稳定”结核分枝杆菌感染和那些可能已经清除了可行的菌株(136年]。在这种背景下,为了达到无菌的结核分枝杆菌根除潜伏性感染宿主在未来可能成为一个额外的方法(53,54]。
新药目前面临的治疗领域,包括新开发化合物(如。delamanid bedaquiline, pa - 824)和现有药物的新适应症(如。linezolid meropenem、复方磺胺甲恶唑)[17- - - - - -20.,137年- - - - - -139年]。上足够的公共卫生关注旨在保护这些新药从非理性的使用11,140年,141年),研究如何将这些新分子成新的,有效和更短的新LTBI方案(也可以冲销耐多药结核病菌株)促进坚持需要加强包括生产商、监管当局和国家项目的协调。
最后但并非最不重要的是声音的政策需要在国家层面上实现在欧洲,以确保个人与高危LTBI结核诊断和治疗的发展,和整个包的核心干预必要达到消除适时地激活(表5)[142年]。
确认
欧洲结核病创新论坛成员和观察员,按字母顺序,如下:a .汗(巴基斯坦),f·布拉西(意大利),s·鲍里索夫(俄罗斯联邦),j . Caminero(西班牙),(英国),l·奎瓦斯m . Danilovits(爱沙尼亚),m·达拉(观察者、丹麦),a Detjen(美国),f . Drobniewski(英国),c . Erkens(荷兰),p . Gondrie(荷兰),大肠Jaramillo(观察者、瑞士),c·兰格(德国)、r . Loddenkemper(德国)、d·马赫(观察者、瑞士),GB。Migliori(意大利),t . Mori(日本),a Mosneaga(摩尔多瓦共和国),第2 Reichmann(美国),p .刺(英国)、c(邀请客人,菲律宾),j]。齐薇格(瑞士)。论坛的成员和观察人士的意见代表个人意见,不应被解释为机构认可的想法和概念在此表达。
脚注
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2012年12月21日。
- 接受2013年1月23日。
- ©2013人队