摘要
特发性肺纤维化(IPF)是一种病因不明的进行性肺纤维化疾病,发病率和死亡率较高。从这个角度来看,我们简要回顾了目前对IPF病理生理学的理解以及环境触发因素作为疾病沉淀剂的重要性。我们讨论了影响肺微环境并可能促进疾病发展和进展的隐性内在和外在环境因素。这一框架的临床意义需要进一步阐明,因为及时识别和消除隐匿性暴露可能代表一种新的治疗方式。
摘要
隐匿性环境暴露是特发性肺纤维化发病的重要因素。需要进行研究,以确定消除这些接触是否可以预防遗传易感人群的发病和/或疾病进展。http://ow.ly/agd830mNGVU
简介
在庞大、异质性和复杂的间质性肺疾病(ILD)家族中,特发性肺纤维化(IPF)已成为临床独特的实体,与进行性纤维化和相对较差的预后相关。IPF通常在60岁或70岁的老年人中诊断,他们表现为潜伏性的呼吸困难,伴有或不伴有咳嗽和双基底神经噼啪声。疾病局限于肺,无肺外表现。胸部高分辨率计算机断层扫描(HRCT)特征性表现为胸膜下纤维化伴蜂窝状;组织病理学表现为常见的间质性肺炎(UIP),纤维母细胞灶穿插在正常的肺组织中。IPF的治疗最近集中在针对纤维化途径,发病途径的后果。两种可用的抗纤维化药物,吡非尼酮和尼达尼布,对减缓强迫肺活量(FVC)下降(疾病进展的标志)和总体死亡率只有适度的作用。
IPF的一个显著特征是缺乏明显的病因。目前的诊断标准要求排除ILD的次要原因,包括家庭和职业接触、结缔组织病和药物毒性[1- - - - - -3.].然而,大量研究表明,环境危险因素,包括病毒感染、微量吸入、烟草烟雾、空气污染和职业暴露,与疾病的发病有关(表1).显然,仅暴露于环境因素不足以引起疾病,但这些因素可能会增加基因易感个体发生IPF的概率[4].
许多与IPF相关的危险因素也与其他ild的发病机制有关。这一现象有几种可能的解释。首先,许多IPF病例可能被误诊,可能只是代表了晚期ild的表现,并有明确的环境原因。其次,无论疾病亚型如何,相似的环境暴露都可能加剧肺部持续的炎症和纤维化。第三,IPF可能代表了ild的重叠谱,它们共享最终的共同纤维化途径[5].
从这个角度来看,我们简要回顾了目前对IPF病理生理学的理解,并建议IPF应被视为一种“环境”疾病,表现在基因易感个体中。我们讨论了影响肺微环境的内在和外在环境因素,并可能有助于疾病的发展和进展。我们还探讨了该框架的潜在临床意义,并提出了一种新的IPF治疗策略,试图通过识别和消除隐性环境暴露来预防发生或终止持续的纤维化。
诊断特发性肺纤维化并不简单
IPF的诊断本质上具有挑战性,特别是在不断变化的诊断标准和不同的临床实践中。特发性ild的分类方案已经过修订,直到2000年发表了共识指南,IPF才成为具有特定临床、放射学和组织病理学结果的独特实体[6].即使遵循2011年的诊断标准,该病的误诊也很常见[7].因此,过去和现在都被确定有IPF的患者最好解释为有重叠的ild谱。
目前关于准确诊断IPF的建议强调了专家之间多学科讨论的重要性,包括经验丰富的肺科医生、放射科医生和病理学家(以及逐个病例的风湿病学家)[3.].UIP模式的关键影像学和组织病理学特征最近已得到完善[3.,8].在适当的临床环境下,HRCT上存在UIP或可能的UIP模式足以做出IPF的明确诊断,无需手术肺活检。然而,由于存在一定程度的不确定性,诊断往往需要综合临床、影像学和组织学信息[3.].
许多确定IPF危险因素的流行病学研究是在20世纪90年代及更早的时候进行的,当时还没有目前的诊断标准和先进的成像技术。虽然自20世纪50年代以来,UIP已成为公认的组织学模式,但这些研究中涉及的大多数患者并未进行肺活检。鉴于不断变化的诊断标准和重大疾病错误分类的可能性,必须谨慎解释流行病学研究的结果。
ILD的临床病史和继发原因的排除很重要,因为UIP模式可见于许多其他纤维化肺疾病,包括结缔组织病、石棉肺、过敏性肺炎和结节病[9].确定相关的肺部暴露需要很高的怀疑指数,而未能引出患者的病史可能导致IPF的错误推定。由Morellet al。[10根据2011年美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS)指南诊断为IPF的46例患者中,有20例(43%)在重新评估时实际上患有慢性超敏性肺炎。188bet官网地址
监管机构限制批准吡非尼酮和尼达尼布作为治疗性抗纤维化药物用于IPF,可能会促使其他纤维化肺疾病的超适应症使用。医生可能会倾向于错误地标记IPF诊断,以试图获得这些药物用于非IPF纤维化肺疾病的处方覆盖。因此,医生记录的诊断代码可能不能反映纤维化肺疾病的准确诊断。
环境和遗传因素可能是肺纤维化发展的必要因素,我们目前称之为“特发性”肺纤维化
肺部不断暴露在周围环境中,其中含有各种微粒、微生物、有毒烟雾和污染物。这些接触可能发生在家庭内外、工作场所或其他地方。这种相互作用产生了肺损伤、伤口愈合和组织修复的连续循环。目前对IPF病理生物学的理解强调了吸入暴露作为肺重塑和纤维化的沉淀剂的重要性(图1).这种机制途径的支持来自于与其他环境ild的比较,它们具有相似的遗传倾向和组织病理学。
在IPF和其他ild中,疾病不会在暴露于相同环境因素的每个人身上发生。有多名成员受影响的家庭有明显的遗传倾向。对家族性和散发性IPF病例的研究表明,与端粒长度相关的基因变异增加了易感性(叔,, TERC,PARN,RTEL1)、细胞黏附及完整性(DSP,AKAP13,CTNNA,DPP9),以及黏蛋白5B基因的启动子区(MUC5B) [4,7,11].最近的观察表明,其中一些相同的遗传位点可能与慢性超敏性肺炎的表现增加有关[11].二氧化硅诱导的肺损伤小鼠端粒酶逆转录酶(TERT)也出现短暂性升高[12].这些遗传途径在纤维化ILDs谱系中的共性表明,在不同的ILDs中存在类似的潜在病理生物学途径。
在目前的IPF病理生理学概念中,反复的气道损伤会激活纤维化通路,导致上皮细胞的紊乱修复。暴露在空气污染中的氧化应激或直接损伤可能会使上皮细胞更容易受到其他暴露的损伤[13].在基因易感的个体中,即使最小限度地接触环境因子,包括禽抗原和霉菌,也可能足以引起疾病。
随着年龄的增长,上皮细胞的病理改变也更为常见,端粒磨损显著促进了肺泡细胞的衰老[4].死亡或垂死的上皮细胞刺激先天免疫系统,这在伤口愈合中起着核心作用。而调节性巨噬细胞通过抑制细胞因子促进纤维化的解决,M2巨噬细胞可以分泌大量促纤维化细胞因子和生长因子,如成纤维细胞生长因子2、血小板衍生生长因子、C-C基序趋化因子配体18和半乳糖凝集素-3 [14].异常上皮直接或通过淋巴细胞介质激活间充质细胞,导致胶原蛋白生成异常、细胞外基质沉积、结构变形和成纤维细胞灶的发展[4].一旦纤维化事件的级联已经开始,它继续自我延续与进行性肺重塑。
类似的气道损伤、炎症和纤维化过程在许多其他ild中观察到。在过敏性肺炎中,暴露于一系列外源性吸入颗粒物可引起特征性淋巴细胞性和肉芽肿性炎症的免疫反应。在尘肺病(例如石棉肺)的情况下,吸入、沉积和滞留纤维性粉尘是特定疾病表现所必需的[15].大多数接触过的人不会发病,但疾病取决于多种因素,包括吸入颗粒的剂量、共同接触和遗传易感性。石棉肺和IPF具有相似的疾病分布以及特征性的UIP组织学模式。虽然石棉肺以其病因石棉体的外观来区分,但其他病理特征是相似的,包括上皮细胞增生、基底膜剥蚀、肺泡实变和时空不均匀的纤维性灶[16].
其他诊断为IPF患者的肺组织标本显示无机颗粒的生物积累。一些研究使用偏振光显微镜、电子显微镜和x射线透视检查肺实质和纵隔淋巴结的矿物质含量[17- - - - - -21].即使在排除了潜在的职业暴露病例后,这些研究表明,IPF患者中铝、二氧化硅和镍的残留水平高于有其他ILD原因的对照组。虽然这些数据并不能证明粉尘颗粒与疾病的病理生理学有关,但它们确实表明,即使是隐性暴露也可能是疾病表现的重要组成部分。
内在环境因素
Gastro-oesophageal回流
胃食管反流及随之而来的微误吸是IPF患者的一种常见共病,通过食管pH监测和测压诊断>的建议患病率为80% [22,23].许多患者有“无声反流”,无症状,在食管研究中没有胃灼热或非酸性反流的主诉。虽然仍存在一些争议,但胃食管反流已被提出为疾病发展和进展的原因之一[24,25].目前尚不清楚胃液中的酸或其他成分如。胆盐、胃蛋白酶、食物颗粒或细菌是致病的[26].
诊断和治疗IPF患者异常胃食管反流的最佳策略是不确定的。来自观察性研究的证据表明,IPF患者的抗酸治疗与较少的肺功能衰退和提高生存率有关[27,28].2015年ATS/ERS/日本呼吸学会/拉丁美洲胸科学会治疗IPF国际指南委员会对所有IPF患者进行抗酸治疗提出了有条件的建议[1].在IPF患者中,使用Nissen漏斗术治疗裂孔疝的手术治疗也与氧合水平的稳定和FVC下降率的降低有关[29,30.].最近一项研究胃食管反流病(GERD)手术矫正治疗益处的2期随机临床试验表明,腹腔镜尼森基金复制术具有潜在益处,并值得进一步研究以确定安全性和有效性[31].
肺部微生物群
肺微生物区系,包括细菌、真菌、病毒和噬菌体,也已成为最近科学兴趣的领域和IPF的潜在治疗靶点。细菌和病毒可通过激活宿主对感染的免疫反应,对气道上皮细胞造成直接损伤和间接损伤[32].在PANTHER-IPF(泼尼松,硫唑嘌呤,和N-乙酰半胱氨酸:一项评估IPF反应的研究)的研究,该研究显示,使用免疫抑制剂治疗的IPF患者预后更差[33].
病毒感染,特别是人类疱疹病毒和腺病毒,被认为是疾病的加重剂或启动剂。在IPF患者、急性IPF加重患者和有家族性IPF风险的无症状个体的肺样本中,可以看到人类疱疹病毒,如巨细胞病毒的发病率增加[34].许多患者在出现疾病症状之前报告有病毒型前驱症状[33].这些观察结果导致了一种假设,即潜伏病毒感染的重新激活可能导致肺上皮细胞重新编程以产生纤维化因子。
研究表明,患有IPF的个体有一个微生物组,其中含有更高的细菌负担和更多的病理菌株。这些微生物群落变化的病因尚不清楚,但可能是由于反复发生的肠道微吸或免疫防御缺陷,或纤维化导致的实质结构扭曲[32].H一个等.[35发现普氏菌,韦永氏球菌属而且Cronobacter在IPF的大队列个体中,种是最常见的种。在调整混杂因素后,他们还发现存在链球菌而且葡萄球菌物种与疾病进展的增加有关。虽然没有进行比较,但这项研究的发现很有趣。研究正在进行中,以确定长期使用抗生素是否会改变肺部微生物群,并可能影响疾病进展[36].
外在环境因素/暴露
烟草烟雾
烟草暴露是IPF最早和最一致确定的危险因素之一,疾病在吸烟者中发生得更频繁。这种关联在家族性IPF个体中尤其明显,吸烟者(以前或现在)发生疾病的优势比为3.6 (95% CI 1.3-9.8) [37].不吸烟者的疾病进展也比正在吸烟或曾经吸烟的人慢[38].一项队列研究表明,目前的吸烟者可能比以前的吸烟者预后更好,但这可能归因于早期诊断的领先时间偏差,而不是真正的生物学机制[39].
工作场所暴露(隐匿性职业暴露)
职业暴露与IPF之间关联的第一个流行病学证据来自一个病例系列,该病例系列记录了接触大量粉尘和烟雾的某些职业的疾病,包括工业汽车清洁工、奶农和焊工[40].英国随后的研究表明,工业化地区和男性中IPF的发病率较高,他们比女性更有可能受到职业接触[41].随后,来自不同地理区域的大量病例对照和队列研究,包括美国、日本、埃及和韩国,都证明了类似的关联。最一致的数据是金属和木材粉尘暴露,几项研究也发现了剂量-反应关系。其他涉及的职业接触和工作活动包括养鸟、理发、切割/抛光石头,以及接触牲畜和蔬菜粉尘[42- - - - - -46].
隐蔽的家庭和环境暴露
上述涉及的许多职业照射也可能存在于患有指规数的个人的家庭或娱乐照射中。特别要注意暴露在有机灰尘、不整洁的通风、加热和冷却系统、霉菌和鸟类抗原的公开和隐蔽暴露。最近,一项在多学科讨论中诊断为IPF的个体的单中心队列研究表明,与没有这些预先指定的接触的个体相比,预先指定接触鸟类或霉菌的个体具有更好的存活率[47].在本研究中,基于影像学特征、支气管肺泡灌洗和暴露吸入物特异性IgG的存在,慢性超敏性肺炎的诊断被排除在外。这一观察结果需要被复制和进一步探索。目前尚不清楚有IPF和可识别的环境暴露的患者与没有这些危险因素的个体相比是否有不同的自然史,或者暴露补救是否减缓了疾病的进程。
空气污染
最近的几项研究强调了环境空气污染在IPF发病和发展中的重要性。污染物是公认的上皮损伤、氧化应激和气道炎症的原因。也有证据表明,空气污染可以促进肺部的表观遗传变化,从而增强共同暴露于其他抗原的致病性[13].通过这些机制,空气污染物可能引发或促成肺泡损伤和修复紊乱。新西兰、美国和法国的三项队列研究表明,短期暴露于污染物与肺功能加速衰退和IPF加重有关,而最近的另一项研究发现,较高的污染暴露与肺功能较低有关[48- - - - - -51].一项多城市、基于人群的队列研究表明,长期暴露于空气污染物较高水平与串行计算机断层扫描亚临床ILD测量进展相关[52].在另一项多中心前瞻性研究中,在印度城市中,50%截止气动直径为2.5微米的颗粒水平的增加与发生超敏性肺炎的风险增加有关[53].
临床意义
虽然有证据支持环境暴露有助于IPF的表现和进展的假设,但对临床实践的影响需要进一步阐明。需要进行研究,以确定识别相关暴露的有效方法,以及这如何有助于完善指规数的定义,并调查消除这些暴露是否有任何治疗益处。虽然纤维化导致的肺结构扭曲可能是不可逆的,但去除持续气道损伤的沉淀物可能有助于防止进一步的损伤。
确定肺纤维化的相关暴露是具有挑战性的。在某种程度上,这是由于疾病表现前的假定潜伏期较长。IPF通常在患有慢性和混合暴露的老年人中诊断出来,这使得医生和研究人员很难分离出潜在的相关原因。大多数流行病学研究都使用了参与者问卷,这引起了人们的担忧,即回忆偏差可能会增加发现正相关的可能性。在临床领域,预约时间限制,患者不知情和复杂的暴露史都是获得全面的环境和职业史的障碍。
根据当地习俗、文化和地理生活方式以及职业设计的标准化和详细的问卷有可能解决这一差距。例如,最近一项针对印度ILD患者的前瞻性队列研究发现,40%的参与者有相关的家庭暴露。有趣的是,其中47%归因于家用冷气机,这被认为是霉菌和鸽子抗原暴露的来源。这些患者大多被诊断为过敏性肺炎,而不是IPF;这主要是基于成像特征(可以模拟UIP)和暴露历史[54].
除了详细的调查问卷外,还需要更好地客观衡量接触情况。有一个训练有素的专业人员,如。一个工业卫生师,评估家庭和工作环境可以更好地识别和量化暴露。个别循环或其他暴露生物标记物可帮助确定内化剂量和致敏性。由于许多此类暴露在环境中无处不在,因此确定对某些暴露是否存在个体化易感性将非常重要。
更好的环境暴露问卷和客观评估也有助于区分患有其他纤维化肺疾病的个体。特别是,长期暴露于隐匿性环境因素可引起慢性超敏性肺炎并伴有UIP特征。如果没有获得仔细和彻底的暴露史,这类患者很容易被诊断为IPF。根据我们自己机构的经验和Morellet al。[10],≥25%的接受IPF治疗的患者实际上可能患有慢性超敏性肺炎或其他纤维化肺疾病。
消除接触的好处需要作为一种治疗方法加以探索。如上所述,治疗GERD可能会减缓IPF的进展,并可能提高生存期。然而,缺乏调查其他环境暴露的类似结果的数据。由训练有素的专业人员在家庭和工作场所进行评估时进行的测量可导致环境补救和潜在的健康改善。这类干预措施在减轻呼吸道症状方面的疗效已在哮喘中得到证实[55].目前还没有针对IPF患者的研究。我们认为,避免已知会导致肺损伤、炎症和纤维化的内在和外在暴露,可能会最大限度地减少对纤维化肺的进一步损害,并可能减缓疾病进展。因此,消除IPF患者的这些环境暴露可能是一种附加的、具有成本效益的“治疗策略”,以批准的药物学模式和当前的护理标准。
结论
我们认为,现在是时候将环境暴露和遗传易感性相互作用的科学证据纳入临床实践了。研究应着眼于“环境因素”,即。那些可能在IPF发病机制中发挥重要作用的“内在”和“外在”因素,特别是在生活在受污染城市地区的遗传易感性个体中。迫切需要进行更多的研究,通过制定标准化问卷、识别和验证循环生物标志物以及由工业卫生师进行调查,来表征IPF患者的相关暴露。需要工作来了解疾病病理生物学的生态遗传学以及基因-环境相互作用如何影响疾病的发展和进展。最后,绝对有必要进行临床研究,以确定根据目前的理解、指南和护理标准,消除内在和外在环境因素是否会对诊断为IPF的患者的预后产生影响。
从本质上讲,我们希望我们的观点能够提高人们对可能导致“特发性”肺纤维化发病机制的隐性内在和外在环境因素的认识,并在未来的研究中促进对这些因素进行精心设计的调查。我们相信,这样的研究将1)证明绝大多数“IPF”患者有已知可诱导肺损伤和/或肺纤维化持续进展的隐匿性暴露;2)提供证据,证明避免这些暴露有助于防止肺微环境的进一步损伤,特别是在基因易感个体和“早期UIP/IPF”患者中;3)随着时间的推移,最终降低真实IPF的发生率。
脚注
作者贡献:G. Raghu提出了写作这种视角的概念。萨克(C. Sack)和拉古(G. Raghu)对本文的研究、整理和写作均有贡献。
利益冲突:C.萨克没有什么可透露的。
利益冲突:G. Raghu在研究进行期间报告了美国国立卫生研究院对IPF研究的研究资助;曾担任Biogen、BMS、Fibrogen、Gilead Sciences、Promedior、Roche-Genentech、Bellerophan和Nitto IPF研究的顾问,曾担任boehinger - ingelheim和赛诺菲的顾问,并在提交的工作之外,担任Patara和Veracyte的顾问,并收取个人费用。
- 收到了2018年9月5日。
- 接受2018年11月15日。
- 版权所有©ERS 2019