文摘
作者确定了阳性预测值(PPV)发展为肺结核(TB)的两个interferon-γ释放化验(干扰素释放),QuantiFERON-TB®黄金管(QFT-GIT)和T-SPOT。结核病®,结核菌素皮肤试验(TST)移民联系人。
移民痰涂片阳性结核病患者的密切接触者包括年龄≥16岁时和他们的测试结果是≥5毫米0或3个月后病人的诊断指数。接触未来2年随访结核病的发展。
339年移民接触结核菌素≥5毫米,324年和299年曾QFT-GIT和T-SPOT有效结果。结核病分别®。九个联系人发达活动性结核病。一个病人没有与结核菌素测试,而另一个病人QFT-GIT和T-SPOT没有测试。结核病®。这一时期发展为结核病的PPV为9/288 = 3.1% (95% CI 1.3 -5.0%)结核菌素≥10毫米,7/184 = 3.8% (95% CI 1.7 -5.9%)结核菌素≥15毫米,5/178 = 2.8% (95% CI 1.0 -4.6%) QFT-GIT和6/181 = 3.3% (95% CI 1.3 -5.3%) T-SPOT。结核病®。敏感性为100%,88%,分别为63%和75%。
T-SPOT QFT-GIT的预测价值。结核病®和结核菌素发展为结核病的移民密切接触者可比。
Interferon-γ释放化验(干扰素释放)已成为一个替代的结核菌素皮肤试验(TST)潜伏性结核病(TB)感染的诊断(LTBI)。目前,两个商业干扰素释放可用:QuantiFERON-TB®黄金管(QFT-GIT;Cellesis、卡内基、澳大利亚)和T-SPOT。结核病®(英国牛津Immunotec,阿宾顿)。这些干扰素释放测量免疫反应结核分枝杆菌特殊抗原。干扰素释放结果不受以前的疫苗接种卡介苗(BCG)和大多数杆菌复合菌群感染非结核分枝杆菌1。此外,反复测试之后不影响测试结果,与促进的效果时,可以观察到重复测试2。几个国家注册的干扰素释放作为LTBI诊断测试指南和推荐使用它作为一个积极的测试后确定的测试3,4结核菌素或作为替代4- - - - - -6。然而,更直接的证据与后续研究未经处理的潜伏性感染的受试者将提供科学支持这些指导方针的实现1,7。
到目前为止,一些前瞻性研究的评估进展的结核病接触者感染肺结核病人与干扰素释放的结果8- - - - - -12。而一项研究表明,QFT-GIT发展为活动性疾病的更准确的指标测试的截止5毫米9,其他的两项研究发现内部现货有关酶联免疫斑点)(酶联免疫吸附试验和测试都错过了一些发展为结核病的人进行联系。目前还不清楚如果这些不同的结果可以归因于不同的干扰素释放使用,接触的类型包含在这些研究中,或感染发病率的差异。
在当前的研究中,我们评估了阳性预测值(PPV)结核病QFT-GIT, T-SPOT。结核病®和结核菌素移民个人最近在荷兰人暴露于传染性肺结核病人。据我们所知,这是第一个纵向研究描述的预测价值商用干扰素释放与最近感染的高危人群,高寿命的感染风险和低风险包含后再次感染。
材料和方法
研究对象
2005年4月至2007年7月,痰涂片阳性肺结核患者的密切接触者当年龄≥16岁,出生在一个结核病流行国家(见附录后不久)招募病人的诊断指数。此外,我们包括荷兰人个人当他们的父母至少有一个出生在一个结核病流行国家和BCG接种疫苗,因为他们的测试结果可能是假阳性由于BCG的地位。招聘发生在15个城市卫生服务(肉类)在荷兰。我们排除了接触已知条件与发展为疾病的风险增加有关(包括糖尿病和艾滋病病毒感染)和个人给予预防性治疗。
数据收集
筛选密切接触者在两轮接触执行调查在荷兰,第一个索引的诊断后不久病人其次8 - 12周后。在招聘的时候所有联系人进行胸部x线摄影排除活动性结核疾病的存在。此外,测试管理(两个结核菌素单元,纯蛋白衍生物RT23渐变- 80年;史坦顿血清研究所,哥本哈根,丹麦)和阅读后48 - 72 h。接触测试结果≥5毫米T-SPOT采访和血液了。结核病®和QFT-GIT。如果结核菌素< 5毫米在第一轮只在第二轮重复,其次是干扰素释放试验如果≥5毫米。人接受他们的第一个测试在第二轮接触的调查测试一次。知道过去的结核菌素反应(TST≥10毫米)没有进行结核菌素试验,但立即与干扰素释放试验。群体的特征和相关因素积极的测试结果描述13。
接触测试结果≥5毫米被邀请为后续访问6日,12日,18到24个月后包容和接受了采访和调查结核病的症状和体征提示。接触后不出现在他们的后续访问一些邀请,如果可能的话,通过电话访谈。
道德
伦理批准这项研究获得了来自荷兰的中央委员会对涉及人体受试者的研究(CCMO P04.1214C)和所有参与者提供口头和书面知情同意。接触可能LTBI在我们的研究中没有接受预防性治疗,按照惯例在荷兰。理由这一政策是成年人的可能性高的远程(而不是最近)感染及假阳性的可能性测试结果由于先前BCG接种疫苗预防治疗的好处可能不会大于风险相关的化疗。
事件结核病例
接触患有结核病≥3个月后,该指数的诊断病人被认为是事故情况下,而结核病例诊断后第一个3个月内索引的诊断病人被认为是co-prevalent和排除在分析之外。结核病的诊断是基于胸部x线摄影,症状,涂片和/或文化的结果。
实验室程序
干扰素释放都是根据制造商的指示执行14,15和测试在一个实验室(莱顿大学医学中心、莱顿、荷兰),如前所述13。QFT-GIT (two-tube格式)积极的测试被定义为≥0.35 IU·毫升−1。T-SPOT的解释。结核病®结果是根据最新的标准定义的制造商。
当可用时,结核分枝杆菌孤立的事件例及其指数患者接受IS6110限制片段长度多态性(RFLP)打字16如果不到五乐队,此外子类型使用多态GC-rich序列作为调查17,以确定如果RFLP模式是相同的。分子类型是国家公共卫生和环境研究所(Bilthoven荷兰)。
预测值
我们主要分析我们确定了PPV、阴性预测值(NPV)、敏感性和特异性的不同的测试在我们的联系人,根据定义,TST≥5毫米。疾病活动性结核病的发展被用作“结果”在这些计算;因此我们决定测试结果的敏感性和特异性发展为结核病。PPV被计算为:数量的事件与积极的测试结果/结核病例总数接触积极的测试结果。以来累积的结核病例数量,因此PPV,依赖于后续的持续时间,而不是我们所有的联系人可以随访2年,我们进行了二次分析,确定试验参数对疾病进展在前12个月的随访。并不是所有的联系人参加后续访问。因此,我们进行一个更严格的灵敏度分析,确定了试验参数对疾病进展联系参加后续≥12个月。
随访时间
日期开始随访3个月后被定义为索引的诊断病人,或采血日期那些干扰素释放试验> 3个月后病人的诊断指数。随访时间计算从一开始的随访24个月,结核病诊断的日期,或死亡的日期或移民荷兰,哪个先发生。
确定,我们没有错过任何一个事件的情况下,我们执行一个搜索在荷兰肺结核登记和评估的最惠国待遇是否包括联系人的注册与结核病8月1日,2008年。正常一个匿名注册关系以来,搜索是基于出生日期、性别和出生地,肉类被要求确认如果之间的匹配研究数据库和正常数据库关系确实是同一个人。虽然我们排除接触测试<从随访5毫米,相同的搜索策略正常进行评估,如果其中任何一个关系是注册与结核病。
统计分析
泊松回归是用来估计发病率和95%置信区间为每1000 person-yrs发展为结核病。我们构建的主要分析kaplan meier曲线。平等的生存分布比较Gehan-Breslow-Wilcoxon测试重病例数的时间点。统计分析进行了使用SPSS 16.0版Windows(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)。
结果
参与者和测试结果
在研究期间,380年参与肉类接触进行了调查。812年移民密切接触者年龄≥16岁,433(53%)满足入选标准和知情同意(图。1⇓)。细节的对比联系包括和那些没有要求或拒绝参与了其他地方13。433年,339名(78%)接触资格后续因为他们要么测试结果≥5毫米(n = 322)或被知道积极的结核菌素反应者在过去(n = 17)。测试结果≥10毫米288个县中的339个(85%),和≥15毫米184个县中的322个(57%)。血液采集干扰素释放失败在12个联系人。在招聘,178例(54%)剩下的327个人有一个积极的QFT-GIT结果。28个人,没有有效的T-SPOT。结核病可用®结果是由于采血(n = 19)不足,不确定的测试结果(n = 5)或技术故障(n = 4)。T-SPOT。结核病®是积极的(61%)的181年剩下的299人。研究人口的特征表1中给出⇓。
事故情况下
九联系开发结核病> 3个月后病人的诊断指数。都在正常和关系已经注册BCG接种疫苗(表2⇓)。没有参与者与结核菌素< 5毫米和所有的参与者没有出席所有后续访问与正常。关系中的任何结核病例的通知一个事故案例并不是与结核菌素测试招聘,在另一个事件情况下,血液收集干扰素释放失败了。所有八个IGRA-tested患者测试结果≥10毫米,7(88%)结果≥15毫米。T-SPOT。结核病®是积极的在6 8例(75%)(> 30点),当QFT-GIT积极在5 8例(63%)的结核病患者(4的5 > 10 IU·毫升−1)。这两个负面T-SPOT患者。结核病QFT-GIT®也消极结果。6个病人(包括所有三个TST-positive / IGRA-negative)经文化,和RFLP指纹的这六个病人的隔离与相应的索引。
所有的三个事件的患者至少有一个负的干扰素释放在招聘结果已知HIV阳性或免疫抑制的其他障碍。此外,据报道,没有一个人去过结核病流行国家或接触到另一个时期中的结核病病例之间的包容和诊断。都有干扰素释放结果远低于阈值的一个积极的测试(QFT-GIT结果:-0.24,0.02和0.04 IU·毫升−1;T-SPOT。结核病®结果:0和1点)。联系人与干扰素释放测试4 - 200天后指示病例的诊断(中位数(四分位范围)37(15 - 117)天)。三个联系人谁开发结核病和至少有一个负干扰素释放测试结果相对较早,5点,19 (T-SPOT不是消极的。结核病®)和34天后病人的诊断指数。
生存分析
之间无显著差异观察结核病的发病率在IGRA-positive和IGRA-negative联系人(QFT-GIT: Gehan-Breslow-Wilcoxon测试p = 0.718;T-SPOT。结核病®:p = 0.443)(图2所示⇓)。使用截止15毫米,结核病的发病率之间的区别联系测试是积极的还是消极的没有统计不同(p = 0.081)。
预测值
339联系随访中位数(四分位范围)随访时间1.83(1.30 - -2.00)岁。这与一个发病率每1000 person-yrs 16 (95% CI 7.3 - -30.5)。发展为结核病的PPV为3.1% (95% CI 1.3 - -5.0%)对结核菌素≥10毫米,3.8% (95% CI 1.7 -5.9%)结核菌素≥15毫米,QFT-GIT 2.8% (95% CI 1.0 - -4.6%)和3.3%(95%可信区间1.3 - -5.3%)T-SPOT。结核病®和结核病的敏感性为100%,88%,分别为63%和75%(表3所示⇓)。特异性测试的这群接触结核菌素≥5毫米(或已知的阳性结果),是QFT-GIT最高(46%),其次是结核菌素(截止15毫米)(44%),T-SPOT。结核病®为最低(40%)和结核菌素(截止10毫米)(15%)。
在二级分析五联系人被排除在外,因为他们的后续启动< 2008年8月1日之前的12个月。发病率在头12个月21岁每1000 person-yrs (95% CI 8.6 - -44.2)。前12个月的PPV又没有更好的QFT-GIT(1.7%, 95%置信区间0.3 - -3.1%)或T-SPOT。结核病®(2.2%,95%置信区间0.6 - -3.9%)比的结核菌素使用截止10毫米(2.5%,95%置信区间0.8 - -4.1%)或15毫米(3.3%,95%置信区间1.4 - -5.2%)。
限制分析联系人参加后续访问,干扰素释放没有更高的PPV相比结核菌素的截止10或15毫米,尽管所有PPV略有增加。
讨论
在这个前瞻性群组研究包括最近暴露移民密切接触者与TST结果随访≥5毫米没有预防性治疗,我们发现QFT-GIT ppv和T-SPOT。结核病后续发展的结核病在第一次接触调查后2年与结核菌素,不论切断结核菌素(10到15毫米)。我们的结果不同于其他人群的低发生率的设置9表明QFT-GIT可能是一个很好的预示活动性结核病的发展。在我们的研究中,超过一半的移民QFT-GIT或T-SPOT密切接触者进行测试。结核病®积极。当我们假定接触测试< 5毫米,排除在干扰素释放试验,将干扰素释放负,仍然42 - 46%的联系人将干扰素释放积极的。这么高的比例的阳性发现最近暴露移民之间的联系可能是不仅归因于最近收购了感染13。
到目前为止,其他5个联系研究评估疾病进展联系与干扰素释放试验8- - - - - -12在不同的人群。一昼夜的et al。9发现六个结核病患者在41 QFT-GIT正面接触。的PPV QFT-GIT在这项研究中(14.6%)显著高于5毫米的TST截止时使用(PPV 2.3%;p = < 0.003),虽然不是在截止10毫米(PPV 5.6%;p = 0.10)。相比之下,有关酶联免疫斑点在两项研究评估冈比亚的家庭接触者11在土耳其或儿童接触8报道了类似的预测有关酶联免疫斑点与TST的结核病例。类似于我们的发现,后者的两项研究8,11联系人的干扰素释放错过了一些对疾病的进展。目前还不清楚如果这些研究之间的差异可能是由于不同类型的使用干扰素释放。QFT-GIT和T-SPOT之间的直接比较。结核病®显示差异发生,T-SPOT。结核病比QFT-GIT®似乎更敏感13,18- - - - - -21。也许更重要的是不同的人群研究和这些国家的结核病发病率。
与我们的预期相反,三个事件情况下有一个消极的干扰素释放的结果。再次感染和疾病是不可能解释-干扰素释放的结果。我们只执行一次干扰素释放后不久,通常病人的诊断指数。虽然时间积极感染后可能为IGRA比TST短22,有可能是我们测试过早接触和干扰素释放尚未积极联系后来发展到疾病。相反,归复权之前积极的干扰素释放结果也被报道23,24。需要更多的研究来确定最优时机干扰素释放试验在感染后为LTBI开发新的诊断算法。
虽然近期移民联系在我们的研究中都暴露,我们观察到以前,积极干扰素释放结果也可能与远程感染相关13。在临床实践的实现干扰素释放高结核病流行设置或个体先前暴露的可能性,推荐25因此,是有争议的26,27。然而,最近暴露移民联系人之间的发病率相对较高(16每1000 person-yrs)相比,估计人评估的密切接触者,每1000 person-yrs 3.2 - -12.5不等8,11,28,29日。基于这些结果可能建议将使用预防性治疗或其他预防措施在荷兰移民筛选的痰涂片阳性结核病例的密切接触者,作为已经是实践在许多其他的低发生率的国家3- - - - - -5,30.。选择要使用的诊断测试可能是基于他们的成本效益。
我们的研究有一些缺点。首先,我们确定了IGRA跟从了积极接触只有当TST≥5毫米。排除接触测试结果< 5毫米可能影响我们的PPV和灵敏度估计只在有限的程度上。一些接触研究报道积极的百分比IGRA结果联系TST < 5毫米,但发现这是< 10%9,18,19,31日,32。此外,疾病进展的风险是可以忽略不计33和我们没有观察到任何情况下的结核病在这个小组在检查正常。关系当一个会假定所有的移民与结核菌素< 5毫米将干扰素释放积极的,确实没有结核病例发生在这一组,根据定义,这将导致相同的PPV和灵敏度估计。然而,我们可能低估了特异性和NPV当测试将作为一个直接使用测试后(而不是结核菌素≥5毫米)。其次,我们没有完整的随访数据对于所有的联系人。尽管它可能接触的人停止参加后续访问了结核病的可能性较小,因为他们本来会被通知到正常,关系我们不知道这与确定性。不过,当分析仅限于联系随访≥12个月,我们发现ppv的同样的模式在我们主要分析中,这意味着同时的后续访问将会对我们的发现影响有限。此外,样本容量太小,以确定其他优势的一个测试。需要更多的纵向研究来揭示哪些测试预测疾病进展最好,和人。
总之,我们观察到的高发生率的结核病在移民密切接触者在随后的2年的随访。发展为结核病的PPV移民密切接触者的干扰素释放没有比这更好的测试。发现在研究人群中发生率证明积极的预防措施。
支持声明
这项研究是由无限制的经费来自荷兰卫生研究与发展组织(ZonMw;海牙,荷兰)。
感兴趣的语句
一份声明中对这项研究可以发现www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl
附录
出生的国家名单不被认为是高流行这种研究:澳大利亚、奥地利、比利时、加拿大、捷克、塞浦路斯、丹麦、爱沙尼亚、芬兰、德国、希腊、匈牙利、冰岛、爱尔兰、以色列、意大利、日本、拉脱维亚、立陶宛,卢森堡,马耳他,摩纳哥,新西兰,挪威,波兰,葡萄牙,斯洛伐克,斯洛文尼亚,西班牙,瑞典,苏里南(如果个人没有得到接种卡介苗疫苗在苏里南在儿童时期),瑞士,英国和美国。
确认
作者要感谢所有的参与者和参与市政工作人员卫生服务:GGD阿姆斯特丹、GGD海牙,GGD埃因霍温,Hulpverleningsdienst Flevoland, Hulpverlening格尔德兰堆肥,Hulpverleningsdienst GGD格罗宁根(格罗宁根位置和阿森),GGD哈特voor布拉班特省,GGD本堆肥,GGD部位奈梅亨,GGD鹿特丹e.o。特文特、GGD区、GGD乌特勒支、GGD West-Brabant, GGD Zuid-Holland西和GGD Zuidoost-Brabant h . el Bannoudi(部门传染病,莱顿大学医学中心,莱顿,荷兰)实验室的技术援助。
- 收到了2009年6月23日。
- 接受2009年9月18日。
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