文摘
Interferon-γ释放化验(干扰素释放)现在建立潜伏感染的免疫诊断结核分枝杆菌在许多国家。然而,干扰素释放的作用的诊断活动性结核病(TB)仍不清楚。
首选项报告后系统评价和荟萃分析(棱镜)和质量评估的诊断准确性的研究(显得无用)指南,我们搜索PubMed、EMBASE和Cochrane数据库来识别研究发表在2001年1月- 2009年11月,评估的证据使用QuantiFERON-TB®黄金管(QFT-G-IT)和T-SPOT。结核病®直接在血液或extrasanguinous标本诊断活动性结核病。
文献搜索了844项研究,27日会见了入选标准。在血液和extrasanguinous液体,汇集活动性结核病的诊断的敏感性为80% (95% CI 75 - 84%)和48%(95%可信区间39 - 58%)QFT-G-IT,和81% (95% CI 78 - 84%)和88%(确认和未经证实的情况下)对T-SPOT (95% CI 82 - 92%)。结核病®,分别。在血液和extrasanguinous液体,汇集特异性为79% (95% CI 75 - 82%)和82% (95% CI 70 - 91%), QFT-G-IT和59% (95% CI 56 - 62%)和82% (95% CI 78 - 86%) T-SPOT。结核病®,分别。
虽然干扰素释放的诊断敏感性高于结核菌素皮肤测试,还没有高到足以作为排除检测结核病。积极的证据使用干扰素释放隔间除了血液中需要更独立和精心设计的前瞻性研究。
消除肺结核(TB)是世卫组织控制结核战略的一部分1和框架行动计划的终极目标抗击结核病在欧盟的欧洲疾病预防和控制中心(ECDC)2。作为达到消除结核病的目标的一部分,活动性结核病患者需要快速识别和治疗中断中的感染人口的进一步传播。需要开发新的工具快速检测,评估他们的性能和提供指导用于结核病的诊断进一步加强国家结核控制规划。
迄今为止,快速检测结核患者是很困难的3只有44%的新成人病例和15 - 20%的儿童病例4确定的存在痰涂片抗酸的细菌(AFB)5。的黄金标准的明确诊断结核病的检测结核分枝杆菌通过文化、耗时的方法延迟诊断。此外,诊断和治疗决策很难在例临床怀疑结核病痰涂片和消极的空军基地。在这种情况下,结核病的快速诊断通常依靠不同的方法的结果,包括结核菌素皮肤试验(TST),胸部x线摄影,放大的结核分枝杆菌核酸和/或生物标本的病理检查,尽管TST遭受贫穷的特异性卡介苗(BCG)接种疫苗的个人和在那些生活在结核病高流行国家。
近年来,blood-based在体外interferon-γ释放化验(干扰素释放)开发替代结核菌素的免疫诊断结核分枝杆菌感染。结核菌素和干扰素释放评估持续的存在结核分枝杆菌特殊的t细胞反应6,7和过去或现在的代表间接标记感染。干扰素释放基于的新奇在体外外周血t细胞特定的刺激结核分枝杆菌-特定抗原早期分泌抗原目标(计)6和文化滤液蛋白质(CFP) -108。反应性t细胞的存在是由诱导干扰素(IFN)评估-γ。两个商业化系统可用,QuantiFERON-TB®黄金管试验(QFT-G-IT;Cellestis有限公司、卡内基、澳大利亚9,还包括第三个抗原TB7.7),措施IFN-γ使用ELISA, T-SPOT.TB®分析(英国牛津Immunotec有限公司,阿宾顿)10计数细胞释放与酶联IFN-γimmunospot有关酶联免疫斑点)(技术。
干扰素释放表现对血液和结核菌素似乎能够区分与潜在的个人结核分枝杆菌感染、活动性结核病或过去的结核病11- - - - - -13。最近,干扰素释放也被评估的诊断活动性结核病extrasanguinous液体从网站上直接的感染,包括支气管肺泡灌洗液(BALF)14- - - - - -17胸腔积液(PE)18,19和脑脊液(CSF)20.。目前结核病的诊断准确性的隔间除了血还没有系统地评估。
及时识别和适当治疗的新结核病例是结核控制规划的主要目标。作为快速现有技术不足痰涂片阴性病例检出率的空军基地,迫切需要新的诊断工具。在这方面,应用干扰素释放的影响,不仅对血液,但同样在extrasanguinous液体,需要更好的指导其使用前评估的诊断活动性结核病可以开发。
支持发展以证据为基础的指导,我们现在的系统回顾和荟萃分析的结果对结核菌素的性能和商业从血液和干扰素释放,第一次,隔间除了血诊断活动性结核病。
材料和方法
根据指导方针进行系统性回顾的系统回顾和荟萃分析的首选报告项目(棱镜)声明21和诊断精度的质量评估研究(显得无用)清单22,23。
搜索策略
我们确定了研究评估的证据使用干扰素释放人类为了诊断活动性结核病。我们搜索PubMed、EMBASE和Cochrane-controlled中央登记的对照试验,包括在2001年1月至2009年11月报道。以下搜索条件的组合应用:“肺结核”、“T-spot”、“Quantiferon”、“移行细胞释放试验”、“干扰素释放”、“ESAT-6”和“CFP-10”。我们限制我们的搜索英文出版物。不包括未发表的数据来源,当前越来越多的干扰素释放论文发表偏倚的存在可能。我们还hand-searched书目检索文章和现有的系统评价和荟萃分析的额外的引用。
研究选择
我们只包括研究报告的评估商用干扰素释放与活动性结核病的临床怀疑个人,进行血液或血液以外的生物液体(腹水、BALF CSF、心包液、PE)。
以下类型的研究被排除在外:1)案例报告,在免疫学研究的社论和评论;2)实验室研究;3)动物研究;4)QFT-G-IT或T-SPOT以外的研究与分析.TB®;5)研究执行根据制造商的说明;6)研究在成人肺结核没有确认结核分枝杆菌文化、组织病理学特征的发现和/或核酸扩增测试> 50%的病例(在混合的研究中,即。那些没有这些严格的标准,数据分析分别确诊病例);7)研究与否决欧洲积极的测试结果,不习惯;8)研究选择患者治疗结核病> 2周之前干扰素释放试验。标准5和7时不应用筛选研究干扰素释放进行extrasanguinous液体。
引用被两个独立筛选调查人员通过检查标题和摘要来识别潜在的相关研究,和差异是通过共识来解决。这些原始的文章被检索和全文最终的包容和数据提取筛查。
数据提取
一个电子表单设计数据提取。两个独立评论家分析所有选定的文章和提取数据被反复核对。在偏差的情况下,最终的数据是基于consenus文档。
以下数据提取:日历的研究中,研究的国家,性别分布,入学年龄(成人和儿童),免疫系统障碍,BCG接种地位,sputum-positive病人比例的空军基地,比例culture-confirmed患者,干扰素释放的敏感性和特异性血液和血液以外的标本在队列或culture-confirmed情况下,比例不确定的结果。虽然没有考虑结核菌素试验排除活动性结核病,结核菌素的敏感性和特异性是除了评估。如果有必要,本文未指定的附加信息是通过个人通信作者的文章。
研究质量评估
两分的协议获得了包括研究的数据是100%。最后,每个研究评估使用显得无用的质量(质量评估的诊断准确性研究)清单22,23。质量评估个人的研究被认为是必要的识别潜在的偏见来源和限制这些偏见的影响估计和评审的结论。
统计分析
联合估计的敏感性,特异性和诊断,或者连同他们的95%可信区间,计算收集所有可用的数据显示在选择研究(真阳性的比例,真正的底片,假阳性和假阴性)。不确定的结果排除之前计算的敏感性和特异性。
森林土地建造图形评估的变化诊断参数的估计和计算每个样本的重量大小的池估计(加权方式)。为了执行一个随机分析占每个研究的预期之间的可变性,以及一个汇集估计使用统计分析软件占据9.0(美国StataCorp、大学城、TX)和MetaDisc软件1.4版24。不一致(统计学异质性)研究由传统卡方测试评估异质性,我通过计算2统计是为了突出真正的变异性的影响而非抽样误差对整个的变化诊断估计。
结果
包括研究的特点
研究包括在35个不同国家的进行了分析:南非最经常代表国家(6 35岁,17.1%),其次是意大利和德国(35岁,14.3%的5个,每个),和韩国(4 35,11.4%)(表1)。大多数的研究(26日27日,96.3%)进行了前瞻性14,16,17,19,25,27- - - - - -47平均±sd长度为16.8±8.7个月;他们中的大多数(23日27日,85.2%)评价只有成年人活动性结核病的嫌疑14,16,17,19,25,27,29日- - - - - -37,39- - - - - -44,46,47。所包含的样本之间的差异研究中位数(四分位范围(差))91(148)个人报名学习。男性比女性更代表(2262与1559)。此外,17日的21例(81%)的文章包含了已知的免疫功能不全的患者数量值(差)的20(38)研究(即。中位数(差)的比例28.3% (42.1%));一半以上描述HIV阳性患者使用干扰素释放(14 21,66.7%)17,25,30.- - - - - -33,35,40,41,43- - - - - -47。均值±sd与BCG接种的人口比例是53.8±25.3%,而中位数(差)的痰涂片阳性的病人比例为20% (41.6%)。老年性sub-analyses进行(即。孩子们与成人),但特征,如免疫抑制,BCG接种疫苗或原产国,往往已经聚合;因此,它不可能区分这些特征如何影响干扰素释放的诊断准确性。一般来说,在这些研究特异性数据来自non-TB活动性结核病患者评估。
研究质量
整体质量评价显得无用的工具,非常高,8(66.7%)12研究质量指标包括了100%的研究,从而提高科学证据的审查的强度。
在成人的研究
研究评价干扰素释放的性能在样本的成年人进行了31个不同国家:主要在南非和德国(10 31日的32.3%),其次是意大利和韩国(8 31日的25.8%)(表1)。所有文章描述的研究基于一个特定的流行病学设计(23日23日的100%)。男性比女性更代表(1818与1167)。几乎一半的受试者包括接种BCG(意味着±sd卡介苗接种的病人的比例每研究为42.1±19.9%)。中位数(差)的痰涂片阳性的病人比例为25% (45%)。免疫受损患者参加15(83%)的18个研究,与中值(差)数量/个人研究24(39.5)的患者;HIV阳性的人包括在15研究13 (86.6%)。描述的大多数研究招收成人TST和T-SPOT的表演.TB®(10的23岁的43.5%)。结核菌素产后抑郁症RT-23 SSI被12 15 (80%)。
儿童研究
四篇文章包括儿科患者26,28,38,45其中2例(50%)来自英国(表1)。超过半数(3的4 75%)计划未来的分析。中值(差)入学的儿童数量/研究是204.5(75.5),和一个男:444:392的男女比例。大多数人接种BCG(意味着BCG-immunised个人/研究的比例:74.2% (21.4%)。只有1例(25%)4研究了免疫功能不全的孩子。50%(2,4)所选的研究评估T-SPOT的表演.TB®、QFT-G-IT和结核菌素在同一时间。结核菌素产后抑郁症RT-23 SSI被3的4(75%)和反应大小的研究阅读后48 - 72 h(4的4,100%)。
纳入研究的特征描述的测试
中值(差)的个体数量进行结核菌素是98 (131)(表2)。反应是在48 - 72 h在几乎一半的情况下(44.4%)。汇集结核菌素的敏感性为65% (95% CI 61 - 68%;我2= 89%),所有患者结核(确认和non-confirmed文化),而池特异性为75% (95% CI 72 - 78%;我2= 89%)(图2)。联合诊断或为5.72 (95% CI 3.78 - -8.65;我2= 46.1%)。
后混合灵敏度计算的研究显示特异性(n = 4)图(类似于前面提到的即。,66%;95%可信区间63 - 69%;我2= 93.2%),而池特异性计算后夹杂物的研究没有显示(n = 2)敏感性较低为66% (95% CI 63 - 68%;我2= 94.3%)。混合灵敏度为68% (95% CI 63 - 72%;我2= 90%)当只有culture-confirmed结核病患者进行评估。
干扰素释放特点进行血液样本
中值(差)的个体数量接受QFT-G-IT 94.5 (189)。结核病患者的总数和控制与确定的结果是1035年和569年,分别。汇集敏感性为80% (95% CI 75 - 84%;我2= 45.3%),所有患者结核(确认和non-confirmed文化)(图3)。汇集特异性为79% (95% CI 75 - 82%;我2= 81.1%)。联合诊断或为11.5 (95% CI 5.1 - -25.7;我2= 67.8%)。的研究显示特异性(n = 5)没有显著改变汇集敏感性(即。,77%;95%可信区间75 - 80%;我2= 64.5%)。混合灵敏度为81% (95% CI 78 - 84%;我2对所有culture-confirmed结核病患者= 0%)。
QFT-G-IT不确定结果的值(差)比例为7% (12.6%)。这是曾低于样本来自成年人(13.6%)(14.9%)。中位数(差)儿童的比例不确定的结果是6.3% (3.6%)。儿童的数量确定的结果是491。均值±sd儿童的敏感性为79.9±20.9%;据报道在只有一个儿科研究特异性(85.8%)。
中位数(差)的个体数量经历了T-SPOT.TB®是90 (138)。结核病患者的总数和控制与确定的结果是1212年和1070年,分别。汇集T-SPOT.TB®敏感性为81% (95% CI 78 - 84%;我2= 93.3%),所有患者结核(确认和non-confirmed文化)(图4)。包含的文件不显示特异性(n = 4)不修改上述T-SPOT池.TB®灵敏度(即83%,95% CI 80 - 85%;我2= 94.2%)。汇集T-SPOT.TB®敏感性为92% (95% CI 90 - 93%;我2= 78%)当culture-confirmed结核病患者独立评估。汇集T-SPOT.TB®特异性为59% (95% CI 56 - 62%;我2= 84.5%),而联合诊断或高于QFT-G-IT为18.86 (95% CI 8.7 - -40.7;我2= 81.2%)。
中位数(差)的T-SPOT比例.TB®不确定的结果是3.4%(5%)(5%成人(9.5%)和8%(2.5%)的儿童)。总共有227儿童结核病和T-SPOT有效.TB®结果评估。均值±sd在所有情况下灵敏度为42.2±11%。特异性是只计算一项研究(74%)。
干扰素释放特点进行extrasanguinous样本
9篇文章描述的诊断性能igra extrasanguinous液体:五胸膜液体19,25,31日,32,43,三个BALF14,16,17,一个在腹水39。这些研究包括孩子。
culture-confirmed总数64例接受QFT-G-IT值(差)的数量每单18(24)的研究。汇集所有结核病例敏感性和特异性(culture-confirmed和non-confirmed) 48% (95% CI 39 - 58%;我2=不是评估)和82%(95%可信区间70 - 91%;我2=不评估),分别为(图5)。汇集culture-confirmed结核病例的敏感性为52% (95% CI 39 - 64%;我2= 38%)。联合诊断或为3.84 (95% CI 1.73 - -8.5;我2=不是评估)。QFT-G-IT不确定结果的比例非常高,中值(差)的23.1% (40.1%)。
接受T-SPOT culture-confirmed病例的总数.TB®128年值(差)的17个(26)在每个研究。汇集T-SPOT的敏感性.TB®对于所有结核病例(culture-confirmed和non-confirmed)为88% (95% CI 82 - 92%;我2= 57.9%),与混合灵敏度culture-confirmed结核病例的88% (95% CI 81 - 93%;我2= 22%)。汇集特异性为82% (95% CI 78 - 86%;我2= 71.5%)(图6)。联合诊断,或者高于QFT-G-IT计算,为35.83 (95% CI 15.6 - -82.4;我2= 30.8%)。中位数(差)的T-SPOT比例.TB®不确定的结果较低(9.8%)(5%)比QFT-G-IT组。
讨论
使用干扰素释放(T-SPOT证据。结核病®和QFT-G-IT)和结核菌素诊断活动性结核病评估发表文献的系统回顾和荟萃分析。这是一个更新的分析研究,对全血使用干扰素释放3,48,49,带来附加价值,包括第一次评估extrasanguinous干扰素释放性能的液体。三个重要的消息可能来自这个分析。首先,尽管干扰素释放的诊断敏感性高于结核菌素诊断活动性结核病,它还没有高到足以使用这些化验排除检测结核病。其次,干扰素释放的特异性的诊断结核病比之前报道的低得多3,48- - - - - -50并从潜伏性感染不足以区分活动性结核病。第三,数据表明T-SPOT的应用。结核病®extrasanguinous流体分析是目前的最佳可用immunodiagnostic方法诊断活动性结核病,但研究较少且研究对象数量有限。
符合之前的分析,两者的灵敏度igra诊断活动性结核病高于结核菌素。总体敏感性T-SPOT之间没有差别.TB®和QFT-G-IT。不过,总体而言,干扰素释放的诊断灵敏度太低来支持他们使用作为结核病,排除测试为阴性预测价值不会足够高。这种低诊断敏感性,在某种程度上,是一个重要的后果之间的异质性研究结果(即。由于先进的结核病、伴随疾病、高与低负担设置)。结合两个干扰素释放的结核菌素或其他调查如涂片镜检或胸部x线摄影,会增加测试后排除活动性结核病的概率35,38,51,但还需要进一步的研究来评估这种方法。
有趣的是,汇集了T-SPOT的特异性.TB®QFT-G-IT和试井分析低至59%,分别为79%和75%。与以前报道的干扰素释放的特异性诊断结核病有专门用来控制组织的低风险结核分枝杆菌感染48我们现在,还包括研究T-SPOT评估.TB®QFT-G-IT和结核菌素嫌疑人的活动性结核病人发现另一种疾病。显然,特异性较低是由于这样的事实,许多这些人有积极IGRA或TST兼容潜在的诊断结果结核分枝杆菌感染。与低风险的控制,这些都是更具有代表性的病人在常规临床环境中进行测试。因此,低特异性分析,得到强调,目前没有immunodiagnostic测试适用于区分活动性结核潜伏感染结核分枝杆菌在临床实践中使用时外周血。应该承认这是一个重要的发现,在未来的建议使用干扰素释放的诊断结核分枝杆菌感染。
extrasanguinous样本的情况不同,混合灵敏度明显高于T-SPOT.TB®与QFT-G-IT相比(88%)(48%)。此外,T-SPOT的特异性.TB®extrasanguinous样本是记录在血液(高于82%与59%),而特异性QFT-G-IT两个隔间(79%的没有差别与82%)。中位数与T-SPOT比例的不确定的结果.TB®类似的是血和extrasanguinous液体,而在extrasanguinous液体QFT-G-IT有更多的不确定的结果。因此,高灵敏度和低比例的不确定的结果表明T-SPOT的优越性。结核病®在分析extrasanguinous样本活动性结核病患者。
迫切需要替代诊断化验所强调的是,< 50%的肺结核病例,因此大多数结核病的嫌疑犯,在痰涂片检查无法觉察的空军基地。当结核菌素和干扰素释放痰涂片阳性病例的临床相关的空军基地,空军基地迅速结核病病例发现必须改善痰涂阴病人,尤其是>次生结核病例的10%合同从人与痰涂片阴性空军基地52。在这种情况下,T-SPOT。结核病®直接测定,应用extrasanguinous液体,可能是一个重要的改进快速决定启动抗结核治疗结核病发病率较低的国家。在这样的低发生率的设置,这些标本是定期收集在结核病嫌疑犯有关酶联免疫斑点技术与空军基地痰涂阴肺结核是可用的53。
目前的荟萃分析有一些局限性,有一个相当大的研究之间的异质性。此外,儿童的性能分析的信息是有限的。同样,虽然许多研究包括免疫功能不全的患者,结果没有报告以分层的方式,允许需要解决的免疫抑制的影响。因此,需要更多的研究,特别是评估免疫缺陷的诊断准确性的影响的测试。这将是特别相关的设置drug-mediated免疫抑制和地区盛行的艾滋病毒/结核分枝杆菌合并感染。结核病特异性的计算不仅是基于犯罪嫌疑人也对个人的低风险结核分枝杆菌感染。虽然这种异质性可能导致过高的特异性,这显然强调了干扰素释放无法区分活动性疾病潜伏性感染以及感染的缺乏。
总之,目前的证据提出了在这个系统回顾和荟萃分析表明,干扰素释放有限精度诊断活动性结核病。现在和描述这样的证据很重要指导文件,确保化验只是诊断算法的引入和应用,它们是经过验证的准确性。干扰素释放的敏感性进行血液优越的TST活动性结核病患者。然而,干扰素释放的低特异性可能表明有限的价值区分特定患者由于潜在的免疫结核分枝杆菌感染活动性疾病患者。相反,使用T-SPOT时诊断精度高.TB®T-SPOT extrasanguinous液体.TB®目前最好的免疫学方法区分活动性结核病和潜在的结核分枝杆菌感染。然而,患者的数量分析到目前为止很低,评价依赖于汇集数据,并应用干扰素释放extrasanguinous液体诊断活动性结核病由监管当局尚未评估。因此,明确证据的使用干扰素释放从血液以外的隔间需要更独立和精心设计的前瞻性研究。
确认
目前作者的从属关系如下。m . Sester:部门的移植和感染免疫学,萨尔州大学,小礼帽;c·兰格:代表TBNET临床传染病临床研究中心,医疗诊所,研究中心Borstel Borstel;c . Giehl:欧洲研究和项目办公室GmbH Eurice,萨尔布吕肯;r .一昼夜的:肺医学部门,汉诺威医学院汉诺威(德国)。g . Sotgiu:卫生和预防医学研究所,萨萨里大学,萨萨里;e·吉拉迪:国家传染病研究所l . Spallanzani罗马;G.B. Migliori:世卫组织合作中心的肺结核和肺部疾病,基金会Maugeri,保健和研究所Tradate(意大利)。Diakonessenhuis Bossink:肺医学部门,乌特勒支,荷兰;k . Dheda:肺部感染和免疫单位,肺学与开普敦大学肺癌研究所、医学部门,开普敦,南非; J. Dominguez: Dept of Microbiology, Institut d'Investigació en Ciències de la Salut Germans Trias i Pujol, Ciber Enfermedades Respiratorias, Institutio de Salud Carlos III, Badalona, Spain; M. Lipman: Royal Free Hospital, London, UK; J. Nemeth: Universitätsspital Basel, Basel, Switzerland; P. Ravn: University Hospital Herlev, Herlev, Denmark; S. Winkler: Dept of Internal Medicine, Division of Infectious Diseases and Tropical Medicine, Medical University of Vienna, Vienna, Austria; E. Huitric, A. Sandgren and D. Manissero: European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC), Stockholm, Sweden.
TBNET是一个临床研究合作(CRC)的欧洲呼吸学会(人)。188bet官网地址
脚注
感兴趣的语句
语句对p . Ravn Bossink和e·吉拉迪可以找到www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 收到了2010年7月20日。
- 接受2010年8月25日。
- ©2011人队