文摘
结核病是一个可能的并发症实体器官和造血干细胞移植。识别候选预防性化疗是一种有效的干预,保护移植受者与潜伏性感染结核分枝杆菌从活跃的疾病进展。最好的可用代理诊断潜伏性感染结核分枝杆菌是一种自适应免疫反应的识别由结核菌素皮肤试验或基于interferon-γ吗体外化验。风险评估在移植受者为结核病的发展取决于其他因素,预计当地潜在感染的患病率结核分枝杆菌在目标人群。高流行地区,所有移植受者可能合理的预防性化疗没有immunodiagnostic测试在中等和低流行地区,预防化疗只能提供与积极的候选人结核分枝杆菌特殊免疫反应。结核病的诊断移植受者可能是一个挑战。治疗结核病常常困难是由于大量的抗结核药物和免疫抑制药物之间的相互作用。这管理指南总结了当前知识预防、诊断和治疗结核病的相关实体器官和造血干细胞移植提供了一个专家共识问题还没有科学证据的地方。
结核病是由致病性的物种造成的结核分枝杆菌复杂。只有少数人开发一个自适应免疫反应后感染结核分枝杆菌会发展为结核病,实际的风险取决于宿主的免疫系统的程度提供了一个成功或不足反应(1,2]。因此,患者受损的免疫反应,如实体器官移植(说)和造血干细胞移植(HSCT)接受者,比免疫活性的人更容易患结核病。
结核病在移植受者更频繁的与一般人群相比,从过去几十年状态(估计20 - 74倍频繁的在说3,4在HSCT)和频繁的两倍(5]),更经常在说[致命(31%6HSCT受者)和50% (7),从而增加预防干预措施的有效性,即使面对困难,治疗相关药物不良事件和药物之间的相互作用。活动性结核病移植受者的潜伏性感染结核分枝杆菌(LTBI)供体的移植候选人或组织,或从新创移植后感染。这些不同场景提示目标移植前筛查的收件人,如果可能的话,捐助者允许集中管理接受者选择预防性干预和/或移植后的时期。“预防性化学疗法”一词是用来表示治疗LTBI个体识别为拥有一个积极的免疫反应结核分枝杆菌抗原。使用“化学预防”来表示主要化学预防预防结核病患者危险因素(即。暴露在结核分枝杆菌生活在或来自高流行地区,等。),但没有一个积极的免疫反应结核分枝杆菌抗原(负面测试或不测试)。
活动性结核病的诊断和治疗在移植受者挑战是由于:1)不同的肺和肺动脉以外条件模仿结核病;2)更频繁的从一线抗结核药物不良事件;和3)重要的与免疫抑制药物的相互作用。
直接证据来支持管理移植受者的预防和治疗结核病常常是缺乏和决策在很大程度上是基于专家意见和其他从免疫活性的外推,免疫力低下的人群。本文阐述了TBNET共识集团和总结现有的证据和临床经验的作者结核病预防和治疗酗酒者和HSCT受者。它提供evidence-graded建议(证据分类模拟)(表1LTBI)筛查和诊断,预防化疗/活动性结核病的药物预防和治疗前后移植。
自然的历史结核分枝杆菌感染移植候选人和接受者
的自然历史结核分枝杆菌感染
感染结核分枝杆菌是几乎完全被吸入bacilli-containing飞沫核的收购。吸入细菌由多形核粒细胞和肺泡巨噬细胞吞噬,但生存的机制。在这个早期阶段,有可能lymphogenic和haematogenic传播结核分枝杆菌到肺部,以及其他器官和组织,直到杆菌的特异性免疫反应逮捕进一步增殖,包含了感染,最终,消除细菌在大多数情况下。抗原和特异性的信号结核分枝杆菌来华的巨噬细胞刺激t细胞免疫。免疫控制的机制结核分枝杆菌需要一个复杂的合作不同的细胞类型,只是部分理解(8]。辅助的角色(Th) 1响应,尤其是CD4和CD8干扰素(IFN) -γ产生t细胞,被认为是至关重要的。多官能的同时产生IFN-γCD4记忆t细胞,肿瘤坏死因子(TNF) -α和白介素(IL) 2似乎介质的持久保护结核病复活(9- - - - - -13]。
可能∼1%的推定地感染者,除了婴儿和小孩,会直接进步活动性结核病在原发感染后的第一年。在大多数健康人,特定的细胞免疫反应是足以防止结核病的进展。LTBI的临床实用的定义是一个特定的免疫反应的存在结核菌素皮肤试验检测到的(TST)或者一个IFN-γ释放试验(干扰素释放),在缺乏结核病(14]。肉芽肿包裹细菌基因表达的变化与低代谢活动的状态结核分枝杆菌可以生存的时间太长,15,16]。复活的累积终生危险性结核病估计∼5 - 10% (17,18),但根据不同的因素,尤其是年龄感染和剩余寿命和免疫状态。风险是∼5%感染后的第一个5 - 7年之后每年减少0.1%∼。风险可能会持续一生,以记录间隔> 50岁(19,20.]。虽然有公认的危险因素的复活,在大多数人复活结核病患者没有已知的危险因素。年龄是相关的,结核病更频繁地发生在青少年和年轻人。疾病也可能增加的风险在很老的人,但是除了年龄增加似乎发挥了作用,对年龄和性别风险的修饰符。除了罕见的遗传性免疫缺陷(21),遗传因素的作用作为结核病风险的决定因素可能是有限而暴露的水平本身(22]。
结核病的发病机制移植设置
除了其他认可的因素,活动性结核病的风险移植受者相关感染和再次感染结核分枝杆菌和网络的免疫抑制状态。当细胞免疫系统受损是由于疾病或治疗,所有三个组件之一的风险增加结核病发病率,即原发性结核的感染所产生的在过去的5年,内生复活一个遥远的疾病感染获得> 5年以前,和外生最近收购或遥远的感染23]。一般来说,活动性结核病与四个不同的场景在移植受者(图1)。
场景一:候选人的潜伏性感染
当一个移植候选人潜伏感染了结核分枝杆菌,这提供了一个机会之窗检测和预防治疗(图1一个)。类似于免疫活性的个人,结核病的风险随时间增加感染后,post-transplantation激活可能是逆相关的风险感染和移植之间的间隔,但这是很难证明的间隔很少知道。
场景B:移植物感染
供体器官或组织可能感染结核分枝杆菌的来源,可以donor-derived传播(图1 b)。传输通过肺移植是最有可能和最好的记录(24),因为参与和病原体加载可能更高;从其他感染移植(尽管LTBI可能重新激活25,26)、风险估计不太清楚。治疗捐助者与认可LTBI或风险因素LTBI可能降低复活的风险。
在场景A和B,活化可能是最高风险的早期移植后加强免疫抑制;发病后也可能出现强化免疫抑制,如在排斥的治疗。
场景C:新创感染后移植
移植受者暴露和感染结核分枝杆菌移植后的风险非常高的立即恶化。不幸的是,风险敞口可能导致感染并不总是承认也不是最近收购了感染,即使它是公认的可用immunodiagnostic测试免疫抑制患者的筛查是不可靠的。
场景D:候选人与活动性结核病需要紧急移植
很少,活动性结核病患者急需移植,如药物引起的肝毒性导致严重肝损伤的结果(27]。特别考虑关于移植后治疗活动性结核病的进一步讨论。
大多数情况下的post-transplantation结核病源自LTBI的焦点,更好的理解延迟是必需的。支持一个模型动物数据是潜伏性感染不是固定相,而是复制和免疫控制之间的循环变化,逐步增加成功事件之间的时间间隔的长度(28]。如果正确的,这个模型可以解释复活的减少风险随着时间的推移,以及为什么需要长期治疗根除只是少量的杆菌,异烟肼作为细胞壁合成的抑制剂,因此只在罕见的高度活跃的代谢活动。虽然大部分人可能消除结节杆菌获得过去(29日],目前可用的所有测试衡量一个持久的免疫应答,只是生活的部分依赖于继续存在杆菌(剩余以坚持积极的结核菌素反应积极年后杆菌卡介苗(BCG)接种疫苗)。因此,它不知道如何具体确定个人真实LTBI尚未消失的地方。这些信息可以更有针对性的治疗候选人移植捐赠者或接受者。
总结
1。感染结核分枝杆菌移植设置相关的四个不同的场景,这是:a) LTBI候选人接受者,b) LTBI在世的或是已经死去的捐赠者,c)新创曝光后移植,d)当活动性结核病患者迫切需要一个移植手术。
2。活动性结核病的预防并不总是可能的,因为它依赖于可靠的检测和治疗的真正LTBI或捐赠者和接受者的意识post-transplantation曝光。
3所示。如果先天的的风险结核分枝杆菌感染高,治疗可能要做出决策没有证据。
移植受者结核的风险
结核病仍然是一个罕见的受者(但临床上重要的并发症4]。结核病的利率和风险在移植受者是高度依赖的关键功能,如结核病在收件人的频率和捐赠者人口,器官移植肺移植受者(最高),收件人筛选结核病的类型和强度,和以前还是现在的使用抗结核药物摄入量,预防或治疗4,30.,31日]。
结核病的发病率在移植受者是高度与地方的特性结核分枝杆菌感染。在美国和西欧,普通结核病的发病率目前低,范围在0和24例之间每100000人口,而发病率可能高达或南非每年高于1%32]。结核病的总体频率在移植数量据估计大约20至74倍的一般人群(3,4]。在结核病风土性较低的地区,受者之间的患病率是-6.4% - 0.5,而据报道高达15.2%高流行地区3,31日]。因此,微分预防性策略需要捐助者或接受者的地区不同地方的特性。
除了一般的风土性,结核病的发病率严重依赖于所涉及的器官移植和免疫抑制的水平(3]。没有数据清楚地将一个特定药物的效果与结核病的风险。这主要是由于少数患者以单一代理为免疫抑制。尽管结核病可能影响任何移植病人,肺移植受者结核病率最高相对于其他器官移植(相对危险度5.6)[33]。这并不奇怪,因为肺是条目的主要门户结核分枝杆菌。其他因素可能影响结核病的发病率包括使用t细胞消耗抗体,增强免疫抑制的设置拒绝,慢性肾功能不全或血液透析肾移植受者,糖尿病,丙型肝炎病毒感染的肾移植受者,慢性肝病,或增加收件人年龄(3,30.,33]。
大多数结核病例发生在第一次移植后6个月,除了肾移植患者,发病通常后(3]。积极的测试或影像学证据的历史过去的结核病与疾病的早期发病相关联(3]。更大比例的患者接受lymphocyte-depleting抗体有结核病的早期发病比那些接受其他类型的诱导治疗(3]。尽管大多数移植患者出现肺结核(51%),16%的肺外疾病的特定器官和33%的结核病传播(3]。标志结核病的症状,即。发烧和宪法的症状,比如盗汗、体重减轻,经常发生在移植患者但不普遍。发烧,例如,被认为在64%的移植受者与局部的疾病和91%与传播疾病3]。非典型演讲可能经常发生,特别是在播散性结核病患者;这样的陈述可能是更常见的在donor-derived结核病传播(25]。肺病患者,一个广泛的影像学表现,包括焦渗透、粟粒状的模式,结节,胸腔积液,弥漫性间质浸润和空洞的疾病已经被描述3,6,30.]。因此,无数的演讲,三分之一的病人可能没有结核病疑似最初和3 - 5%可能只是接收者(死后诊断3,6]。
之后的风险不良结果结核病在移植受者non-immunocompromised相比增加的病人。描述了死亡率19 - 40%的代表的总体死亡率结核相比增长了10倍(3,6,30.,33,34]。大多数死亡(57 - 83%)在这些患者直接归因于结核病(3]。此外,代理之间的复杂交互用于治疗结核病和代理通常用于预防排斥反应可能导致同种异体移植物损失三分之一的情况下(6,35]。导致发病率和死亡率增加的其他功能包括早期诊断困难导致推迟开始治疗,和传播疾病的发病率增加的诊断。
总结
1。移植后结核病的流行是在低地方性流行的地区(0.5 -6.4%)低于高风土性地区结核病(高达15.2%)。
2。移植后的结核病是严重依赖于器官移植肺移植受者(最高)。
3所示。其他移植后结核病的风险因素包括淋巴细胞消耗的使用抗体,增强的免疫抑制,慢性肾功能不全或血液透析,糖尿病,丙型肝炎病毒感染的肾移植受者,慢性肝病,增加接受者的年龄,和积极的结核菌素或干扰素释放结果移植前。
4所示。尽管肺疾病可能发生,其他临床症状,包括发烧来历不明的或败血症,移植后可能发生。
5。一般来说,移植受者有较高的发病率,死亡率和损失如果结核病复杂化移植后。
潜伏感染的诊断结核分枝杆菌在移植候选人,捐助者和接受者
检测细胞免疫反应结核分枝杆菌-特定抗原可能的感染是普遍接受的间接测量。这种反应并不是本身指示性的存在可行的未来结核杆菌,因此风险(14,36]。细胞免疫反应结核分枝杆菌可能被使用两个测试分析原则,在活的有机体内结核菌素和体外干扰素释放(图2)。结核菌素的诱导出DTH (DTH)反应后当地皮内注射的应用纯蛋白衍生物(产后抑郁症)[37]。硬化的直径是量化后48 - 72 h抗原注射(38积极的测试结果)与特定的截止值定义为推定地优化价值平衡缺乏敏感性和特异性,分别。偏好给敏感性为代价的特异性如果预期的风险尤其高,如在免疫缺陷个体的39),但这个权衡是否有效的假设已经被质疑,至少在艾滋病免疫缺陷(40]。最近,blood-based干扰素释放已经发展为结核病的风险估计和评价临床常规(41]。与结核菌素一样,干扰素释放依赖特定的刺激效应t细胞被激活后数小时内产生细胞因子刺激,IFN-γ是最常用的为特定激活的t细胞(读出42]。
IFN-γ生产可能会被各种各样的实验分析化验(图2)。IFN-γ的数量可以在上层清液的刺激全血细胞分析使用ELISA (43]或IFN-γ产生t细胞可以从孤立的量化外周血单核细胞(PBMC)使用酶联immunospot试验有关酶联免疫斑点)((44,45]。商业测试可用于两种格式(QuantiFERON结核病®黄金管;Cellestis,维多利亚,澳大利亚,T-SPOT。结核病®;英国牛津,牛津Immunotec)。最近,流式细胞术被用来量化具体激活t细胞胞内积累的基础上IFN-γ或其他细胞因子。虽然迄今为止,这项技术主要是应用在实验设置,其潜力进行多参数分析可能持有承诺作为免疫技术区分LTBI活动性疾病(9,11- - - - - -13]。
要测试相比,干扰素释放有一定的运营优势,尤其适用于免疫功能不全的患者。与结核菌素不同的是,抗原刺激在体外进行正面和负面的控制。积极的控制允许评估一般t细胞反应,在体外测试可以区分正确与无力的负面反应和/或明显的免疫抑制。进一步的优势干扰素释放可能导致增加特异性的增加,或者至少是相似的,灵敏度(46- - - - - -48]。特异性的增加是由于抗原来源于的使用结核分枝杆菌在所有的缺席牛分枝杆菌BCG和大多数环境分枝杆菌,包括物种的m . avium复杂的(42,49,50]。这些抗原,早期分泌抗原目标(计)6、文化滤液蛋白质(CFP) -10(这两个地区的差异(RD) 1-derived)或TB7.7 (RD11-derived),引起t细胞反应这是一个更具体的标志结核分枝杆菌感染结核菌素反应对产后抑郁症,特别是总量作为分母个人(这48,51]。在体外化验也可能持有的承诺作为一个更敏感的选择要测试在免疫功能低下的患者,在皮肤测试可能经常被错误的负面,因此低,对疾病进展(阴性预测值52- - - - - -54]。设置的移植,这很大程度上归因于各种免疫抑制药物干扰共同作用的t细胞功能,可能会影响测试和干扰素释放(图2)。糖皮质激素抑制t细胞和抗原递呈细胞的功能,anti-metabolite药物干扰的t细胞增殖能力,直接抑制t细胞细胞因子诱导钙调磷酸酶抑制剂,并最终耗尽抗体作为感应或拒绝治疗导致消除t细胞(55]。同样,在移植候选人uraemia-associated免疫缺陷综合症终末期肾功能衰竭为特征的缺陷co-stimulatory活动抗原t细胞可以直接导致t细胞功能下降(56,57]。研究中使用干扰素释放移植受者是罕见的,经常不确定。理论上,免疫抑制药物应该同样影响t细胞反应性皮肤测试和干扰素释放;从实验和临床研究表明,没有证据在体外化验是温和的免疫抑制患者的影响较小58]。如果病人接受更高水平的免疫抑制药物和/或严重t细胞减少,然而,谨慎是必要的使用干扰素释放,因为他们可能会产生错误的负面诊断或不确定的结果(58,59]。因此,干扰素释放的敏感性不同研究之间依赖免疫抑制的整体水平和模式。阳性和阴性预测值immunodiagnostic测试移植人群受到locality-specific的感染发生率的影响结核分枝杆菌和他们可能不同于各自的估计在结核病或其他风险群体健康的联系,关键因素是年龄差异,因此积累了被感染的风险结核分枝杆菌。
设置的移植,筛查LTBI受体和捐赠者可能允许移植后的患结核病的风险评估;积极筛查结果在个人发展的高危人群结核病应提示预防性化学疗法的决定(60,61年]。生活而筛查捐助者是可实现的,测试死去的捐助者是具有挑战性的,因为测试不可行的性能在体外化验尚未评估。筛选收件人时,减少测试灵敏度增加免疫抑制有重要的实际后果,筛选前应该进行管理的免疫抑制药物,以确保敏感性和允许足够的时间启动化学预防。研究在肝脏移植候选人之前(62年,63年]或肾移植表明干扰素释放可能应用,尽管协议TST和干扰素释放在肾移植候选人只是公平温和(64年- - - - - -68年]。
目前,无论是测试风险评估移植后的优点是不知道,作为一个积极的阳性预测值IGRA结核病的发展并没有得到充分的研究。数量有限的到目前为止的研究表明,它的价值可能在低流行率较高的国家(69年- - - - - -72年]相比高流行地区46,73年]。目前,建议支持使用干扰素释放在免疫功能低下的患者,很大程度上都是基于测试潜在的优越性与LTBI识别个体。值得注意的是,在韩国最近的一项前瞻性研究表明,四个272 TST-negative肾移植候选人结核病移植后开发的。四个人都有关酶联免疫斑点试验阳性,而没有结核病患者发展消极的或不确定的结果74年]。此外,最近的一项回顾性分析461免疫功能不全的患者中显示一个38 QuantiFERON-TB黄金(QFT)积极和没有QFT-negative发达活动性结核病患者(75年]。虽然这显然表明一种改进识别患者结核的风险,更多的研究在低收入和高流行地区需要相对评估不同的阳性预测值immunodiagnostic测试设置的移植。
总结
1。结核菌素细胞介导免疫反应措施来结核菌素产后抑郁症患者,可怜的特异性BCG接种在不太遥远的过去。
2。干扰素释放是blood-based体外测试依赖IFN-γ针对抗原的快速感应更具体的检测潜在的结核分枝杆菌感染比产后抑郁症。
3所示。干扰素释放试验在活体供体,移植候选人和移植受者是可行的,尽管敏感性可能会减少与增加免疫抑制;知识缺乏已故捐赠人的干扰素释放性能。
4所示。还需要进一步的纵向研究来评估风险发展为移植后结核病的干扰素释放后,TST-based筛查。
预防结核病的移植受者
有效移植前筛查LTBI可能防止重要的发病率和死亡率移植后通过识别个人复活的疾病的风险。除了测试——或者IGRA-positive个人有针对性的筛选后,移植受者的治疗也可能表明由于高风险移植前接触史(即使有消极的结核菌素或干扰素释放),居住在一个在移植后早期结核病流行地区,具体结核分枝杆菌移植后,延误治疗或治疗不完全或捐赠的历史LTBI或结核病31日,76年]。在流行地区,一些中心管理异烟肼移植后一段时间(31日,77年]。建议的管理各种临床情况,包括捐助者与结核病的参与,稍后介绍。虽然在移植治疗LTBI候选人是复杂的器官衰竭,通过仔细监测它通常可以安全地启动之前或移植后早期。
结核病的风险最高的移植后的第一年,期间最大的免疫抑制,在9个月(平均发病3]。移植受者有其他机会性感染的风险,诊断可能会因此被忽视,尤其是low-TB地方性流行的地区,导致延误治疗和糟糕的结果(78年]。Risk-adapted移植前筛查是必要的,不仅提供LTBI患者预防性化学疗法的机会,同时也提高的怀疑指数活动性疾病的高危患者。的情况下移植前筛查可能错误地消极,与无力结核菌素或不定干扰素释放,专业成像,可用于选定的病人。胸部计算机断层扫描(CT)扫描可能优于胸片在移植后结核病的风险评估79年]。泌尿生殖器的研究也可能有助于更高的风险接受者。移植候选人不应该开始治疗LTBI直到他们已经临床评估活动性结核病,肺和肺外(30.]。强烈建议医生在移植传染病专家参与这个评估和后续治疗。
治疗LTBI移植候选人应该根据国家指导方针提供,因为这些通常反映地区药物可用性和阻力模式(39]。潜在的方案包括,单独或组合,异烟肼、利福平、氟喹诺酮类。利福平、吡嗪酰胺的组合与明显的肝毒性有关,应当作为一个异常和肝脏功能的密切监测(80年- - - - - -83年]。治疗应尽早开始移植前,根据病人的疾病和肝脏功能。需要仔细监测多个潜在的重要药物的相互作用,以及密切随访药物不良事件,这可能是重要的在移植候选人最终器官衰竭(表2)。
预防性化学疗法的时机/化学预防移植受者尚未深入研究。一些临床医生倾向于管理在移植前的时期,因为它降低了药物相互作用的危险。然而,其他人更喜欢使用它移植后,一旦免疫抑制启动和激活结核病的风险较高。这个问题可以有更多潜在的药物相互作用,特别是与药理(表3)。移植受者移植后第一年通常密切监测,可以提高安全通过密切的治疗监测。
代理的选择(s)为预防化疗/化学预防可能取决于当地利率抗结核药物的耐药性结核分枝杆菌隔离、器官疾病、药物或药物组合毒性、药物相互作用、依从性和其他因素的可能性。再次,建议移植项目遵循当地或政府规划的建议。常用方法包括9个月异烟肼和吡哆醇(经常)或利福平为4个月。当毒性、电阻或药物相互作用排除安全使用的药物,预防化疗与氟喹诺酮类,有些人认为可以适当当局。临床医生照顾移植受者应该意识到管理异烟肼和利福平的风险大大降低结核病的发展取决于时间的药单独或组合,但预防化疗可能无法消除所有可行的结核分枝杆菌细菌。复活的结核病免疫抑制宿主的典型表现,并可能发生在肺和肺外的网站。
在等待心脏移植的患者,同时异烟肼和心肌病患者华法林治疗可能发起的,尽管它需要大量的协调与心脏病团队,以确保适当的抗凝监测发生。药理等替代方案可能会降低国际正常化率(INR),增加凝血的风险。氟喹诺酮类原料药可能延长QT间隔患者心律失常的风险。
肝炎或终末期肝脏疾病的存在可以大大复杂化使用异烟肼和利福平移植前。小心和频繁的监测药物引起的肝损伤的体征和症状,强烈建议所有患者治疗LTBI,每月与肝酶检测在治疗(85年]。更频繁的监测可能表示在高危患者,尤其是老年患者和那些有潜在重大药物之间的相互作用。有一些数据表明,肝毒性可能不太频繁的短时间的利福平方案,一个潜在的重要考虑患者等待肝移植(86年]。LTBI治疗尚未被研究的最优长度在这个人口。一般来说,建议移植中心遵循当地的建议或政府项目。在某些情况下,治疗可能是给定的时间更长,尤其是在更强烈的免疫抑制移植受者,或者进一步收购的结核病的风险更高(即。在流行地区)。可能需要延长治疗LTBI,但会增加潜在的并发症的风险。结核病治疗的决定应该是个性化的协助下移植传染病专业知识。
LTBI治疗的最佳时机在移植候选人总是不能实现,由于复杂的药物相互作用和器官功能障碍使许多器官衰竭患者的管理。现在还不知道什么时间治疗的中断是安全的不会导致活动性结核病的风险大大增加。医生必须平衡的风险结核病post-transplantation推迟的风险一个器官提供在一个身患重病的病人。它通常可以完整的LTBI疗法在大多数肾移植受者。一些实践者更倾向于推迟治疗肝移植候选人并开始移植后,尽管其他人报告成功治疗肝脏疾病的患者手术前(87年,88年]。如果治疗开始移植前和移植的时候,没有完成重启建议尽快手术后病人可以容忍和吸收药物,提供器官功能是稳定和密切关注潜在的药物相互作用。长期治疗中断可能需要LTBI移植后的总持续时间的延伸。如果LTBI治疗中断> 2个月,这些器官接受者应该核对活动性结核病的证据之前单一药物治疗恢复(39,89年]。
总结
1。移植前筛查LTBI可能与测试执行和/或干扰素释放,尽管一些移植候选人LTBI假阴性结果,尽管一个高风险移植前接触史。考虑胸成像和/或LTBI治疗这样的候选人。
2。在启动前仔细评估排除活动性结核病LTBI单一药物治疗。
3所示。考虑LTBI移植前治疗,通过仔细监测药物毒性或相互作用,特别是在器官衰竭患者。
4所示。化学预防/预防性治疗LTBI之前不需要完成移植,并且应该尽快重新启动移植后病人是稳定的;治疗中断可能需要重新评估发展LTBI活动性结核病和较长时间的治疗。
在移植治疗活动性结核病
提示抗结核治疗应该开始在证明或疑似结核病患者,根据流行病学、临床、影像学、微生物、分子生物学和组织病理学检查。因此,减肥的患者临床症状、发烧和出汗应该立即接受抗结核治疗,除非禁忌。结核病治疗的移植受者不同于一般人群在两个方面。首先,药理与钙调磷酸酶抑制剂家族的免疫抑制药物(他克莫司和环孢霉素),雷帕霉素和糖皮质激素90年- - - - - -93年),rifamycin-sparing治疗方案被许多医生首选。如果使用利福霉素,拒绝的风险可能增加由于降低了钙调磷酸酶抑制剂的水平;因此,水平的环孢霉素或应该仔细监测和剂量他克莫司应该适应(3-5-fold增加)93年]。在严重的结核病的情况下和/或如果器官不是至关重要的,应该采取任何手段来减少免疫抑制。一线抗结核药物之间的相互作用和移植受者的免疫抑制药物最常用的总结表3。其次,抗结核药物不良事件更加频繁。因此,不能使用一个或更多的一线药物,因此推荐的治疗持续时间通常比一般人群(94年,95年]。的长度后治疗和药物使用前2个月是有争议的地区,尤其是如果不使用利福平前2个月必须暂停或由于不宽容。下面给出的建议来自免疫活性的研究和其他免疫抑制个人在移植受者是缺乏直接证据。在所有情况下每日推荐剂量。
标准短疗程抗结核药物疗法,即。一个两个月的起始阶段四个药物异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺,紧随其后的是经过4个阶段延续与异烟肼和利福平(2 RHZE / 4 RH),推荐的大多数情况下移植设置,尤其是严重和/或传播形式的结核病。专家意见的基础上,延续阶段应该延长到7个月肺结核患者和汽蚀初始胸片或痰文化保持积极的在2个月的治疗这些病人有较高的复发96年]。一些专家建议延续期7 - 10个月的中枢神经系统(CNS)结核病,主要是因为这些病人的发病率和死亡率的风险增加(96年,97年]。
临床上患者局部稳定,不重的结核病(不包括中枢神经系统,心包,osteoarticular和传播疾病),没有猜疑或耐异烟肼的证据可能对待rifamycin-free方案,这将避免药物的相互作用和可能减少被拒绝的风险30.]。然而,结果从一个大系列的肾移植受者结核病,其中> 90%是rifampicin-based处理方案,表明类似的移植物失功的速度比全国平均(98年]。利福与免疫抑制药物的交互是不那么重要,可以代替使用利福平有相似功效,可能降低贪污的风险损失。在rifamycin-free治疗方案,联合治疗与异烟肼、乙胺丁醇推荐了18个月的吡嗪酰胺前2个月(97年]。无论是否利福霉素是一种抗结核药物疗法的一部分,疾病复发风险低当治疗是延长超过12个月(99年]。Isoniazid-free和pyrazinamide-free方案类似于用于免疫活性的个人(96年,One hundred.)应该使用阻力或不耐受。
氟喹诺酮类原料药是一个有趣的药物类抗结核治疗,考虑到一个或多个一线药物在许多说病人不能使用。从免疫活性的个人的证据表明,后一代氟喹诺酮类原料药(即。氟哌酸和莫西沙星也可能在较小程度上左氧氟沙星,但不是环丙沙星和氧氟沙星)可能被用作替代药物口服一线人员(101年]。莫西沙星已被证明是同样有效的异烟肼在实现文化转换治疗的初始阶段在一个临床试验(102年]。也有间接证据使用氟喹诺酮类原料药在移植受者。然而fluoroquinolone-containing方案的最佳时间是未知的。结合和长时间使用左氧氟沙星和吡嗪酰胺与贫穷有关胃肠道耐受性(103年,104年]。
特殊情况
在感染艾滋病毒的移植受者,药理可能导致更大的肝毒性和危及抗逆转录病毒治疗,因为他们的交互与蛋白酶抑制剂和非核苷逆转录酶抑制剂。推荐方案在这个人口是异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇与莫西沙星或左氧氟沙星(105年]。
严重肝脏疾病患者肝移植后,最初的治疗与异烟肼、利福平、吡嗪酰胺结核病患者与肝毒性的风险增加有关。密切监测肝酶是必要的106年)和一个pyrazinamide-free方案建议在不重的肝脏疾病。在严重的肝脏疾病,异烟肼,pyrazinamide-free方案(甚至rifampicin-free)应考虑(96年,One hundred.]。在严重的肝脏疾病或肝移植术后早期,乙胺丁醇与后一代氟喹诺酮类(如莫西沙星)可能是一个暂时的解决方案,直到可以管理一个更有效的方案。
免疫重建炎性综合症(IRIS)可以发生在移植受者与结核病治疗(107年]。矛盾的恶化的症状有发烧、咳嗽、淋巴结肿大或roentgenographic异常在抗结核治疗的前3个月开始被描述(108年]。高剂量全身皮质类固醇是最普遍采用的治疗(109年]。
巨噬细胞活化综合征(或haematophagocytic综合症)是相对罕见的协会在移植受者与机会性感染包括结核病(110年]。临床图片结合发热、肝脾肿大、全血细胞减少症和肝功能异常,组织学上与良性巨噬细胞由骨髓和器官浸润phagocytising红细胞。病死率很高(98年,110年)和最佳治疗是未知的。
耐多药耐药(MDR)一样,(即。耐异烟肼和利福平)很少被报道在说111年- - - - - -113年)或HSCT受者(114年]。尽管限制在药敏测试(DST)耐多药结核病应根据DST的结果至少有四种药物,是活跃的结核分枝杆菌在体外。药物治疗耐多药结核病的选择应该执行顺序分层。
广泛耐药(XDR)一样,(即。耐多药结核病+在体外对任何氟喹诺酮类耐药性和注射氨基甙类抗生素之一/多肽)尚未报道移植受者和应该发生,至于耐多药结核病治疗遵循同样的原则。
世界卫生组织(WHO)建议总治疗时间18个月之后结核分枝杆菌文化转换在MDR -耐多药/广泛耐药结核病[115年]。验证生物标志物指导医生决定治疗停药的缺乏。辅助手术可能需要在选定的病人116年]。当MDR -耐多药/广泛耐药结核病是怀疑,决定治疗起始和抗结核药物的选择应在个体基础上有经验的医生参与治疗MDR -耐多药/广泛耐药结核病。
其他
辅助治疗和治疗监测疗效和副作用相似的免疫活性的个人。在肺结核痰涂片和培养应该执行至少在2和4个月的治疗,治疗结束时两次,直到一年的终结。肺外结核病临床应遵循。
剂量应调整根据肌酐清除率。在肝脏疾病的情况下,或药物引起的肝损伤的风险升高,频繁的监测血清转氨酶和胆红素应该执行治疗方案改变的一个重要的肝毒素的反应。初rifamycin-based疗法剂量环孢霉素,他克莫司或西罗莫司最初应该增加三倍利福霉素介绍,然后根据定期调整测量血清水平。同样,利福霉素停止时,应减少剂量的免疫抑制药物pre-rifamycin剂量,再一次调整频繁的血清水平测量。口服皮质类固醇剂量应与利福霉素治疗期间增加了50%。
隔离是特别重要的在移植受者可能接触到其他移植受者在医疗设施。肺结核嫌疑人应该孤立直到活动性结核病已被排除在外。肺结核病人应该孤立至少2周结核分枝杆菌敏感的菌株;许多中心主隔离,直到他们已经连续三阴性痰涂片结果。连续的隔离,直到结核分枝杆菌文化负面可能主张如果病人接触其他免疫功能不全的个人虽然传播的风险是低的患者痰液转换治疗。
总结
1。一般来说,相同的短程治疗方案(2 HRZE / 4 RH)建议移植受者至于其他结核病患者。
2。结核病治疗的移植受者通常是复杂的药理和免疫抑制药物之间的相互作用和抗结核药物不良事件的频率增加。
3所示。rifamycin-free抗结核治疗方案是一个重要的选择不重的情况下,为了避免药物相互作用与免疫抑制药物,从而降低移植排斥的风险。
4所示。氟喹诺酮类原料药有前景的药物在治疗结核病的移植受者虽然临床治疗疗效仍然缺乏证据。
5。延续期长度依赖于药物延续在初始阶段和使用阶段;除了标准的疗法,很多建议都推断从免疫活性的个人或舆论基础。
在干细胞移植受者特殊考虑
与病人,结核病在HSCT受者意料当中的频率与当地结核病的事件通知。结核发病率高的地区报告结核病在随访1 - 16%的频率(117年- - - - - -120年]。在发达地区,报道比例范围从0.4到2.2% (121年- - - - - -123年]。发表的情况下从发达国家通常包括移民国家,结核病流行,其他组与风险增加,从而感染的患病率,囚犯或接触史的接触123年]。在美国,结核病在HSCT的频率大约是普通人群的两倍,突显免疫抑制的影响(5]。然而,结核病是更频繁地诊断说比HSCT受者(124年]。这种差异可能反映了HSCT的免疫重建,特别是细胞免疫,和/或使用氟喹诺酮类原料药的影响在抗菌预防中性粒细胞减少和附带anti-mycobacterial功效[119年,124年]。
结核通常被观察到的延迟并发症HSCT发生超过100天了。早期的演示报告,通常是作为一个神秘的发热源HSCT后(125年]。病例主要是肺影像学特征与变量,和传播是记录很少。香港和台湾的经验文档上lobe-predominant疾病提示激活结核病(119年,126年]。在韩国系列中,结节性或multi-lobar领空疾病更为常见没有区域优势,符合原发性结核(127年]。
与结核病的症状应该评估潜在捐助者活动性疾病,不应该捐赠直到结核病已经充分的治疗。常规筛查潜在的捐赠者的活动性结核病流行地区结核病还没有被研究过,但似乎是不必要的。
风险因素
接受同种异体干细胞移植,特别是与移植无关,似乎是在更高的风险结核分枝杆菌感染比接受自体干细胞移植(124年- - - - - -126年]。在自体移植,mycobacteriosis由于环境分枝杆菌的风险因素包括影响t细胞功能调节方案,如氟达拉滨,anti-thymocyte球蛋白(ATG),或阿仑单抗128年]。在一些系列中,结核病的发展被发现同种异体t细胞耗竭的相关收据129年]。管理与开发相关的皮质激素明显的结核病在一个案例中系列(124年]。调节全身辐照也被认为是另一个危险因素(117年,119年,124年]。在多个系列、急性或慢性移植物与宿主病(GvHD)与抑郁症相关的吞噬和细胞免疫功能是最密切相关的危险因素的发展,结核病(119年,125年,126年,129年]。后牛分枝杆菌BCG疫苗接种,PPD-reactive记忆t细胞从供体转移到收件人不保护个人痛苦移植物抗宿主病(130年]。
之间没有相关性被发现特定调节化疗方案或GvHD预防方案和结核病的风险。巨细胞病毒激活已经不可靠的报道在合同HSCT患者结核,从而排除相关的分析。新的生物制剂(TNF拮抗剂疗法,T -和淋巴球损耗或co-stimulatory封锁)是结核病额外风险因素。这些代理可以使用作为调节HSCT之前的一部分或作为治疗移植物抗宿主病,一个条件与结核病的风险增加有关。有病例报告的结核病患者阿仑单抗作为调节治疗的一部分(131年),和一个怀疑但未经证实的肺结核病与利妥昔单抗慢性移植物抗宿主病(132年]。虽然有一些数据HSCT,大多数这些代理与风险增加有关结核病在其他患者群体,可能构成风险增加在HSCT人口(133年,134年]。
预防、诊断和治疗
评价LTBI或结核病应该执行在HSCT候选人之前暴露于结核病的历史(135年]。应该执行筛选接受者从疫区使用结核菌素或干扰素释放。之前的化疗可能会减少结核菌素反应(136年]。在检查前患者干扰素释放可能是有用的牛分枝杆菌BCG接种疫苗(136年,137年]。使用干扰素释放LTBI HSCT患者正在调查中。可用的数据显示,有很高比例的不确定的测试结果,特别是在移植后第一年(59]。与积极的任何个人结核分枝杆菌特殊技能immunodiagnostic测试应该为活动性疾病评估。
当HSCT之前,确认和治疗结核病很少反复出现(117年,124年]。没有标准化检查协议存在LTBI HSCT之前。351年的一项多中心研究同种异体干细胞接受者接受HSCT从土耳其前胸片检查pre-HSCT筛查策略:1)胸部x线摄影;2)使用与异烟肼治疗产后抑郁症结核菌素> 15毫米;或3)普遍使用异烟肼预防立即之前,收到HSCT后6个月(118年]。HSCT后没有发生结核病患者给予异烟肼通过强制性的协议或积极的产后抑郁症。没有七个病人积极的产后抑郁症pre-HSCT胸片发现消极的结核病。系列,5 274发达肺结核治疗病人。在这五个病人,都有明确的胸片,两个没有被产后抑郁症和三个有结核菌素测试< HSCT前10毫米。
一般来说,它是合理的在流行地区提供经验基础上预防暴露或积极的筛检试验。测试结果的解释可能是困难的,因为潜在的疾病或化疗前可能会导致皮肤测试无力。这些人值得注意随访。这也凸显了需要更精确的诊断在这个人口。生活牛分枝杆菌BCG疫苗接种禁忌在HSCT受者(138年,139年]。
与病人,诊断结核病常常延迟HSCT受者结核病的非特异性的症状和体征,往往加剧了低指数低发生率国家的怀疑。所有形式的结核病的诊断应该基于微生物学的评估,包括药敏数据隔离,只要有可能。初始治疗可能是经验和基于微观的抗酸的细菌,临床怀疑,影像学提示演讲或组织学;治疗不应该推迟到文化结果可用其他证据是否充分保证干预(126年]。核酸扩增或杂交技术的使用已不完全评估在这个人口。
结核病患者的死亡率HSCT后据报道,介于0和50% (7]。结核病治疗自体移植后通常会很好(124年,125年]。到目前为止,很少有耐多药结核病例报道HSCT人口(119年,120年]。
总结
1。HSCT受者的结核病风险的大小密切相关的流行病学结核病患者所属普通人群。同种异体HSCT受者,特别是匹配无关的移植,在结核病的风险高于自体HSCT受者。
2。HSCT后死于或与结核病的风险高(高达50%)。
3所示。评估LTBI或应该执行结核病候选HSCT可能增加风险。应该执行筛选接受者从疫区使用结核菌素或干扰素释放。之前的化疗可能会减少结核菌素反应。
4所示。结核病HSCT后主要是肺广泛的影像学特征。结核通常是HSCT的后期并发症发生超过100天了。早期症状通常包括演讲作为神秘的发热性疾病。
5。急性移植物抗宿主病是一个独立的危险因素的发展除了结核病免疫抑制的强度。
儿童的特殊考虑
结核病的流行病学儿科移植受者
数据关于结核病在儿科移植受者稀缺;许多研究不包括儿童或成人分开结果没有报告数据。然而,发表的报告数量很少的情况下从单一机构表明,儿童结核肝移植后的利率非地区从2.4%到3.6%不等高流行地区(140年,141年)在肾移植后8 - 9.7%的利率从高流行地区已报告142年,143年]。同意在成人身上的报道,结核病的发病率低于骨髓移植后观察说,利率为1.7%在印度的一个回顾性研究报告(144年]。同时发布的估计结核病的发病率是缺乏,这些数据表明,在儿科移植受者结核病的发病率明显高于一般人群,与风险增加在成人患者出现(54]。结核病发病率随器官移植的类型和人口的结核病患病率。
儿科结核病
儿科结核病是最常见的原发感染的结果,因此前一个历史的结核病是经常发现在儿童发展疾病后移植(141年,145年]。结核病因捐献器官会是不常见的76年]。
孩子们年龄相关性从LTBI疾病进展的风险增加;那些年龄< 5岁,青少年和年轻成年人疾病的风险最高,学龄儿童的最低风险(146年]。免疫抑制进一步增加风险。非常年轻的年龄的孩子,尤其是,发展与肺外结核病更容易出现和传播形式与成人相比,风险也反映在免疫抑制的存在(147年]。虽然大多数的结核病例报道在儿科肺移植受者,一些病例分析报告的频率传播疾病和肺外疾病超过50% (141年- - - - - -144年,148年]。与成年人相比,儿童开发结核病会增加死亡的风险。一个案例系列报道的死亡率在儿科移植开发结核病患者(> 30%141年]。
感染的诊断结核分枝杆菌
根据儿童的年龄,感染源通常是一个感染的成人生活在同一个家庭,使家庭成员的筛选活跃在儿科疾病重要移植候选人(146年]。在一项研究中,80%的儿童开发结核病后肝移植或家庭成员被确定为结核病结核分枝杆菌感染。
筛查儿童感染结核分枝杆菌依赖于接触史,TST和排除临床和放射肺结核的症状和体征。干扰素释放最近被包括在国家指导方针在欧洲的一些地区97年,149年,150年]。结核菌素可以受到最近牛分枝杆菌BCG疫苗接种和环境分枝杆菌,它可能是错误的-在年幼的孩子和那些免疫抑制。支持这一点,在一个英国情况下系列TST不起化学反应的六个孩子中有5年开发结核肝移植后(141年]。干扰素释放不用于本研究。同时也牛分枝杆菌BCG和大多数环境分枝杆菌影响干扰素释放的结果,数据对他们的价值在免疫抑制儿童和年轻的孩子们缺乏。研究评估移植候选人中干扰素释放日期有排除孩子(62年,63年]。
活动性结核病的诊断也同样具有挑战性的儿童由于困难收集标本,paucibacillary疾病的性质和非特异性症状和体征的可能性增加。在儿科诊断移植受者可能更具挑战性,因为这些困难可能加剧了免疫抑制和需要侵入性抽样方法(141年,148年]。最新进展在结核病诊断可能协助这个脆弱人群的诊断;然而,他们迫切需要评估儿童(151年]。
在儿科移植受者预防结核病
识别和治疗活动性疾病是重要的家庭成员预防结核病的儿科移植候选人和接受者。虽然免疫抑制治疗可能会损害性能测试和干扰素释放,这将是审慎的移植与这些测试之前屏幕的孩子。如果他们是积极的,活动性结核病需要排除,如果他们-这可能表明真正的缺乏结核分枝杆菌敏化作用或假阴性结果。认定有LTBI儿童,应考虑异烟肼预防性治疗9个月,移植前开始。然而,有人担心异烟肼预防性治疗的肝毒性儿科移植候选人和接受者。Vermaet al。(141年)报告,两个六个孩子的治疗结核病与异烟肼发达isoniazid-induced肝炎,尽管这是解决与剂量减少。缺乏数据困难提出建议;一些机构推荐使用异烟肼预防性化疗,而其他人隐瞒或储备预防性治疗儿童风险最高只有[140年- - - - - -142年]。
总结
1。一些研究报告结核病的发病率在儿科移植受者,孩子在这样的数量研究非常小;然而,可用的数据是一致的,在成人移植受者。
2。儿科结核有许多独特的特性,可能会被放大在移植后免疫抑制的孩子,即从感染发展成疾病的风险增加,肺外,包括传播疾病,或与结核病的死亡风险更高。
3所示。儿科移植候选人的筛选结核分枝杆菌感染和活动性疾病的筛检的家庭成员是重要的,必须仔细考虑提供异烟肼预防性治疗那些被确定为LTBI减少结核病的风险后移植。
4所示。结核菌素或干扰素释放或两者是否仍然悬而未决的首选方法,和使用的是哪一种战略也将取决于资源的可用性。
发表国家指导方针
评估和管理的指导意见LTBI和结核病说或HSCT受者已在几个国家生产。只考虑英语出版物,七个国家指导方针已确定(4,30.,138年,152年- - - - - -155年),其中6与酗酒者和HSCT。一些提供生活指导筛查和已故捐赠人除了LTBI和结核病的筛查与管理。这些出版物来自以下国家或地区:加拿大(152年)、欧洲(153年)、西班牙(30.),英国(154年),美国(4,155年)或全球(138年]。四个专门处理肾移植(4,152年- - - - - -154年),两个醉鬼一般(4,30.),包括一些对肝脏和肺移植的具体信息,和一个HSCT [138年]。此外,有四个与结核病和移植相关的进一步声明:一个在一般测试和治疗LTBI [156年];更新会议上简要报道心脏移植(157年];一般的声明(158年];和审查证据的预防化疗/化学预防[31日]。
指导方针和语句迄今为止被称为“指导方针”,进行了讨论和比较LTBI和结核病筛查,建议预防性化疗/化学预防和治疗方案,和治疗结核病及其持续时间。
点的协议
一般有一致性的大部分建议在所有的出版物。有些人比其他人更全面。所提到的,所有指南建议筛查LTBI和结核病的证据,包括完整的病史和体格检查,初步评估的一部分,除了HSCT指南(138年这只推荐筛查可论证的风险。推荐历史的宽度变化但包括细节种族,出生的国家,最近与结核病接触史,以前的疾病和治疗,一起评估任何额外的风险,比如糖尿病或前往国家的高背景发生率。推荐一个胸部x光,辅以结核菌素和/或干扰素释放所有的指导方针。最近的指南(4,138年,154年- - - - - -156年包括干扰素释放试验,有或没有测试。所有建议筛查移植前,与异烟肼预防性治疗LTBI +吡哆醇(维生素B6),监测肝酶和完整的治疗活动性结核病。
地区的差异
英国和HSCT指南不给一个分界点进行积极的测试点,测试不可靠先进的慢性肾脏疾病患者或接受免疫抑制治疗。积极的测试被认为是有用的,但负面测试不是因为过于频繁的假阴性结果。英国指南(154年)推荐使用一个IGRA有或没有一个TST。HSCT指南(138年)考虑免疫力低下的干扰素释放更有用但注意负面测试不排除LTBI,一点也由美国肾指南(155年]。大多数其他的指南建议的TST截止≥5毫米作为一个积极的结果,但欧洲指南画一个移植受者之间的区别(≥5毫米)和透析病人(≥10毫米)。西班牙(30.)和美国(4]指南建议重复测试灵敏度增加引发“升压效应”。
一般来说,所有包括异烟肼单代理,最推荐9个月的治疗,除了英国[154年),建议6个月”方案超过6个月异烟肼只有非常小的额外优势的成本增加的风险肝炎”(159年]。欧洲和美国说指南(4,153年异烟肼)推荐9个月,但包括一个警告,这可以缩短为6个月。其他方案提出了不同的指导方针包括3个月异烟肼和利福平、利福平仅4 - 6个月,2个月的利福平+吡嗪酰胺(表4)。
英国指南(154年)是独一无二的试图量化结核病重新激活的相对风险与发展中重要的肝炎的风险导致的各种方案。作为测试和干扰素释放LTBI完全可靠的指标,这可以帮助临床决定哪些患者应该接受预防性化疗/化学预防。
大多数指南建议标准四治疗活动性结核病共有6个月non-CNS完全药物敏感结核病。尽管所有提出的问题药物利福平和免疫抑制药物之间的相互作用(表3),西班牙指南(30.)独自一人在建议避免药理,除了在传播疾病和异烟肼耐药性的可能性是存在的。所有的推荐剂量监测免疫抑制药物的水平和英国指南(154年)推荐一倍剂量的糖皮质激素的患者服用利福平。利福经常被建议作为替代少利福平,因为它是一个强大的细胞色素P450的诱导物。总结的主要建议在不同的出版物中可以找到表4。
总结
1。有整体协议在大多数建议中发现的七个国家,地区和全球指导方针与三个进一步相关的简短语句有关筛查LTBI和活动性结核病。
2。与异烟肼预防性治疗,异烟肼和利福平或利福平一般推荐移植前如果有LTBI或化学预防的证据是否存在重大风险。
3所示。标准治疗建议和一些指南推荐的长期治疗活动性结核病。
4所示。要注意血清免疫抑制药物的使用利福平。
一致的建议
现有的证据关于结核病的预防和治疗的优化管理移植受者是有限的。建议在很大程度上取决于这一共识声明中专家意见和推理来自结核病预防和治疗在非移植设置(表1)。这些共识建议旨在指导医生负责照顾移植受者直到更好的临床证据。
是筛查潜在的感染结核分枝杆菌推荐给所有移植候选人吗?
筛查的指标应遵循当地建立结核病在移植受者的频率。预防性化学疗法对结核病事先筛查LTBI可能适合所有移植受者在结核病高发地区(≥100每100000人口;证据水平D)。中等地区结核病发病率(≥20每100000人口或与当地中等地区结核病负担),所有候选人都应该存在的筛查结核分枝杆菌特定的免疫反应(LTBI最好的可用的代理;证据水平C)。在地区结核病发病率低,决定筛查的移植受者的存在结核分枝杆菌特异性免疫反应LTBI应该包括一个单独的风险评估。在中心LTBI筛选并不是所有移植接受者候选人执行例行程序,检查应在候选人至少有一个额外的感染的危险因素结核分枝杆菌,如。最近接触传染性结核病患者,结核病的高发国家,移民前未经处理或不够治疗结核的病史或纤维化/钙化病变在胸部x线摄影与结核病的历史兼容以前未经治疗的患者(证据级别D)。所有的孩子都应该筛选(证据级别D)。
一般来说,所有移植候选人应该询问之前结核病或结核病接触史(包括过去的结核菌素或干扰素释放)和应该有一个胸部x光照片之前搜索的证据或当前结核病。的异常影像学兼容以前的(如纤维化病变,钙化淋巴结肉芽肿或,胸膜增厚有或没有钙化)或活动性结核病(fibronodular或空泡病变),额外的CT扫描可以提供更具体的信息(证据级别B)。
有不同建议的收件人筛选固体器官或造血干细胞?
应用相同的建议(证据级别D)。然而,假阴性的风险免疫反应是相当多的人已经使用免疫抑制药物或者最近对血液学的恶性肿瘤化疗后,或慢性肾功能衰竭。
应该筛查潜在的感染结核分枝杆菌由皮肤测试,干扰素释放,或都有?
最好的选择候选人的筛选试验来检测LTBI等待说或HSCT尚不清楚,阳性预测值的结核病的发展这个设置在很大程度上是未知的和随结核病患病率。一般来说,干扰素释放和测试都没有预测的精度高活动性结核病(证据级别B)。直到更多的数据预测能力,测试的选择应该基于不同的流行地区的相对特异性,物流和成本。干扰素释放有一些操作优势促分裂原控制允许区分无能与non-sensitised个人。测试应该仔细解释个人与一个已知的历史上牛分枝杆菌BCG接种疫苗,虽然这种疫苗接种的效果减弱经过一到两年;干扰素释放可以帮助区分由于感染BCG接种疫苗的反应结核分枝杆菌。鉴于干扰素释放之间的不和谐的结果和测试在宿主免疫功能不全的几项研究中,两者的结合分析可能导致更高的灵敏度如果假消极是一个问题。这种方法在儿童可能特别有用。然而,目前还不清楚是否组合将导致更好的风险评估移植后发展的结核病。潜伏感染的诊断结核分枝杆菌在低流行率设置,专家建议使用QuantiFERON结核病黄金管测试或T-SPOT®。结核病®测试(证据级别D)。如果igra并不可用,结核菌素应该用于筛查LTBI。风险更高的假阴性患者的免疫学检测结果最近化疗或t细胞消耗代理应该考虑。
如果干扰素释放用于潜伏感染的诊断结核分枝杆菌,有偏爱QuantiFERON结核病黄金管或T-SPOT®。结核病®测试?
没有证据可以支持测试诊断LTBI在移植候选人。有一些证据T-SPOT的敏感性增加。结核病®测试在QuantiFERON®结核病黄金管测试在感染艾滋病毒的患者低CD4计数(证据级别C)。
应该使用哪个否决TST和干扰素释放潜伏感染的诊断吗结核分枝杆菌在移植候选人吗?
等待进一步的证据,干扰素释放的否决的诊断LTBI候选人收件人说或HSCT应该用作欧洲制造商推荐的(证据级别D)。≥10毫米的测试结果是常用的作为象征的LTBI non-BCG个人和一般不应接种疫苗需要确认由干扰素释放。≥5的测试结果和< 10毫米一个人使用免疫抑制可能被视为可能LTBI没有BCG疫苗接种,但特异性如此低的截止点往往是穷人由于环境分枝杆菌敏化作用的可能性,而在敏感性可能是边际收益(40]。
在孩子,切断≥5毫米推荐,因为它假定积累非特异性交叉反应不太频繁;然而,波士顿咨询集团的影响,由于出生时,可能是相当大的。结核菌素和干扰素释放都应该在同一时间执行。如果干扰素释放的结果是正的,孩子应该接受LTBI一旦排除活动性结核病。如果的结果IGRA负面,TST硬化≥10毫米的免疫活性的孩子或≥5毫米在免疫力低下的孩子,诊断为LTBI应该假定(证据级别D)。
当测试决定应采取什么潜伏感染结核分枝杆菌提供了一个积极的测试结果吗?
所有候选人积极结核菌素或干扰素释放试验结果有针对性的筛选应该接受预防性化疗降低结核病风险的发展(“打算测试意图治疗”;证据级别)。
当测试决定应采取什么潜伏性感染产生不和谐的结果(如。积极的和消极的干扰素释放)?
如果有可用的两个测试结果和不和谐,那么积极的结果,无论是IGRA或TST、应该用于临床决策关于预防性化学疗法(证据级别D)。这种方法也应该在孩子,是否BCG接种疫苗。的原因接受积极的测试为基础的疗法是假阴性结果测试是常见的;此外,它是不可能证明,真正积极的测试结果是积极的。在个人的历史牛分枝杆菌接种卡介苗疫苗在过去10年的和积极的测试结果< 15毫米(< 10毫米卡介苗接种是否执行> 10年前),胸片正常,并没有额外的风险因素,结核菌素可能被视为一个假阳性。扣留的风险预防治疗应与病人讨论和最后的决定应该由各方同意。Post-transplantation应该警惕高在这种情况下,低阈值进行进一步的诊断。
在哪些情况下应预防性化疗对结核病提供移植候选人没有immunodiagnostic存在负面结果的测试或immunodiagnostic测试?
在缺乏immunodiagnostic测试或在存在负immunodiagnostic测试的结果,治疗结核病的预防应该提出:所有患者纤维化或钙化病变胸部成像作为以前的结核病的假定的影像学证据谁没有收到足够的抗结核化疗;个人强烈的暴露,甚至历史文档之前积极的结核菌素或干扰素释放的结果;个人来自一个发病率非常高的国家(如。≥100每年每100000人口);和任何孩子最近接触结核病细菌学的确认记录(证据级别C)。
应该在什么时候感染结核分枝杆菌会在供体移植?
感染结核分枝杆菌供体的移植可能是相关的风险结核分枝杆菌感染的捐赠和移植的类型。所有的器官捐赠者的活动或处理不当的结核病应考虑感染免疫功能不全的接受者。在肺移植、肺从捐赠者的证据LTBI(基于前积极TST或前/实际IGRA导致没有活动性结核病)应被视为潜在的传染性。在多大程度上除了肺移植的器官捐赠者与LTBI增加结核病的风险免疫功能不全的接受者是未知的。然而,器官与可能来源于个人结核分枝杆菌暴露在流行地区可能包含生活结核分枝杆菌(证据级别D)。
都应该从供体移植候选人/被认为是感染了是谁结核分枝杆菌提供预防性治疗结核病?
活动性结核病说捐赠应该评估,如果积极的捐赠(证据级别C)排除在外。造血干细胞是极不可能的海港生活结核分枝杆菌除了与播散性结核病人的收获(证据级别D)。固体器官捐赠者与LTBI可能包含生活结核分枝杆菌,特别是肺部,但传播通过其他器官只有被描述在罕见的情况下。生活捐助者、预防性化疗的利益减少的风险结核分枝杆菌传输是不确定的。如果LTBI被认为是存在于已故捐赠人,肺移植的收件人应该治疗LTBI虽然好处在其他器官接受者可能抵消潜在的毒性(证据级别D)。临床监测和持续的警惕post-transplantation时期是强制性的。
这对预防化疗方案/化学预防是最有效的减少患结核病的风险在受者有正面的吗结核分枝杆菌-特定的免疫反应或收到一个人贪污,被认为是感染结核分枝杆菌吗?
一些数据存在使用特定方案的选择基于非药物毒性因素和交互。在流行地区,治疗患者预防性化疗/化学预防和积极筛选化验前临床结核病免疫抑制导致减少的速度。然而,不同的化疗方案的有效性,防止结核病尚未在此设置进行研究。功效在其他人群的最佳临床证据支持一个预防性化疗方案的选择9 - 12个月的异烟肼(证据级别)的疗效,疗程超过90%,效率超过60%。另一种选择的4个月的利福平或结合3个月异烟肼和利福平或rifapentine不能经常推荐移植设置由于药理免疫抑制药物的相互作用,但可以考虑如果移植前治疗是可能的(证据级别B)。利福平之间的交互和抗凝剂或其他药物如β-blocking代理经常可以和剂量调整密切监督管理(证据级别C)。
当移植应执行与预防性治疗的起始LTBI吗?
如果无法完成治疗LTBI移植之前,它应该如期完成移植后,如果可能的话(证据级别D)。鉴于与钙调磷酸酶抑制剂相互作用,rifampicin-free方案可能是首选。第一年期间密切监测移植患者,这将使及时发现结核病重新激活。没有具体的可以建议定期额外的诊断测试,但是新的无法解释的症状或体征应及时分析。在此设置中,诊断方法必须针对细菌的直接检测,和immunodiagnostic测试不是有用的(证据级别C)。
什么是最佳的移植治疗活动性结核病?
所有的活动性结核病的治疗应基于分枝杆菌分离株的敏感性测试。在等待这样的数据,一个标准的日常养生与一个两个月的起始阶段4个毒品组合HRZE紧随其后的是一个四个月延续阶段和H R是推荐给收件人说或HSCT(证据级别B)。延续阶段应该延长到7个月在肺结核患者和空化在初始胸片和/或阳性痰文化在2个月的治疗这些患者复发的风险更高(证据级别D)。一些专家建议延续期7 - 10个月的中枢神经系统结核病主要是因为利福平、乙胺丁醇减少了中枢神经系统渗透。如果使用利福霉素,拒绝的风险可能增加由于低水平的强的松或钙调磷酸酶抑制剂;因此,类固醇剂量应增加了∼50%,环孢霉素水平,他克莫司和雷帕霉素应仔细监测和剂量相应增加。rifamycin-free方案(H, Z, E或氟喹诺酮类)是不重的结核病例的选择,以避免与免疫抑制药物(证据级别C)。
开始为LTBI预防性化学疗法的患者应如何遵循有关的时机说还是HSCT ?
接受治疗的患者LTBI应该跟进每周评估最初肝酶检测,在适当的情况下,免疫抑制药物水平。如果1个月稳定,每月评估可能是足够的,包括对副作用的治疗,肝功能测试。病人的症状,应该立即允许及时发现药品不良事件或突破结核病(证据级别D)。
开始治疗活动性结核病的患者应如何遵循与嗜酒或HSCT的时机吗?
下活动性结核病治疗被认为是一个相对禁忌症移植在许多中心以外的紧急心脏,肺和肝移植。个人发展严重抗结核药物引起的肝损伤也可能需要紧急移植。一般来说,患者应该至少完成了诱导期(2个月),这是首选,虽然并不总是可能的,完成整个移植前治疗结核病(证据级别D)。
结核病的治疗移植患者是复杂的,需要多学科的方法。频繁的监测需要早期诊断的不良事件(包括肝功能测试)和免疫抑制药物剂量的调整。当潜在的肝毒素的药物,如H R必须避免或Z,耐多药结核病治疗方案可能是一个选择。然而,尽管缺乏证据,这些方案推荐治疗持续时间2年结核分枝杆菌文化转换(证据级别D)。
未来的研究方向
研究方向应该解决结核病提高结核病的诊断和治疗管理移植受者。
改进的诊断活动性结核病
新一代又一代的自动化核酸扩增检测,如。爱视宝MTB / RIF测试(美国造父变星,桑尼维尔CA),有可能改善移植患者的结核病的快速诊断。免疫活性的患者结核分枝杆菌爱视宝/ RIF测试有很高的诊断准确性;尤其是抗酸的细菌,患者的痰涂片阳性肺结核(160年,161年]。然而,肺结核的诊断灵敏度大大降低免疫功能不全的患者的艾滋病毒感染和抗酸的杆菌痰涂片阴性肺结核(162年),这种方法的价值的结核病的快速诊断移植患者仍然需要建立。
改进的诊断LTBI在移植候选人和捐助者
虽然干扰素释放的预测价值和发展成活动性疾病的结核菌素在免疫活性的研究对象(46,69年,70年移植后其价值预测活动性结核病,各种免疫抑制方案和病原体患病率的影响尚未评估(163年]。当前一代又一代的immunodiagnostic结核病测试是可怜的预测未来的风险因为细菌生活在相对较低的特异性免疫活性的个人,如。捐助者。在免疫功能不全的主机,如移植受者,关心的是更少的与测试特异性,但承认缺乏是测试灵敏度。与结核菌素,干扰素释放可能潜在的用于LTBI筛选已故捐赠人改善donor-derived风险评估,但这并未经过正式测试。需要新的诊断方法,允许一个更有针对性的识别病人患结核病的风险。这可能涉及到修改的在体外immunodiagnostic化验等使用新奇的刺激抗原(15,164年,165年),替代IFN-γ[以外的生物标志物166年- - - - - -172年),孵化时间的变化173年,174年],读出系统[9,12,13,175年,176年)或临床标本,而不是血液(177年- - - - - -179年]。此外,对检测的LTBI活化和疑似活动性结核病的风险,一个新颖的方法基于全血转录签名可以提供高歧视潜在生物标志物系统(180年]。虽然这项研究的结果可能导致改善当前immunodiagnostic化验在一般情况下,它可能是免疫功能低下的患者包括移植受者的特定值。
改进治疗
未来的临床试验应该单独地址疗法在移植后受者移植候选人和正在接受免疫抑制治疗。潜在的改善可以通过新的药物组合包括小说药物如diarylquinoline TMC207 [181年),或与免疫增强剂组合(182年,183年]。治疗方案的可用性以同样或更好的效果,需要缩短治疗时间和较少的交互与免疫抑制药物相比,目前的抗结核治疗活动性疾病和LTBI可取的。在这两种情况下,最优选择的利福霉素还不清楚,因为它需要建立哪些没有药理的方案是最有效的。最近三个月的疗程,包括异烟肼和rifapentine一周一次已被证明是同样有效到9个月每日异烟肼治疗结核病的预防健康的联系人(184年]。这种药物疗法需要评估移植的设置。应特别注意肝移植受者可能遭受drug-mediated肝毒性增加。
总结
研究需求包括以下方面:1)利用快速核酸扩增检测的诊断活动性结核病在免疫功能低下的患者;2)使用干扰素释放在已故捐赠人和需要新的诊断方法更有针对性的识别移植候选人和接受者在患结核病的风险;和3)治疗方案需要缩短治疗时间,减少与免疫抑制药物的相互作用。
结论
移植后说或HSCT后结核病是一种罕见的并发症。然而,它有很高的发病率和死亡率及其治疗由几个免疫抑制和抗菌药物之间的相互作用是复杂的。尽管结核病更频繁地发生在移植受者与一般人群相比,移植后结核病和普遍遵守的管理统一的指导方针是复杂的,其总体发病率有很大变化,很大程度上取决于当地结核病患病率给定的地理区域。因此,小心risk-adapted筛查和预防化疗,以及不断警惕疾病的早期症状包括及时的治疗,目前最有效的方法预防和结核病移植后的管理。
在此声明TBNET我们总结的当前知识结核病风险的醉鬼和HSCT后,我们提供了详细的共识建议最重要的临床问题相关管理成人和儿童。针对结核病筛查适应当地或个人潜在的风险结核分枝杆菌感染和预防化疗患者潜伏感染的证据结核分枝杆菌应该成为标准的照顾所有人接受移植。遵循本文的指导方针将导致显著减少移植后活动性结核的病例数。
确认
作者姓名和关系如下(部分作者给出了主要贡献者在括号):d Bumbacea(简介):肺病学部门,以利亚紧急大学医院和卡罗尔·戴维拉大学医学和制药、布加勒斯特,罗马尼亚。克里。艾伦(自然历史的肺结核感染移植候选人和接受者):部门的传染病、莱顿、荷兰莱顿大学医学中心。f . Eyuboglu:肺疾病部门,Baskent大学医学院,安卡拉,土耳其。正当菲什曼(特殊考虑在干细胞移植受者):移植传染病和破坏宿主程序,马萨诸塞州综合医院、哈佛医学院波士顿,MA,美国。d . Goletti(未来研究方向):国家传染病研究所l . Spallanzani意大利罗马。M.G.关(在实体器官移植受者肺结核的风险):西北大学范伯格医学院的器官移植,芝加哥,美国。石球琼斯(儿童特殊考虑):英国伦敦帝国理工学院。b•卡普曼:英国伦敦帝国理工学院。灯光Kotton(预防结核病的移植受者):移植传染病和破坏宿主程序,马萨诸塞州综合医院、哈佛医学院、波士顿,MA,美国。c·兰格(共识建议):临床传染病,医疗诊所,研究中心Borstel Borstel,德国。 P. Ljungman: Karolinska University Hospital and Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden. H. Milburn (Published national guidelines): Dept of Respiratory Medicine, Guy's and St Thomas Hospital, London, UK. M.I. Morris: Division of Infectious Diseases, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, FL, USA. E. Muller: Groote Schuur Hospital, Cape Town, South Africa. P. Muñoz (Treatment of active tuberculosis in transplant recipients): Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Dept of Medicine, Complutense University of Madrid, Madrid, Spain. A. Nellore: Transplantation Infectious Disease and Compromised Host Program, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA. H.L. Rieder: International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Paris, France, and Institute of Social and Preventive Medicine, University of Zurich, Zurich, Switzerland. U. Sester: Dept of Internal Medicine IV, Saarland University, Homburg, Germany. N. Theodoropoulos: Northwestern University Feinberg School of Medicine, Division of Organ Transplantation, Chicago, IL, USA. D. Wagner: Center of Chronic Immunodeficiency and Dept of Infectious Diseases, University of Freiburg, Freiburg, Germany. M. Sester (Diagnosis of latent infection with结核分枝杆菌在移植候选人、捐赠者和接受者;结论):部门的移植和感染免疫学,萨尔州大学、德国汉堡帽。
脚注
支持声明
d . Bumbacea拨款支持CNCSIS——UEFISCSU(格兰特PNII-IDEI 1447/2008)。
感兴趣的语句
语句对d . Bumbacea d . Goletti M.G.搜查,p . Mun˜盎司和n Theodoropoulos可以找到www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 收到了2012年1月3日。
- 接受2012年2月28日。
- ©2012人队
引用
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