文摘
耐多药和广泛耐药结核病(TB)与更糟糕的病人的治疗结果,包括更高的死亡率比非肺结核。Delamanid (opc - 67683)是一种新型抗结核药物,针对耐多药疾病的示威活动。
患者参与了之前报道的随机、安慰剂对照试验delamanid和随后的开放式扩展试验都有资格参加一个24个月的观察研究,旨在捕获治疗结果。评估治疗结果,临床医生和由世界卫生组织定义的,被归类为有利的和不利的。Delamanid治疗组进行分析相结合,基于他们的治疗时间。总共为421(87.5%)的481名患者从最初的随机对照试验,同意授予了后续评估。
有利的结果观察143年(74.5%)的192个病人delamanid≥6个月,比126年(55%)的229个病人delamanid≤2个月。死亡率降低到1.0%接受长期delamanid与短期/不delamanid (8.3%;p < 0.001)。治疗中获益也出现在广泛耐药结核病患者。
这一分析表明delamanid治疗6个月结合优化背景方案可以提高成果和降低死亡率耐多药和广泛耐药结核病患者。
耐多药结核病(mdr - TB),或者肺结核(TB)造成的结核分枝杆菌(MTB)至少对异烟肼和利福平两种最有效的杀菌药物目前用于结核病治疗,已成为一个全球突发公共卫生事件(1]。它需要四到六组成的联合治疗药物治疗包括氟喹诺酮类和注射抗结核剂,以及抑菌剂管理2年(2]。此外,治疗一般毒性更强和更昂贵的比标准化治疗方案用于治疗药物敏感结核病(3,4]。此外,无法使用异烟肼和利福平治疗结果在一个较低的患者达到治疗成功的可能性(细菌学的治愈和治疗完成)和药物敏感结核病患者的死亡率高于。与药物敏感结核病患者,可以很容易地达到治疗成功率≥85%和一般< 5%死亡1),三大荟萃分析耐多药结核病治疗组显示有利结果的54%至67%,死亡率从9%至15%不等(5- - - - - -7]。进一步的分析表明,如果病人无法实现痰结核分枝杆菌文化转换(SCC)增长没有结核分枝杆菌的生长早期耐多药结核病治疗过程中,他们有一个糟糕的结果的可能性更高的待遇,包括死亡(8,9]。即使在高资源设置如欧盟(EU),监测数据显示,治疗成功率平均在2007 - 2008耐多药结核病组(30 - 49%10,11),尽管在报告治疗结果可能影响这些结果(12]。
耐多药结核病广泛耐药(XDR)一样,或者这也是耐氟喹诺酮类和注射抗结核剂,已成为一种更严重的疾病导致灾难性的后果在一些设置(13]。最近的一项荟萃分析的广泛耐药结核组只有44%的患者治疗成功,与死亡率在14%到27%的范围14]。在艾滋病毒合并感染,死亡率可以广泛耐药结核患者超过70%,尽管适当的治疗艾滋病毒(15]。因此,需要更好的治疗方案来减少全球耐多药结核病和广泛耐药结核病的流行。
Delamanid (opc - 67683)是一个新的代理来自nitro-dihydro-imidazooxazole类化合物,抑制霉菌酸合成。这已经证明有效的临床前在体外和在活的有机体内活动对药物敏感和耐药结核分枝杆菌菌株和健壮的杀菌活性在早期临床早期发育(16,17]。耐多药结核病患者的一项随机、安慰剂对照试验评估2个月的治疗功效的两个不同剂量(100毫克每日两次与200毫克每日两次)delamanid与世界卫生组织(WHO)推荐优化背景为耐多药结核病治疗方案(OBR), delamanid显示增加SCC∼50%使用分枝杆菌生长指标管(MGIT;正欲,富兰克林湖,新泽西,美国)和> 60%使用固体培养基(18]。
在此,我们提出在24个月治疗结果肺耐多药和广泛耐药结核患者参加最初的随机对照试验,其中一些人然后参加额外的6个月与delamanid开放性试验。
方法
病人
这种分析检查delamanid结合OBR的影响最终耐多药结核患者的治疗结果随访整个疗程24个月。最初,所有的病人在两个月的治疗的随机对照试验(18随后子集的这些病人参加6个,非盲治疗试验。除了参与这两种试验的时候,关键的后续治疗和管理病人数据完成剩余的全部治疗期间收集的观察研究。试验和研究都是由大冢制药开发和商业化(大冢,东京,日本。)和设计适合为耐多药结核病治疗模式(图1)[19]。204年父母试验242-07-204(试验)是一个双盲、随机对照试验评估delamanid 100毫克或200毫克每天两次服用2个月结合OBR患者的肺,痰培养阳性耐多药结核病(ClinicalTrials.gov标识符NCT00685360)[18]。审判审判242-07-208(208)是一个无控,非盲的延伸审判204年评估delamanid 100毫克和/或200毫克每日两次结合OBR额外6个月患者试验204年完成(ClinicalTrials.gov标识符NCT01424670)。研究242-10-116(116)研究是观察性研究的患者随机试验204(有或没有参与审判208),从微生物捕获的所有相关数据评估和这些患者的临床监测到他们的治疗或直到日期后的24个月随机204年审判,哪个是第一位的。
试验242-07-204和审判242-07-204
试验进行了204年2008年5月至2010年6月在9个国家17个研究地点。总共481名患者被随机试验的一部分。之前报道,参与患者随机2个月的治疗delamanid 100毫克每日两次+ OBR delamanid 200毫克每日两次+ OBR)或安慰剂加办公室(18]。治疗204年审判管理是直接观察治疗(点)和患者住院期间的两个月的治疗期。安全评估和痰培养监控每周治疗期间。此后,所有患者随访的办公室只有一个额外的4周每周进行安全评估和痰培养状态确认鳞状细胞癌。
病人参与试验204年完成选择参与审判208额外的6个月的担保与delamanid获得治疗。试验208年之间进行的2009年3月和2011年10月14日的研究网站,204年参加审判。总共有213(44.2%)试验的481名患者204人参加这个试验。至少4周的差距delamanid治疗之间存在审判204年和208年路,204年试验设计和当地监管的时机和伦理批准试验208;所有的病人继续OBR在这个时期。超过半数(54.5%)的病人参与试验208能够恢复治疗delamanid完成审判之日起2个月内,204;然而,超过三分之一≥4个月后恢复治疗。患者开始治疗的试验208 delamanid的剂量100毫克每日两次,204年的低剂量试验。调查人员,仍然失明患者的试验204年治疗任务,选择滴定delamanid 200毫克每日两次经过前两周的治疗。治疗和delamanid OBR在审判管理的208点。 All patients were hospitalised for 2 weeks following the initiation of treatment. Patients who had a dose titration were hospitalised for an additional 2 weeks corresponding to the initiation of treatment with the new dose. Nearly 70% of the trial participants were treated for at least 5 of the 6 months as outpatients. For all patients, OBR continued throughout their full treatment period for MDR-TB regardless of participation in Trial 208.图2礼物的流动作业治疗的病人参与试验204包括子集试验204患者208年参加审判。
研究242-10-116:观察研究
116年是一个多中心研究,观察研究之间进行的2011年1月和2012年5月17日网站包括204年审判,不管他们的参与审判208 (图2)。目的是获取相关的数据以便进行所有的病人,随机在204年试验,因此,样本容量是基于204年参与试验的患者数量也同意参与研究的116年。
正如前面介绍的,病人继续OBR在他们完整的治疗期包括在参与这项研究。没有需要的研究干预或程序进行,因为没有delamanid被管理,没有安全数据收集。微生物数据,包括周期性痰培养结果评估,收集来自病人医疗记录或报告系统为当地结核病控制规划。病人访问发生在指定的时间间隔在当地/国家基础上,直到24个月收到第一次剂量的试验药物后在204年试验(delamanid或安慰剂),或者直到他们完成治疗,哪个先发生。数据收集在116年研究才开始个人参与审判204之间或/ 208年参与审判之后,如果病人也参加了扩展试验。人口统计数据和基线评估的结果来自从204年试验原始数据库。
优化背景治疗方案
OBR在两个介入试验和观察性研究,为分析提供数据定义在每个病人的基础上,根据世卫组织的指南(19]。一般来说,办公室由四到六抗结核药物管理的18到24个月。这个方案的强化阶段持续了6 - 8个月,通常包括一个注射抗结核剂如果病人的疾病容易。此后,治疗继续简化延续阶段,通常持续一个额外的12 - 18个月。
分析设计
的客观的分析,结合数据从204年审判,审判208年和116年研究评估最终的治疗结果的患者最初随机试验204年和116年同意参与研究。分析人口包括116年同意参与研究的病人,有微生物耐多药结核病的证据之前,或在204年进入试验(基线),和文化数据使用固体细菌学的媒体(如。Lowenstein-Johnson或Ogawa介质)在116年参与研究。尽管MGIT系统更敏感比固体媒体结核分枝杆菌的检测,提高了诊断的能力和决心的鳞状细胞癌早期的治疗(18)、固体媒体通常是用于监控痰培养状态时间越长治疗期间(20.]。因此,固体媒体被用来确定痰文化地位。患者死亡包括作为分析人口的一部分。缺少文化的结果最后研究访问,是未知的或污染估算作为一个消极的结果只有在它之前是两个负面文化结果在90天前的日期。
最终的治疗结果是由临床医生的管理病人的护理。最终的治疗结果是基于病人的临床状态,包括痰文化地位,结束时治疗。世卫组织定义为耐多药结核病治疗结果被定义如下(19]。1)治愈:定义为一个病人完成治疗至少连续5 -文化在过去的12个月。2)处理完成:定义为一个病人完成治疗但不到5文化表现在过去的12个月。3):死亡定义为一个病人死于任何原因在治疗耐多药结核病。4)失败:定义为一个病人中有两个或两个以上的积极文化五期间收集的最后12个月,或有一个积极的文化在最后三收集了病人痰培养持续监测的一部分。5)违约;定义为一个病人的治疗中断连续≥2个月没有医疗批准任何理由。这些结果随后被分组为有利(患者符合治愈或治疗的标准完成)或不利的(失败,病人死亡或违约)。
按照打算遵循所有的病人参与试验204和分析所有可用的数据,不需要电力计算。的数量和比例的病人和相应的95%置信区间(CIs)为每个结果总结了治疗的持续时间与任何delamanid的给药方案。可用这种方法得到了药代动力学数据表明病人给delamanid 100毫克每日两次或200毫克每日两次给药方案实现delamanid等离子体接触(曲线下的面积0-24 h)超过阈值范围最大杀菌活动(3500 - 5500 h·ng·毫升−1)(未公开的数据)。这一发现进一步支持的结果的相似性delamanid每天两次100毫克和200毫克每日两次团体为鳞状细胞癌的主要疗效终点2个月使用更敏感的MGIT系统204年审判(分别为45.4%和41.9%的鳞状细胞癌)18]。治疗组比较使用Cochran-Mantel-Haenszel测试来确定假定值。点的风险比率和区间估计(RRs)也计算治疗比较。使用SAS统计分析进行了(9.2版本;美国NC SAS研究所,卡里)。
结果
研究人群
204年的481名患者随机分为试验(intent-to-treat人口),所有421名(87.5%)患者同意参与研究116年被包含在分析人口。421例,225例(53.4%)来自亚洲和278(66.0%)是男性。中位数年龄为34年(18 - 63年)。只有四个病人血清反应阳性的艾滋病毒。56(13.3%)广泛耐药结核确诊患者,其余的病人有耐多药结核病。没有显著的差异之间的人口或基线特征识别试验204年和421年的481例患者纳入分析。可以找到完整的人口统计数据和基线临床特点表1。
结果治疗组
在任何剂量的126病人delamanid (即。100毫克每天两次和/或200毫克每日两次)8个月,66例患者接受delamanid无论剂量为6个月,74.6%(126名患者的94)和74.2%(49岁的66名患者)有利的治疗结果,分别。因为有利结果的相似性与delamanid在任何剂量治疗后8或6个月,这两个治疗组的患者合并成一个单一的长期治疗组(n = 192)后续分析。剩余的229名患者在分析人口接受了2个月的治疗delamanid (n = 156)在剂量(100毫克每日两次或200毫克每日两次)或安慰剂(n = 73) 204年作为试验的一部分。治疗delamanid以前所示试验204年2个月后改善鳞状细胞癌(18]。然而,正如rifampicin-based结核病治疗方案(23),结果病人疗程有限的只有2个月的全部期间delamanid耐多药结核病患者治疗不不同于那些OBR和安慰剂。有利的结果中观察到53.8%(156名患者的84)接受delamanid剂量只有2个月,在57.5%(42 73名患者)接受没有delamanid。因此,鉴于OBR的组合与delamanid只有2个月产生了类似的长期治疗结果与安慰剂OBR的结合,这两个治疗组的患者合并成一个单一的短期治疗组(n = 229)后续分析。
整体结果
总的来说,有利的结果显著增加患者的长期(≥6个月)治疗组为74.5% (95% CI 67.7 - -80.5%),比55.0% (95% CI 48.3 -61.6%)那些在短期内(≤2个月)与delamanid或安慰剂治疗组治疗2个月(相对危险度1.35,95%可信区间1.17 - -1.56;p < 0.001) (表2)。值得注意的是,17.2%的病人治疗长期delamanid组完成,相比之下,6.6%的患者在短期内完成治疗delamanid集团(相对危险度2.624,95%可信区间1.47 - -4.68;p < 0.001)。死亡者”限定为“治疗,患者必须已经完成了治疗根据项目协议(19]。这些病人没有达到治愈的定义,因为更多的提供数量有限的细菌学的结果(即。少于五个文化进行最后12个月的治疗)。这并不意外,因为它可能反映了之前大量的临床改善病人在治疗的过程中,可能不能够产生痰文化评估在疗程。病人死亡率扩展delamanid治疗后也大大减少。只有两个(1.0%)死亡发生在长期治疗组,而19例(8.3%)发生在短期治疗组;这种差异具有统计学意义(相对危险度0.13,95%可信区间0.03 - -0.53;p < 0.001)。
讨论
这是第一次报告的分析治疗结果为耐多药和广泛耐药结核患者治疗delamanid,一个新的抗结核药物。这一分析表明,更高比例的患者取得良好成果和死亡率较低,当处理delamanid至少6个月结合世卫组织建议的办公室。这些结果建立在之前报道积极发现添加delamanid OBR增加鳞状细胞癌患者中早期的耐多药结核病治疗(18],是引人注目的发表的报道相比,耐多药结核病治疗结果(5- - - - - -7]。即使在选择群耐多药结核病患者,疾病已知易受氟喹诺酮类和三个或更多的注射产品,病人出现有利的结果很少超过70%的比例和死亡率通常超过15% (24]。程序性条件下高资源设置如欧盟,已发表的研究报告有利的结果(从18.2%到68.5%不等12]。同样,报道耐多药结核病的死亡率军团远远超过1.0%的测量分析(5- - - - - -7)和已被证明是高无法实现鳞状细胞癌患者中早期的治疗(9]。同样,在广泛耐药结核患者的子群,更大比例取得有利的成果和较低的死亡率与delamanid长期治疗后(≥6个月)。值得注意的是,所有44广泛耐药结核患者接受delamanid至少6个月幸存了下来。
因此,我们的研究结果有重要意义对耐多药和广泛耐药结核患者考虑到相当大的发病率和死亡率的改善,记录与delamanid治疗后6个月时被添加到一个办公室。这些结果,结合改进在早期鳞状细胞癌之前从delamanid治疗记录18对结核病控制),也有重要影响,可能导致减少耐多药和广泛耐药结核的传播从患者更有效的治疗。
重要的是要注意,虽然整个试验204患者住院治疗期间,试验208是主要作为门诊病人进行试验后,简短的初期需要住院治疗。两个试验进行了204年和208年试验病人被注射治疗点。208年试验,主要作为门诊病人进行审判,更能反映出典型的编程环境的交付为耐多药结核病治疗和护理。
的不当使用抗结核药物仍然是全球一个主要的问题(25,26,delamanid的疗效,在临床试验证明,将需要保留它的合理使用。最近的研究表明,即使在欧洲耐多药结核病参考中心,滥用抗结核药物发生在20%的情况下(27]。此外,最近的一项荟萃分析表现出很强的相关性之间的抗结核药物的滥用和耐药性28]。这进一步强调了需要确保新型结核病和耐多药结核病药物的合理使用29日,30.]。
存在一些限制的解释结果。首先,尽管这些广泛耐药结核患者的结果是令人鼓舞的,他们应该被谨慎的相对较小的样本大小。其次,病人随访进行程序性条件下,参与组织和治疗规划流程和过程变量,包括痰文化评估的时机。这创建挑战116年研究微生物可用数据的收集和比对分析和测定细菌结果(即。治愈与治疗完成)所定义的。第三,研究116年开始204年审判接近完成,回顾捕获的数据对一些病人完成审判204年早些时候在其行为,介绍了信息偏差。第四,父母之间的巨大差距delamanid治疗试验204年和208年扩展试验对一些病人发生。尽管超过一半的患者参与了试验与2个月内delamanid 208恢复治疗,大约三分之一是> 4个月后由于延迟局部试验审批流程。最后,因为医生仍然蒙蔽试验204治疗任务在208年进行的试验,选择滴定病人delamanid 200毫克每日两次的初始剂量delamanid 100毫克每日两次,病人delamanid总共8个月的一部分参与两个试验可能经历了可变性delamanid剂量在两个试验。然而,这减轻了证据表明剂量与delamanid 100毫克每日两次或200毫克每日两次结果最大浓度高于暴露阈值杀菌活动(未发表的数据)。
结论
这24个月的随访分析耐多药和广泛耐药结核患者治疗delamanid结合世卫组织建议的预算责任办公室,证明大大提高了病人的治疗结果delamanid≥6个月,包括在死亡率显著降低。结合之前报道的积极成果证明了随机对照试验,delamanid展示了伟大的承诺作为一种新的治疗耐多药结核病的治疗与办公室一起使用。另一家大型随机对照试验研究6个月治疗delamanid结合背景招收耐多药结核病患者治疗方案,包括艾滋病毒合并感染患者和那些接受抗逆转录病毒药物(ClinicalTrials.gov标识符NCT01424670)。在等待的正在进行的三期临床试验的结果和进一步的临床开发新的抗结核药物,更大的重点应该放在确保合理使用抗结核药物更广泛地说,这样做将有助于长寿的新的和有前途的化合物如delamanid。
确认
我们感谢许多主要调查人员和患者的临床管理和指导研究的专家在204年进行的试验,试验208年和116年的研究。
脚注
感兴趣的语句
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- 收到了2012年8月9日。
- 接受2012年8月24日。
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