更正
2012年9月14日：Ahuja SD, Ashkin D, Avendano M, Banerjee R, Bauer M, et al. (2012)纠正:耐多药肺结核治疗方案和患者结局:对9,153名患者的个体患者数据meta分析PLOS Medicine 9(9): 10.1371/annotation/230240bc-bcf3-46b2-9b21-2e6e584f7333。https://doi.org/10.1371/annotation/230240bc-bcf3-46b2-9b21-2e6e584f7333查看更正
图
摘要
方法和结果
最近的三篇系统综述被用来识别报告微生物学证实的耐多药结核病治疗结果的研究。联系研究作者，征求个人患者资料，包括临床特征，给予的治疗和结果。采用随机效应多变量logistic元回归估计治疗成功的调整优势。来自32项观察性研究的9153名耐多药结核病患者提供了充分的治疗和结局数据。与失败/复发相比，治疗成功与以下药物的使用有关:晚期喹诺酮类药物(调整优势比[aOR]: 2.5 [95% CI 1.1-6.0])、氧氟沙星(aOR: 2.5[1.6-3.9])、乙硫酰胺或丙硫酰胺(aOR: 1.7[1.3-2.3])，以及在初始强化期使用四种或四种以上可能有效的药物(aOR:2.3[1.3-3.9])， 3种或3种以上持续期可能有效的药物(aOR: 2.7[1.7-4.1])。在治疗成功与失败/复发或死亡之间的关联中也发现了类似的结果:后代喹诺酮类药物(aOR: 2.7[1.7 - 4.3])、氧氟沙星(aOR: 2.3[1.3-3.8])、乙硫酰胺或丙硫酰胺(aOR: 1.7[1.4-2.1])、在初始强化期使用四种或更多可能有效的药物(aOR:2.7[1.9-3.9])， 3种或3种以上持续期可能有效的药物(aOR: 4.5[3.4-6.0])。
编者总结
背景
2010年，880万人出现结核病 - 一种传染性细菌感染 - 从疾病中死亡140万人。结核分枝杆菌肺结核是一种引起肺结核的细菌，当患者咳嗽或打喷嚏时会通过空气中的飞沫传播，通常会感染肺部（肺结核）。肺结核的特征性症状是持续咳嗽、体重减轻和盗汗。肺结核可以通过定期服用几种强力抗生素至少6个月来治愈。结核病的标准治疗包括持续2个月的初始强化阶段，期间每天服用4种抗生素，然后是持续4个月的阶段，期间服用2种抗生素。然而，全球控制结核病的努力现在因结核病的出现而受阻结核分枝杆菌对几种抗生素有耐药性的菌株，包括异烟肼和利福平，这两种最有效的一线(标准)抗结核药物。
为什么这项研究完成了？
虽然使用二线抗结核药物可以治愈耐多药结核病，但这些药物比一线药物更昂贵，毒性更大，而且尚未确定耐多药结核病的最佳治疗方案。值得注意的是，目前还没有关于耐多药结核病治疗的随机对照试验。这些试验比较了被随机分配接受不同治疗的患者的结果(治愈、治疗失败、复发和死亡)，是比较不同抗结核药物方案的最佳方法。然而，通过使用一种称为“个体患者数据meta分析”的统计方法，可以获得关于MDR-TB的各种治疗方法与观察性研究结果之间关联的有用信息。在观察性研究中，由于患者不是随机分配到不同的治疗，治疗组之间结果的差异可能不是由于他们接受的药物不同，而是由于组之间的其他差异。个体患者数据荟萃分析使用统计学方法结合来自几个不同研究的原始患者数据。在这里，研究人员使用这种方法来调查特定药物、药物数量和治疗时间与肺部耐多药结核病患者临床结局的关系。
研究人员做了什么并发现了什么?
研究人员使用了三个最近的系统评论（使用预定义标准来识别给定主题的所有研究）来鉴定研究报告治疗结果的MDR-TB的研究。他们从这些研究的作者获得个体患者数据，并估计治疗的调整性赔率（机会）从32个中心提供的MDR-TB的9,153名患者的治疗和结果数据中取得成功。使用后代喹诺酮类药物，氧氟沙星和乙酰胺/普罗米酰胺作为多药方案的一部分都与治疗成功相关，与失败，复发或死亡相比，使用四种或更多种可能有效的药物（基于药物易感性在初始密集的治疗阶段和在持续期间使用三种或更多种有效药物的初始化学治疗阶段和使用三种或更多种有效药物的测试。研究人员还报告说，在没有死亡或停止治疗的患者中，治疗的机会随着初始治疗阶段的持续时间增加，持续时间高达7.1-8.5个月，并且总持续时间高达18.6-21.5个月。
这些发现意味着什么？
这些发现表明，特异性药物的使用、大量有效药物的使用和较长的治疗时间可能与MDR-TR患者的治疗成功和生存有关。然而，这些发现需要谨慎解释，因为本研究的局限性可能会影响其发现的准确性。例如，研究人员在meta分析中没有包括他们通过系统回顾发现的所有研究(例如，一些作者没有回应对单个患者数据的要求)，这可能会导致偏见。此外，由于纳入meta分析的患者在32个中心接受了治疗，他们的管理存在许多差异，其中一些可能影响了研究结果的准确性。由于这些和其他限制，研究人员指出，尽管他们的发现突出了耐多药结核病治疗的几个重要问题，但迫切需要进行随机对照试验，以确定耐多药结核病的最佳治疗方法。
附加信息
请通过此摘要的在线版本访问这些网站http://dx.doi.org/10.1371/journal.pmed.1001300.．
- 世界卫生组织提供关于……的所有方面的信息结核,包括MDR-TB.;它的耐药结核病规划管理指南是可用的
- 美国疾病控制和预防中心有关于结核，包括有关治疗肺结核和MDR-TB.
- 美国国家过敏和传染病研究所也有关于所有方面的信息结核,包括一个耐药结核病视觉游览
- MedLinePlus有关于更多信息的链接结核（英文和西班牙语）
- TB＆Me，这是一个由正在接受耐多药结核病治疗的患者和无国界医生组织发起的合作博客项目耐多药结核病的信息和关于耐多药结核病治疗的患者故事
- 这结核病救年项目，旨在提高结核病的认识，并为患有结核病的人提供支持，还提供关于治疗肺结核治疗的个人故事
引用:Ahuja Sd，ashkin d，Avendano M，Banerjee R，Bauer M，Bayona Jn，等。（2012）多药抗性肺结核治疗方案和患者结果：9,153名患者的个体患者数据荟萃分析。Plos Med 9（8）：E1001300。https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1001300.
学术编辑：卡尔顿·埃文斯，秘鲁卡耶塔诺·埃雷迪亚大学
收到:2011年9月27日;公认：2012年7月17日;发布：2012年8月28日
版权：©Ahuja等。这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。
资金：通过USAID的授予，从世界卫生组织的止损结核部门提供了各个患者数据和META分析的部分资金。参与中心收集的资金来自以下来源：在加利福尼亚州的美国疾病控制合作协议基金的中心;在意大利，来自欧洲共同体的第七框架计划（FP7 / 2007-2013）于授予协议FP7-223681;在墨西哥（Veracruz）来自墨西哥卫生秘书处，美国国家卫生研究院（A135969和K01TW000001），惠康信托（176W009），霍华德休斯医学院（55000632）和墨西哥科学委员会技术：2004-C01-47499，FOSSIS 2005-2（14475），（87332）;在南非的南非医学研究委员会资金。向以下调查人员提供资金：M Bauer和D宣言由Salary De Recherche En Sante de Quebec，L Shah由CIHR（加拿大毕业奖学金）提供支持，Neel Gandhi获得了Doris Duke Conitait Foundation Clinical Scient Scients发展奖。该资助者在研究设计，数据收集和分析中没有作用，决定发布或准备稿件。
利益争夺：JR是bioMérieux的顾问。过去三年中，WWY间接赞助葛兰素史克和辉瑞参与国际会议。CDM是大冢制药公司开发新型抗结核化合物OPC67683（Delaminid）的科学咨询委员会成员。SK获得来自伊利礼堂基金会的薪金支持，作为基金会的耐多药结核病合作伙伴的健康伙伴活动的资金的一部分。该出资人未参与研究设计；数据的收集、分析和解释；论文的撰写；和/或提交出版的决定。托木斯克卫生项目的合作伙伴获得了Tom White、开放社会研究所、比尔和梅林达盖茨基金会以及全球防治艾滋病、肺结核和疟疾基金的资金。这些资助者均未参与研究设计；数据的收集、分析和解释；论文的撰写；和/或提交出版的决定。KD是新诊断工作组（NDWG）的无偿志愿者成员，该工作组由遏制结核病伙伴关系的成员组成。NDWG秘书处由FIND（新创新诊断学基金会）主持。JB是大冢制药在秘鲁实施临床试验的顾问。JB是秘鲁国家卫生研究院（NIH）结核病流行病学基金的联合首席执行官。下院议员和GP是该杂志编辑委员会的成员《公共科学图书馆·医学》杂志上. 所有其他作者都声明不存在任何利益冲突。
缩写：AFB:抗酸杆菌;aOR，调整优势比;耐多药结核病
介绍
多药抗性结核（MDR-TB）的发病率越来越多，定义为至少Isoniazid和利福平的抵抗力，是全球结核病控制计划的主要关注点。MDR-TB治疗需要长时间使用多个二线抗结核药物，这比一线药物更昂贵，而且毒性较小[1]．由于这些问题，MDR-TB治疗的给药在资源受限环境中施加了大量的业务挑战。此外，MDR-TB治疗方案的最佳组成和持续时间是不确定的[1]那[2]．
最近检查了MDR-TB的治疗结果的三种系统评价[3]-[5]．然而，这三篇评论识别出没有随机试验，其中大多数观察性研究鉴定了个性化治疗结果。在使用的诊断方法，给予治疗方案的研究之间存在相当大的差异，以及患者群体的临床特征。结果，这些元分析只能分析与具有特异性临床特征或接受特异性治疗的患者的比例相关的治疗成功的汇总的赔率。这种方法对这种复杂性的临床问题具有相当大的限制。
即使在没有随机试验的情况下，对观察数据的个体患者数据进行荟萃分析也有潜在的好处。详细的患者水平信息可用于评估治疗因素与结果的关系，可通过重要的协变量进行分层，也可在受限亚组内对协变量进行调整。我们采用Cochrane组建议的方法，结合来自不同中心的患者水平数据进行了单个患者数据的meta分析[6]．我们讨论了世界卫生组织(世卫组织)负责修订耐多药结核病治疗指南的专家委员会提出的几个问题[7]．这些问题包括特定药物、药物数量和治疗时间对肺部耐多药结核病患者临床结局的影响。
方法
选择研究
该个体患者数据荟萃分析所考虑的研究来自于发表的原始研究，这些研究包括在最近三次MDR-TB治疗结果的系统综述中[3]-[5]．所有三项评论包括在1970年后发表的研究报告了患有微生物学证实的MDR-TB患者的原始数据。该荟萃分析的其他具体标准是：可以联系研究作者并愿意分享他们的数据;队列包括至少25个对MDR-TB治疗的受试者;并且，报告了至少治疗成功，如下所定义。这些数据集中的患者被排除在外，如果只有肺结核TB，具有广泛的耐药性（XDR-TB，如其他地方所定义[8]）或缺少治疗信息。
数据共享，提取和验证
描述元分析的信件被传达给合格研究的所有相应作者。McGill调查人员与关于分享数据分享的所有合作调查人员签署了正式的数据分享协议，这些调查员分享数据的分享，出版物和“所有权”。该项目由蒙特利尔胸部研究所，麦吉尔大学卫生中心的研究伦理委员会批准，并在当地批准研究的当地伦理委员会视为时。
每个作者提供了中心级信息，如诊断实验室方法，治疗方案剂量和监督，以及结果定义。如果以先前治疗的个体患者的特征量身定制成分，或药物易感性测试（DST）结果，则认为方案被认为是个性化的。作者还提供了除鉴定的患者水平信息，包括年龄，性别，艾滋病毒感染，疾病遗址，胸部X射线的结果，酸快速杆菌（AFB）涂片，培养和DST为第一和二线药物，使用药物和初始和连续阶段的治疗，手术切除和结果的持续时间，包括所需治疗变化的不良事件。将每个作者提供的治疗结果定义与Laserson等人发表的共识定义进行了比较。［9］，并等待相同，密切相似，或不相似。这些定义总结在顶部表S3．复发是在治疗成功完成后疾病的任何复发，并合并所有分析的失败。在本分析中，我们考虑将下列药物作为第5组药物的一部分:阿莫西林-克拉维酸、大环内酯类(阿奇霉素、罗红霉素和克拉霉素)、氯法齐明、噻嗪酮、亚胺培南、利奈唑、高剂量异烟肼和噻嗪。
联系作者以请求其他数据并澄清变量定义和编码。提取来自每个原始数据集的变量，其含义和编码验证，然后映射到所有患者的常见变量集。因此，每个中心的数据集对所有患者的变量具有相同的变量，但每个数据集都保持不同。作为最终核查，将每种研究人群的临床特征与原始发表的论文进行比较。
数据分析
我们认为我们的荟萃分析中的三种药物暴露：（i）施用的特定药物（按照世卫组织的建议进行分组[1]），（ii）治疗方案的持续时间，和（iii）使用的可能有效的药物数量。如果易受药物易感性测试，无论事先使用的历史如何，药物都被认为可能有效。与三种替代结果中的一种相比，我们估计治疗成功的几率（定义为治疗治愈或完成）：（i）治疗失败或复发;（ii）治疗失败，复发或死亡; 以及（iii）治疗失败、复发、死亡或死亡默认的．对于治疗持续时间，未分析比较（II）和（III），因为在具有个性化治疗的研究中，计划持续时间没有记录的实际持续时间，在治疗过程中被违约或死亡截断。
我们使用随机效应(随机截距和随机斜率)多变量logistic回归，通过惩罚拟似然估计(在SAS中Proc Glimmix)[10])，以估计与不同治疗协变量相关的治疗成功的调整优势和95% CIs[11]-[13]．作为敏感性分析，还使用自适应正交（四边形）估计了主要分析模型[14]．患者被认为是聚集在研究中，允许主要暴露变量的截取和斜坡在研究中都会有所不同;这是为了否则对患者人群的否则无法测量的患者群体，以及数据确定，测量和其他因素的中心特异性差异。研究特异性截距的方差（这里，每个群组的成功的基线数量）和斜坡（这里的治疗效果）被解释为表明这些研究中的这些变化了多少。我们报告了这些模型的研究效果的平均估计和该方差的估计的研究间变异性和标准偏差，以及截距的方差和该方差的标准偏差。
调整每种数据集的每个治疗参数的估计调整为5个协变量：年龄，性别，艾滋病毒共同感染，疾病程度（如果AFB涂阳性，或者如果缺少AFB涂抹信息，则缺失胸部X射线）和过去的TB治疗史（三种水平可变 - 无前TB治疗，先前与一线药物治疗，以及先前用二线药物治疗）。分析在所有患者和亚组中进行，分层或受到重要协变量的限制。我们分别测试了先前治疗与二线TB药物的相互作用以及密集和持续阶段的药物数量和治疗持续时间。在次要分析中，我们包括多于一个治疗参数（同一次最多四种药物）和具有治疗持续时间的个体药物。仅用于多变量分析，使用与非缺少信息的患者使用患者的手段估算这五个临床协变量的缺失值。性别在三名患者中失踪，年龄段失踪27日，艾滋病毒缺失在1,271（14％）中失踪，过去的结核病治疗史失踪了443（5％），过去的二线药物使用历史758（8％），174年（2％）缺少疾病信息的程度。我们评估了在二次分析中估计缺失值时是否改变了发现，在二次分析中[15]．
另外，使用研究特定估计的森林图来探讨异质性，并通过该森林图来估计一世2及其相关的95% CI[13]. 对于这些分析，分别计算每项研究的效果评估，调整相关患者水平的协变量，并使用传统的荟萃分析技术汇总。所有分析均使用SAS 9.2版（SAS研究所）进行。
结果
研究人群的研究和描述
我们确定了67个独特的MDR-TB系统评论的独特队列。其中，没有使用35个数据集的原因总结图1，留下32个数据集，其中包含9,898名患者的信息[16]-[57]．从这些患者中，我们排除了410名XDR患者、208名治疗信息不充分的患者和127名单纯肺外结核患者，剩下9,153名个体患者进行分析;本文对其临床特点和疗效作一综述表1．
所包括的研究来自23个国家，来自世卫组织所有卫生区域。分析中包括的最终样本量从18到2174名患者。在补充中总结了:研究中心特点(表S1A)，排除研究(表S1B.)、常用药物剂量(表S2）和结果定义 - 接受的标准和每个系列中使用的标准（表S3）.治疗在26项研究中，用5,985名患者进行个种，并用2,968名患者进行标准化。两家中心共有200名患者获得了一流药物的标准化方案;所有剩余的患者都接受了二线药物。除了一项研究之外，治疗成功和失败的结果定义被判断与共识定义相同或相似［9］．总的来说，4,934(54%)患者被判定治疗成功，732(8%)患者失败或复发，1,392(15%)患者死亡，2,095(23%)患者默认(表1）.汇集治疗成功，与失败/复发/死亡相比，在研究之间存在75％，但在研究之间广泛变化（图2），虽然汇集成功，而失败/复发/死亡和默认只有54％（图3）.1932年（21％）发生改变治疗的不良药物反应，499（5％）患者接受了肺部切除手术。死亡的患者显着老化，更有可能是艾滋病毒共感染，具有更广泛的疾病，和/或先前治疗 - 用一线，特别是二线TB药物。违约的人显着较大，并且更有可能具有艾滋病毒的共同感染（以表格形式未显示数据）。
通过用确切的95％CI研究，粗化治疗成功与失败或复发或死亡，以及治疗的受试者的成功和数量的受试者。固定并欺骗估计汇总估计（紫点）。仅使用一线TB药物的两项研究由红场表示。
固定并欺骗估计汇总估计（紫点）。仅使用一线TB药物的两项研究由红场表示。
治疗相关结果
如所示表2作为多药中方案的一部分，使用后代喹诺酮类或氧氟沙星或甲氧酰胺/普罗米酰胺的使用与失败或复发相比，与治疗成功显着相关。与失败，复发或死亡相比，使用这些相同的药物以及吡嗪酰胺或环丝氨酸显着与治疗成功相关，而使用后代喹诺酮类药物，氧氟沙星，乙醛/普罗米酰胺或卡那霉素与治疗成功显着相关失败，复发，死亡或默认。接受两组或更多组药物的594名患者的治疗结果明显差明显比2,115名接受一组5种药物的患者，其结果依次，其结果比那些没有这些药物的6,444名患者的患者更糟糕。Since this finding likely reflected confounding by indication for use of these drugs (i.e., group 5 drugs were used more often in patients with more severe disease or worse resistance), the analysis of the four most commonly used group 5 drugs—amoxicillin-clavulanate, macrolides, clofazimine, and thiacetazone—was restricted to patients who received only one group 5 drug. This revealed that none of these four drugs, compared to the others, was associated with significantly superior treatment outcomes. There was often significant heterogeneity in baseline odds of treatment success and in the treatment effect (as seen in the large variance relative to its standard deviation for the intercept and slope, respectively; these are provided in detail in表S9．)
具有二线药物的先前治疗的患者显着不太可能具有艾滋病毒的共感，但更有可能具有腔内疾病，并且具有抗抵抗力的培养基（表S4）.在这些患者中，单个药物治疗成功的几率相似，尽管CIs广泛(表S5）.
如图所示表3，与在初始强化阶段使用三种或更少可能有效的药物相比，使用四种药物的成功几率显著更高，并且与使用五种、六种或更多药物的成功几率非常相似(表3）.在持续阶段，与两种或更少的可能有效药物的使用相比，使用三种药物的使用情况与成功的显着优异程度有关，这与使用四种或多种或更多的可能有效药物的成功的可能性相似（表3）.这些分析中包含更少的患者，因为只有一项研究的子集提供了关于初始密集阶段（18项研究）或延续阶段（15项研究）中使用的可能有效药物的数量的信息。在患有二线药物的先前治疗患者中，在最初的强化阶段，五种可能的有效药物（表4)，以及五种持续阶段的药物(表4）.既往二线药物治疗与持续期药物使用数量之间存在显著的异质性和统计学显著的相互作用(p =0.01)，在初始强化阶段(p =0.05) (表S10). 在进一步的探索性分析中，初始阶段使用的药物数量与违约之间没有关联，但在持续阶段接受更多药物的患者违约更为频繁(表S11）.
在没有死亡或违约的患者中，治疗成功的几率随着初始强化阶段持续时间的延长而增加，持续时间为7.0至8.4个月(表5），虽然每个间隔估计都很广泛（图4)，方差估计也很高(表S12）.密集期或总治疗持续时间与二线药物的先前治疗没有统计学上显着的相互作用。同样的成功几率逐渐增加，持续时间较长至24.6-27.5 mo持续时间。在先前二线药物治疗的患者中，在总持续时间为27.6-30.5 mo看到成功的最大几率，尽管每个地层中患者很少，并且CIS相应宽。如所示表S6-S8，最佳持续时间的额外次要分析显示出类似的结果：除调整所有其他模型的五种临床协变量外，还针对使用四种药物进行调整的结果表S6A），只接受一个注射和经历的可注射相关的不良事件（表S6B）或接受含有至少一个二线药物的方案的患者（表S6C）.在接受后代发电喹诺酮的患者中，在总疗法持续时间较短的情况下看到了成功的最大可能性（表S6D），虽然CIS非常宽，包括1.0。先前二线药物治疗的更频繁历史具有重要趋势，但在初始密集阶段的持续时间较长较低的艾滋病毒患病率（表S8a）和总持续时间（表S8b）对吡嗪酰胺，乙胺醇，氟喹啉或二线注射物的抗性较高，具有更长的初始密集或总持续时间。
(A)所有患者初始强化期持续时间(参考组1.0-2.5个月)。(B)初始强化期持续时间限制于以前未接受二线药物治疗的患者(参考组1.0-2.5个月)。(C)所有患者的总治疗时间(参考组为6.0-12.5个月)。接受治疗少于6个月或超过36个月的患者被排除在分析之外。注:持续时间24.6-27.5个月时，CI上限为30.2。这个在21处被截断。(D)治疗分析的总持续时间仅限于以前未接受二线药物治疗的患者(参考组为6.0-12.5个月。治疗时间小于6个月或大于36个月的患者排除在分析之外)。注:24.6-27.5 mo时，CI上限为56.5。这个在21处被截断。
作为敏感性分析，所有的分析报告在表2-4.使用自适应正交估计的随机效应逻辑回归重复。结果，除非表中表明，与使用惩罚准可能性的人非常相似。此外，使用概率估算的分析对于缺失值的缺失产生非常相似的结果，作为使用上述借出方法的结果。
讨论
据我们所知，这是对耐多药结核病治疗的最大联合分析，也是对耐药结核病治疗结果的第一次个体患者数据元分析。有了9153名患者的详细个人临床信息，就有可能使用分层、限制性和/或多变量分析来控制治疗方案、耐药模式、既往治疗史和其他患者特征(如HIV合并感染)的差异。总体治疗结果很差，只有略多于一半的患者获得了治疗成功。治疗成功与特定的持续时间、初始强化和持续治疗阶段可能有效的药物的数量，以及使用下一代喹诺酮类药物(左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星和司帕沙星)、氧氟沙星或乙硫酰胺/丙硫酰胺显著相关。这些结果有助于为世卫组织即将修订的耐多药结核治疗指南提供信息，并应有助于为个别患者规划治疗。
鉴于一些重要的局限性，我们建议对这些结果进行谨慎的解释。首先，我们在可能的67项研究中只纳入了32项研究，这些研究报告了耐多药结核病治疗的结果，并在三次系统综述中被确定。这种选择可能引入了一些偏差，尽管在表S1B.，纳入研究和排除研究患者的特征和结局相似。其次，我们纳入了两项大多数患者仅接受一线药物治疗的研究;这似乎显然是不够的，但早期的报告支持这种治疗[58]．然而，只有200名患者接受了这种治疗，当他们被排除在分析之外时，结果并没有改变。第三，本综述的所有数据均来自观察性研究，多数采用个体化方案;如果某些药物、药物组合和药物持续时间优先用于更广泛的耐药性、更严重的疾病或更严重的共病患者，这可能会引入偏倚。这种选择偏差的一个例子是，发现使用任何第5组药物都与较差的结果有关，特别是使用两种或两种以上的第5组药物。推荐[59]，我们通过限制对仅接受组5个代理商之一的患者的分析来控制这种潜在的混杂。第四，由于所使用的所有方案的多药组成，各种药物的影响可能难以检测。此外，某些药物如Amikacin的较少限制的动力 - 而其他药物如其他问题，如Linezolid或高剂量异烟肼，它们不能被分析。“无可注射”组的小尺寸可以具有有限的功率来检测注射物的影响，也许解释了观察到的适度效果。
只有14项研究确定了复发，这可能导致治疗成功的过度估计。如所示表S7，在确实测量复发的中心中，成功率没有显著降低。最后，由于本分析中纳入的患者在超过32个不同的中心接受治疗(一些研究涉及多个中心)，在住院治疗的使用、对不良事件的反应、使用辅助手术或直接观察治疗方面，管理有很大的不同，以及为病人提供的资源和坚持支持。这些无法测量的中心间差异可能导致了偏见。例如，在那些能够负担得起使用更贵的下一代氟喹诺酮类药物的中心，可能会有更多的资源以其他方式加强护理。然而，随机效应元分析方法为这些中心水平的效应提供了一些控制。
该分析表明，在初始强化阶段至少使用四种可能有效的药物，在持续阶段至少使用三种可能有效的药物是合适的。然而，需要强调的是，该分析仅限于常规进行药敏试验的患者队列。当使用标准化方案而不进行常规药敏试验时，这些结果可能不适用。我们只能基于药敏试验对可能有效的药物进行分析，因为对于许多以前治疗过的患者来说，关于特定药物方案的信息有限。因此，考虑到对使用的许多药物进行药敏试验的众所周知的局限性，谨慎是有必要的，因为先前使用这些药物可能增加耐药性的可能性，即使实验室结果表明敏感性。
成功的最高几率与初始密集阶段为7-8.4Mo的持续时间，并且总持续时间为18-20 mo。但是，特别谨慎应用于解释这些结果。首先，我们没有有关各种药物治疗的持续时间数据，只有不同的治疗阶段。其次，基于疾病的严重程度，前治疗，耐药模式，治疗的反应以及对痰转化的时序，对大多数患者的持续时间是个性化的。因此，疾病更严重的患者可能已经延长治疗时间 - 如图所示表S7a和S7b．这可能会占治疗成功较小的治疗持续时间较少的发现，尽管预计不会导致成功的几率随着初始密集型期疗法的每间隔增加，但最高可达7-8.5莫（事实上，预计会有相反的效果）。第三，我们有关于微生物反应的信息有限，因此无法分析微生物转化后持续时间的效果 - 当前建议的基石（尽管痰转换与MDR-TB之间的长期结果之间的公布证据是稀疏的）．结果，关于最佳治疗持续时间必须谨慎，这必须平衡患者和卫生系统的延长治疗的负担，在该分析中可能效益。孟加拉国最近的一份报告，治疗成功率很高，治疗得多[54]，强调需要适当的随机试验框架来解决这个问题[60]．
尽管有这些局限性，有许多重要的优势。来自世界上许多不同地区的大量中心，贡献了大量患者的临床信息，允许详细和综合分析。不同中心给予的治疗有很大的变化，仅部分解释患者的特征。在一些中心，这种变异反映了药物的可用性，但在其他中心中，这可能反映了个人提供者的偏好。治疗方法的这种大量变化在单一中心治疗的患者中的可能性不太可能，并提高了我们评估治疗因素对患者结果的独立影响的能力。
支持信息
替代语言摘要S6。
DP，MLGG，JS-O，AP-D-L，MHV和CP-G的摘要西班牙语翻译。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1001300.S006
(多克斯)
表S1。
(a)耐多药结核病补充表患者个人数据元分析中纳入的32项研究的概况(纳入研究的在线补充参考文献见正文)。(b)从耐多药结核病患者个体数据荟萃分析中排除的35项研究综述。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1001300.S009.
（doc）
表S2。
用于MDR-TB补充表中的个体患者数据META分析的研究部门的MDR-TB治疗的药物剂量（用于包括在线补充参考的主要文本。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1001300.S010
（doc）
表S5。
各种药物与治疗成功的协会（与失败/复发相比） - 通过先前治疗的历史进行了化。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1001300.S013
（doc）
表S6。
二次分析以评估协变量对治疗期间的影响。（a）持续时间分析还调整使用四种药物。（b）分析受限制：排除接受两个或多个注射剂的患者，和/或对注射的可注射的严重不良事件（由一线药物治疗的两项研究中的204名患者也被排除在外）。（c）仅限分析：仅使用二线药物。（d）分层分析：通过使用后代喹诺酮类药物：204例接受一线药物的患者仅排除在外。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1001300.S014
（doc）
表S7。
合并结果-按研究水平因素分层的研究(跨研究合并事件发生率-研究水平随机效应荟萃分析)。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1001300.S015
（doc）
表S8。
（a） 评估临床特征和耐药性与初始持续时间的潜在混淆（仅分析成功与失败/复发的患者）(B） 评估临床特征与治疗总持续时间的潜在混淆（仅分析成功与失败/复发的患者）。
https://do.org/10.1371/journal.pmed.1001300.S016
（doc）
致谢
提交人还借此感谢以下个人的帮助：通过Ruffy Guilatco，Glenn Balant和Mariarar Galipot在菲律宾收集数据;多伦多的数据收集：Maja Haslah和Jane McNamee，促进美国疾病控制中心的研究，由Philip Lobue进行;关于凯伦·塞恩，查尔斯·德利伊和弗雷泽商品的初步分析和草稿的评论;D. Weissman，Sidney Atwood，Tran Buu，Ed Desmond，Midori Kato-maeda，Joanne Kirsten和Grace Lin的数据管理协助;RIA Choe和Sandra Ramattar的秘书和行政援助;来自Piet Becker的南非数据统计和后勤帮助。
作者捐款
进行实验。分析了数据：SDA DA MA RB MBA JB MCB AB MBU RC EDC CYC HC LD KD NHD DE DF KF JF MLGG NRG RG MGHD THH MDI LGJ SK HRK WJK JLL CL WCMD VL CCL JL DM GBM SM CDM MN PO MP DP SKP GPJMP CPG MIDQ AP VR JR SR HSS KJS LS TSS SSS YS JSO GS MS PT TEP RVA MLV TSV MHV PV JW WWY JJY。贡献试剂/材料/分析工具：SDA DA MA RB MBA JB MCB AB MBU RC EDC CYC HC LD KD NHD DE DF KF JF MLGG NRG RG MGHD THH MDI LGJ SK HRK WJK JLL CL WCMD VL CCL JL DM GBM SM CCCL JL DM GBM SM CDM MN CDM MN POMP DP SKP GP JMP CPG MIDQ AP VR JR SR HSS KJS LS TSS SSS YS JSO GS MS PT TEP RVA MLV TSV MHV PV JW WWY JJY。写了稿件的第一稿：DM。促成了稿件的写作：SDA DA MA RB MBA JB MCB AB MBU RC EDC CYC HC LD KD NHD DE DF KF JF MLGG NRG RG MGHD THH MDI LGJ SK HRK WJK JLC CL WCMD VL CCL JL DM GBM SM CCCL JL DM GBM SM CDM MN POMP DP SKP GP JMP CPG MIDQ AP VR JR SR HSS KJS LS TSS SSS YS JSO GS MS PT TEP RVA MLV TSV MHV PV JW WWY JJY。ICMJE.Autherati188bet手机版188bet手机版on的标准读取和满足：SDA DA MA RB MBA JB MCB AB MBU RC EDC CYC HC LD KD NHD DE DF KF JF MLGG NRG RG MGHD THH MDI LGJ SK HRK WJK JLL CL WCMD VL CCL JL DM GBM SM CDM MN PO MPDP SKP GP JMP CPG MIDQ AP VR JR SR HSS KJS LS TSS SSS YS JSO GS MS PT TEP RVA MLV TSV MHV PV JW WWY JJY。同意手稿结果和结论：SDA DA MA RB MBA JB MCB AB MBU RC EDC CYC HC LD KD NHD DE DF KF JF MLGG NRG RG MGHD THH MDI LGJ SK HRK WJK JLL CL WCMD VL CCL JL DM GBM SM CDM MN PO MPDP SKP GP JMP CPG MIDQ AP VR JR SR HSS KJS LS TSS SSS YS JSO GS MS PT TEP RVA MLV TSV MHV PV JW WWY JJY。
参考文献
- 1.世界卫生组织(2008年)耐药结核病规划管理指南——紧急更新。世界卫生组织247页。
- 2.Caminero Ja，Sotgiu G，Zumla A，Migliori GB（2010）最佳药物治疗多药抗性和广泛的耐药结核。兰蔻10：621-629。
- 3.akcakir y（2010）多药抗性结核病治疗结果（MDR-TB）的相关性：系统审查和荟萃分析[博士论文]。蒙特利尔：麦吉尔大学流行病学与生物统治器系。110 p。
- 4.Orenstein Ew，Basu S，Shah NS，Andrews Jr，Friedland Gh等人。（2009）多药抗性结核患者的治疗结果：系统审查和荟萃分析。柳叶叶犬感染9：153-161。
- 5.Johnston Jc，Shahidi NC，Sadatsafavi M，Fitzgerald JM（2009）多药抗性结核病治疗结果：系统评价和荟萃分析。PLO一4：E6914 DOI：https://doi.org/10.1371/journal.pone.0006914．
- 6。Stewart LA, Tierney JF (2008) Clarke M代表Cochrane个体患者数据meta分析方法小组(2008)对个体患者数据的回顾。Higgins JPT, Green S，编辑。Cochrane干预系统回顾手册。著名548 - 558。
- 7.世界卫生组织（2011）抗药性抗药性结核人工管理指南，2011年更新。日内瓦：世界卫生组织。可用的：http://whqlibdoc.who.int/publications/2011/9789241501583_eng.pdf．
- 8.世界卫生组织（2006年）广泛耐药结核（XDR-TB）：预防和控制的建议。WKLY EPIDEMIOL REC 81：430-432。
- 9.Laserson Kf，Thorpe Le，Leimane V，Weyer K，Mitnick CD等。（2005）谈到相同的语言：治疗抗性结核病的治疗结果定义。int J Tuberc Lung Dis 9：640-645。
- 10。Schabenberger O(2011)介绍广义线性混合模型的GLIMMIX方法。可用的：http://www2.sas.com/proceedings/sugi30/196-30.pdf．2010年9月10日访问。
- 11.Thompson SG，Turner RM，Warn De（2001）Meta-Analysis的多级模型，以及它们在绝对风险差异的应用。统计方法10：375-392。
- 12.Turner RM，Omar Rz，Yang M，Goldstein H，Thompson SG（2000）多级模型框架，用于临床试验的临床试验与二元成果。统计医学19：3417-3432。
- 13.HIGGINS JP，THOMPSON SG（2002）量化META分析中的异质性。统计医学21：1539-1558。
- 14Pinheiro J，Bates DM（1995）近似于非线性混合效果模型的日志似然函数。J计算图形Satistics 4：12-35。
- 15在SAS中使用PROC MI处理缺失数据。可用的：http://analytics.ncsu.edu/sesug/2002/st14.pdf.．2011年2月1日生效。
- 16。Avendano M，Goldstein Rs（2000）多药抗性结核：长期随访40名非艾滋病毒感染患者。可以respir J 7：383-389。
- 17。Burgos M, Gonzalez LC, Paz EA, Gournis E, Paz A, et al.(2005)旧金山耐多药结核病的治疗:基于门诊的方法。临床感染Dis 40: 968-975。
- 18.Iseman MD，Madsen L，Goble M，Pomerantz M（1990年）治疗耐药结核分枝杆菌引起的肺部疾病的外科干预。Am版次响应Dis 141:623–625。
- 19.Chan Ed，Laurel V，Strand MJ，Chan JF，Huynh MLN等。（2004）对205例多药抗结核患者的治疗与结果分析。AM JRECIR CRIT护理MED 169：1103-1109。
- 20。清理，恩斯森大，余麦克，白克，黄吕，等。（2006）肺多药抗性结核结局的结果：6岁的后续研究。EUR RESPIR J 28：980-985。
- 21。Cox HS，Stobdan K，Allamuratova S，Sizaire V，Tigay Zn等。（2007）乌兹别克斯坦Karakalpakstan的多药抗结核治疗结果：治疗失败中的治疗复杂性和XDR-TB。Plos一个2：e1126 doi：https://doi.org/10.1371/journal.pone.0001126．
- 22。Deriemer K，Garcia-Garcia L，Bodadilla-Del-Valle M，Palacinos-Martinez M，Martinez-Gamboa A等。（2005）DOTS在具有耐药结核病的人群中工作吗？兰蔻365：1239-1345。
- 23。Escudero E, Pena JM, Alvarez-Sala R, Vazquez JJ, Ortega A(2006)不感染艾滋病毒的耐多药结核病:个体化治疗的成功。结核性肺疾病10:409-414。
- 24.Geerligs WA，Van Altena R，Delange Wcm，Van Soolingen D，Van der Werf Ts（2000）多药抗性结核：荷兰的长期治疗结果。int J Tuberc Lung Dis 4：758-764。
- 25.Granich RM，OH P，Lewis B，Porco Tc，Flood J（2005）加利福尼亚州肺结核人群中的多药抗性，1994-2003。Jama 293：2732-2739。
- 26Banerjee R, Allen J, Westenhouse J, Oh P, Elms W, et al.(2008) 1993-2006年加利福尼亚广泛耐药结核病。临床感染Dis 47: 450-457。
- 27Holtz TH, Lancaster J, Laserson KF, Wells CD, Thorpe L, et al.(2006)南非1999-2001年耐多药结核病治疗违约的相关危险因素。结核性肺疾病10:649-655。
- 28。Kim DH，Kim HJ，Park Sk，Kong S，Kim Ys等。（2008）耐药结核病患者的治疗结果和长期存活。AM JRECIR CRIT CARE MED MED 178：1075-1082。
- 29。Kim Hr，Hwang Ss，Kim Hj，Lee Sm，Yoo Cg等。（2007）广泛耐药对非艾滋病毒感染患者的多药抗性结核患者治疗结果的影响。Clin感染Dis 45：1290-1295。
- 30。Kwon YS, Kim YH, Suh GY, Chung M, Kim H，等(2008)未感染艾滋病毒的多药耐药和广泛耐药结核病患者的治疗结果。临床感染杂志47:496-502。
- 31。Riekstina V, Leimane V, Holtz TH, Leimans J, Wells CD(2007)拉脱维亚一项综合DOTS和DOTS- plus结核病项目的治疗结果队列分析。结核性肺疾病11例585-587。
- 32。Leimane V, Riekstina V, Holtz TH, Zarovska E, Skripconoka V, et al.(2005)拉脱维亚多药耐药结核病个体化治疗的临床结果:回顾性队列研究。《柳叶刀》386:318 - 326。
- 33。Holtz Th，Stenberg M，Kammerer S，Laserson Kf，Riekstina v等人。（2006年）多药抗性结核中痰培养转化的时间：预测和治疗结果的关系。ANN实习医使用144：650-659。
- 34。Lockman S，Kruuner A，Binkin N，Levina K，Wang YC等。（2001）初级多药抗性与药物易感结核病患者的爱沙尼亚患者的临床结果。Clin感染Dis 32：373-80。
- 35。Masjedi MR, Tabarsi P, Chitsaz P, Baghaei P, Miraeidi M, et al.(2008) 2002-2006年伊朗MDR-TB患者标准化方案治疗的结果。结核性肺疾病12,750 - 755。
- 36.MIGLIORI GB，ESPINAL M，DANILOVA ID，PUNGA VV，GRZEMSKA M等。（2002年）MDR-TB病例复发频率，用标准化短程化疗治疗。int J Tuberc Lung Dis 6：858-864。
- 37.Migliori GB, Besozzi G, Girardi E, Kliiman K, Lange C，等(2007)广泛耐药结核病定义的临床和操作价值。Eur Respir J 30: 623-626。
- 38Mitnick C, Bayona J, Palacios E, Shin SS, Furin J，等(2003)基于社区的耐多药结核病治疗在秘鲁利马。N Engl J Med 348: 119-128。
- 39Mitnick C，Shin SS，Seung KJ，Rich ML，Atwood SS等人。（2010）综合治疗广泛的耐药结核病。n Engl J Med 359：563-574。
- 40。Munsiff SS，Ahuja SD，Li J，Driver CR（2006）纽约市多药抗结核控制的公私合作。int J Tuberc Lung Dis 10：639-648。
- 41。李家，Burzynski Jn，Lee Ya，Berg D，Driver Cr等。（2004）对多药抗性结核病患者的治疗药物监测的用途。胸部126：1770-1776。
- 42。Narita M，Alonso P，Lazardo M，Hollender E，Pitchenik A等人。（2001）佛罗里达州佛罗里达州多药抗性结核治疗经验。胸部120：343-348。
- 43。O'riordan P，Schwab U，Logan S，Cooke G，Wilkinson RJ，等。（2008）利福平抗性的快速分子检测促进了多药抗性结核的早期诊断和治疗：案例对照研究。PLO一3：E3173 DOI：https://doi.org/10.1371/journal.pone.0003173．
- 44。Palmero DJ, Ambroggi M, Brea A, De Lucas M, Fulgenzi A等(2004)阿根廷布宜诺斯艾利斯一家传染病参考医院对hiv阴性耐多药结核病患者的治疗和随访。结核性肺疾病8期:778-784。
- 45。Park SK, Lee WC, Lee DH, Mitnick CD, Han L，等(2004)韩国多药耐药结核病的自我管理、标准化方案。结核性肺疾病8:361-368。
- 46。Pérez-guzmánc，vargas mh，Martinez-Rossier La，Torres-Cruz A，Villararal-Velarde H（2002）结果为12个月的抗药性肺结核方案。INT J Tuberc Lung Dis 6：1102-1109。
- 47。quy ht，cobelens fgj，lan ntn，buu tn，lambregts csb等。（2006）越南胡志明市结核病患者耐药性和艾滋病毒状态的治疗结果。int J Tuberc Lung Dis 10：45-51。
- 48.Schaaf HS, Shean K, Donald PR(2003)培养证实耐多药结核病:诊断延迟、临床特征和结果。Arch Dis Child 88: 1106-1111。
- 49.Shin SS，Pasechnikov广告，Gelmanova Iy，Peremitin GG，Strelis Ak等人。（2006年）俄罗斯综合民用和监狱MDR-TB治疗方案的治疗结果。int J Tuberc Lung Dis 10：402-408。
- 50.Shiraishi Y, Nakalima Y, Katsuragi N, Kurai M, Takahashi N(2004)切除手术联合化疗仍是耐多药结核病的治疗选择。J胸心血管外科128:523-528。
- 51.Tupasi Te，quelapio mid，orillaza rb，alcantara c，mira nrc等。（2003）DOTS-Plus用于菲律宾的多药抗性结核：迫切需要全球援助。结核病83：52-58。
- 52。Tupasi Te，Gupta R，Quelapio Mid，Orillaza RB，Mira Nr等。（2006年）治疗多药抗性结核病的可行性和成本效益：菲律宾的队列研究。PLOS MED 3：E352 DOI：https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0030352．
- 53。Uffredi ML, Truffot-Pernot C, Dautzenberg B, Renard M, Jarlier V, et al.(2007)法国多药耐药结核病管理干预项目。国际J抗微生物剂29:434-439。
- 54。Van Deun A，Salim Mah，DAS APK，Bastian I，Portaels F（2004）F（2004）孟加拉国多药抗结核标准化方案的结果。int J Tuberc Lung Dis 8：560-567。
- 55。Van Deun A, mag AKJ, Salim MAH, Das PK, Sarker MR, et al.(2010)多药耐药结核病的短、高效、廉价的标准化治疗。美国呼吸危重症护理杂志182:684-692。
- 56。Yew WW，Chan CK，Leung CC，Chau Ch，Tam Cm，等。（2003）左氧氟沙星和氧氟沙星对多药结核治疗的对比作用。胸部124：1476-1481。
- 57。Yew WW，CK，Chau Ch，Tam Cm，Leung Cc等。（2000）用氧氟沙星/左氧氟沙星的方案处理多药抗性肺结核患者的结果。胸部117：744-751。
- 58。Espinal Ma，Kim Sj，Suarez Pg，Kam Km，Khomenko Ag等。（2000）标准短期疗养化疗，用于6个国家的耐药结核治疗结果。Jama 283：2537-2545。
- 59。PSATY BM，SISCOVICK DS（2010）最小化偏差导致偏差引起的偏见，指示在比较效果研究中的重要性的重要性。Jama 304：897-898。
- 60。Mitnick CD，Castro Kg，Harrington M，Sacks LV，Burman W（2007）随机试验，优化耐多药结核的治疗。PLOS MED 4：E292 DOI：https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0040292．