摘要
美罗培尼-克拉维酸治疗结核病的临床经验是坊间传闻(根据10例病例报告)。我们的病例对照研究的目的是评估在二线治疗3个月后,在含利奈唑胺方案中加入美罗培尼-克拉维酸在治疗多药耐药(MDR)和广泛耐药(XDR)结核病患者的疗效和安全性/耐受性方面的贡献。
37例耐多药/广泛耐药结核患者在服用含有利奈唑胺的方案(剂量范围300-1200 mg·d)的同时,还服用美罗培南-克拉维酸盐(每日3 g)−1),这是根据国际准则设计的,该准则为61个对照组规定。
病例的临床严重程度(药敏情况、痰涂片阳性比例和再治疗病例比例)低于对照组。这组病例产生了较高比例的痰涂片转换(28(87.5%)在32个对16名中有9名(56.3%);P =0.02)和培养转化器(37例中31例(83.8%))对24人中有15人(62.5%);p = 0.06)。排除广泛耐药结核患者(98例中11例(11.2%)),病例中培养转化器的比例明显高于对照组(p=0.03)。1例患者因转氨酶水平升高而停止服用美罗培尼-克拉维酸钠。
我们的研究结果提供了:1)美罗培尼-克拉维酸的有效性和安全性/耐受性的初步证据;2)为设计进一步试验提供参考;3)临床医生在救助/同情方案的基本原理使用指南。
根据世界卫生组织(世卫组织)的数据,2010年全球估计发生了65万例耐多药结核病流行病例[1- - - - - -4]这一问题的规模令人震惊,因为12个国家报告了2000年全国或次全国耐多药结核病的比例≥6%的新肺结核(TB)病例,其中5个国家报告的耐多药结核病比例为≥50%以前接受过治疗的病例[1- - - - - -5].在白俄罗斯明斯克,超过50%的结核病病例目前受到耐多药结核病的影响[6].
世卫组织估计,2010年通报的肺结核病例中新增耐多药结核病病例为29万例,其中据报只有约5万例接受了治疗[1- - - - - -3.,5]。总的来说,5.4%的耐多药结核病病例被发现受到广泛耐药(XDR)-结核菌株的影响结核分枝杆菌[1- - - - - -3.,5].此外,意大利、伊朗和印度已经描述了对所有测试药物具有耐药性的新菌株[7- - - - - -9],国际社会仍在讨论拟议的TDR(完全耐药)结核病的首字母缩略词是否足以描述XDR-TB以外的耐药模式[10].
根据世卫组织的建议,至少有四种活性药物适合纳入对这些复杂形式的结核病有效的多药治疗方案,但很难确定这四种药物,因此迫切需要新的抗生素[11].目前正在开发的三种新药(delamanid、bedaquiline和PA-824)的初步证据最近已发表[1,12,13].
Delamanid与根据WHO指南制定的背景方案相结合,与耐多药结核病患者2个月时痰培养转化率增加相关[11,12].最近的一项多药联合研究评估,PA-824+莫西沙星+吡嗪酰胺14天的早期杀菌活性结果显著高于贝达喹啉、贝达喹啉+吡嗪酰胺、PA-824+吡嗪酰胺和贝达喹啉+PA-824的结果,与异烟肼、利福平和丙胺的标准治疗方案相当d-吡嗪酰胺与链霉素或乙胺丁醇[13].
在进一步研究将这些新药合并为新方案的最佳方法的同时,还需要更多的证据来确认目前用于治疗难以治疗的耐多药和广泛耐药结核病例的“超说明书”现有药物的临床有用性。越来越多的证据表明利奈唑胺的疗效受其毒性的限制[14,15].
最近研究了β-内酰胺抗生素与β-内酰胺酶抑制剂之间的关联,结果明显次优,如下所示:结核分枝杆菌是通过位于染色体上的一种名为BlaC的基因编码的强效β-内酰胺酶而不受β-内酰胺抗生素的影响[16,17].幸运的是,clavulanate(一种β-内酰胺酶抑制剂)已经被证实体外抑制黑码产品活性的能力[18].美罗培南是一种碳青霉烯,可提供有限的水解底物,具有很高的杀菌能力体外结合克拉维酸对敏感的耐多药和广泛耐药结核菌株的活性结核分枝杆菌以及培养物的灭菌能力在活的有机体内2周内[19,20.].
目前,关于美罗培培克拉维酸酯的临床经验是道听途说的,仅限于不超过10例患者的病例报告,这些患者的药物是为了抢救目的而开的[16,19].利用意大利松达罗和荷兰哈伦结核病参考中心的现有合作和根据世卫组织指南建立的研究方案[11,15],进行了一项研究,以评估美罗培南-克拉维酸盐在住院期间添加到含利奈唑胺的方案中对二线药物治疗3个月后治疗耐多药和广泛耐药结核患者的疗效、安全性和耐受性的影响。
材料和方法
在两个专门处理复杂结核病病例的中心进行了一项观察性病例对照研究。成年患者(即。年龄≥15岁),经培养证实为耐多药结核病(即。肺结核结核分枝杆菌对至少异烟肼和利福平耐药的分离株连续选择并在两个中心登记。
位于这两个中心的质量有保证的实验室对一线和二线抗结核药物的耐药性进行了评估,并得到了意大利米兰世卫组织超国家参考实验室和荷兰Bilthoven国家公共卫生和环境研究所国家结核病参考实验室的确认。
在药敏试验的基础上,按照世卫组织的建议实施抗结核方案[11].这两个中心都在2001年至2004年率先使用利奈唑胺。在桑达洛工作的临床医生从2009年开始开美罗培尼-克拉维酸。
患者接受含抗结核美罗培尼-克拉维酸方案治疗,除5例患者外,其余患者均接受利奈唑胺治疗。这些病例被纳入意大利队列,在桑达洛医院接受治疗。未开利奈唑胺处方的原因为:4种有效药物的可获得性(n=3);在四种有效替代药物存在的情况下,利奈唑胺缺乏药敏试验(n=1);合并贫血(n=1)。
对照组在哈伦医院接受治疗,其含利奈唑胺的方案不包括美罗培南-克拉维酸盐。住院期间,美罗培南-克拉维酸盐静脉给药,剂量为1克,每天三次,而利奈唑胺在调整剂量b后,剂量为300至1200毫克/天基于血液水平。病例和对照组之间的比例为1:2。仅根据WHO指南的药敏试验结果,药物处方不是盲目或随机的[11].
对匿名和回顾性数据的收集和分析以及对药物的同情使用的伦理批准由参与机构的机构审查委员会按照法律获得(在荷兰不需要正式批准)。
从标准化的临床档案中收集流行病学、临床和微生物学信息特别的电子形式。特别记录了以下协变量:入院日期;出生日期和地点;性;来自结核病高负担国家的居住和移民;艾滋病的积极性;抗逆转录病毒药物暴露;以前的结核病诊断;以往的抗结核治疗(即。>抗结核药物暴露1个月)和既往治疗结果;药敏试验结果,包括对定义广泛耐药结核的药物的敏感性或耐药性(即。肺结核结核分枝杆菌对异烟肼、利福平、任何氟喹诺酮和至少一种二线注射抗结核药物(阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素)耐药的菌株;放射学检查结果;服用抗结核方案(包括剂量和暴露时间);手术;暴露于利奈唑胺和美罗培南-克拉维酸盐的持续时间;可能归因于研究药物的不良事件(即。linezolid和meropenem-clavulanate);不良事件的管理;入院时及使用二线抗结核药物后30、60、90天痰涂片和痰培养阳性的比例;痰涂片和培养转化的时间。
定性和非正态分布的定量变量分别用卡方检验和Wilcoxon Mann-Whitney检验进行统计评估。连续数据的正态分布采用Shapiro-Wilk检验。p值>0.05被认为没有统计学意义。所有统计计算均使用Stata 9.0 (StataCorp, College Station, TX, USA)统计软件进行。
结果
98例耐多药结核病患者被纳入研究:37例患者和61例对照患者接受个例含美罗培酮-克拉维酸和保留治疗方案(表1).前者在桑达洛的意大利参考中心管理,后者在哈伦的荷兰参考中心管理。
几乎60%为男性,中位(四分位区间(IQR))年龄为30岁(24-38岁)。其中大部分是移民(98人中有96人(98.0%)),来自欧洲(98人中有48人(49%))、非洲(98人中有26人(26.5%))和亚洲(98人中有19人(19.4%))。结核/艾滋病毒合并感染患者的百分比小于10%,其中75%的患者接受了抗逆转录病毒药物治疗。
在社会和人口统计学变量方面,病例组和对照组之间未发现统计学差异,除欧洲血统外,在使用美罗培南-克拉维酸盐方案治疗的病例中,差异显著(37例中有29例(78.4%)对61名中21名(34.4%);p < 0.0001)。
大多数患者表现为肺结核(98例中89例(90.8%))只有12%的患者受到肺外结核的影响。三分之一的患者表现为双侧肺受累并伴有空洞性病变,而三分之一的患者表现为单侧浸润。半数患者入院时痰涂片呈阳性,37例患者中有32例(86.5%)的患病率在统计学上显著较高对61人中有18人(29.5%);p<0.0001)。总的来说,几乎13%的入选病例接受了手术干预。在美罗培南-克拉维酸盐治疗的病例中,曾接受过抗结核治疗的患者比例(36例中有21例(58.3%)高于对照组(61例中有20例(32.8%)。
用含美罗培尼-克拉维酸的方案治疗的病例感染结核分枝杆菌菌株表现出更差的药物敏感性,广泛耐药结核病例的比例显著较高(37例中有9例(24.3%)对61名中有2名(3.3%);P =0.001),以及窝藏者的百分比结核分枝杆菌36株吡嗪酰胺耐药菌株中31株(86.1%)对54名中有18名(33.3%);P <0.0001),氟喹诺酮类药物(15 (40.5%)/ 37对60分中的6分(10%);P <0.0001),乙硫酰胺(24 (66.7%)/ 36对69人中有9人(15%);P <0.0001)和环丝氨酸(8例,23.5%)对39名中有2名(5.1%);p = 0.02)。
此外,36例患者中有21例(58.3%)以前接受过治疗对61名中20名(32.8%);p=0.01)和东欧国家(37人中有28人(75.7%)出生对61名中有17名(27.9%);p < 0.0001)。
疗效分析
患者接受含利奈唑胺治疗的中位(IQR)时间为61(35-117)天。意大利医院收治的患者(病例)暴露于含美罗培尼-克拉维酸方案的中位(IQR)期为67.0(46.0-85.0)天。利奈唑胺和/或美罗培酮-克拉维酸暴露的持续时间由几个参数确定,包括临床改善、痰涂片和/或培养转换以及危及生命的不良事件的发生。在痰涂片和-培养转换的中位时间上,病例和对照组之间没有发现显著的统计学差异(46对52.5天和46天对分别为42天)。在接受二线药物治疗90天后,在接受美罗培尼-克拉维酸治疗的患者中,痰涂片转化者的比例明显更高(32例中有28例(87.5%)对16名中有9名(56.3%);P =0.02),痰培养转化器的百分比达到临界值(31 (83.8%)/ 37对24人中有15人(62.5%);p=0.06)(表2).
排除5例未接触利奈唑胺的美罗培酮-克拉维酸治疗患者(表3).
一项亚分析排除了广泛耐药结核病患者(98例中11例(11.2%)),部分纠正了与对照组相比病例的药敏试验模式较差,结果显示,暴露于美罗培尼-克拉维酸的病例实现痰培养转换的百分比明显更高(p=0.03) (图1).
安全性和耐受性分析
37例患者中有15例(40.5%)和61例对照组中有7例(11.5%)在处方后出现不良反应(p=0.001)。病例中不良事件的较高比例几乎完全与利奈唑胺有关(32例中有12例(37.5%)对61名中有7名(11.5%);p值:0.003),并被认为是过量暴露(>600 mg·day)的结果−1), 32例中21例(65.6%)对61名中有18名(29.5%);p = 0.001)。
13%(93例中12例)在两个中心接受治疗的患者发生了可能由利奈唑胺引起的不良事件,需要中断药物治疗(表4).
每日服用利奈唑胺的患者≤与每日剂量>600 mg的患者(54名患者中有3名(5.6%)相比,600 mg因利奈唑胺的不良反应而中断其方案的频率较低对39名中有9名(23.1%);p = 0.01)。<600 mg和>600 mg治疗的患者在贫血、白细胞减少、周围神经病变和胃肠道疾病方面没有统计学差异。
37例患者中只有5例(13.5%)发生了可能与美罗培尼-克拉维酸有关的不良事件。在所有病例中,都出现了腹泻,而且不需要停药。此外,五例中有两例出现肝功能试验的短暂性升高。美罗培酮-克拉维酸停药,1周后重新用药。虽然在一个病例中,美罗培酮-克拉维酸继续没有问题,但在另一个病例中,转氨酶水平再次上升;停药后转氨酶迅速恢复正常。
讨论
本研究的目的是评估住院期间加入含利奈唑胺方案的美罗培酮克拉维酸在二线药物治疗3个月后治疗耐多药和广泛耐药结核患者的疗效、安全性和耐受性。据我们所知,这是第一个评估美罗培尼-克拉维酸在处理难以治疗的耐多药/广泛耐药结核病例中的附加值的大型研究。
尽管病例的初始临床严重程度较差(从再治疗病例比例、广泛耐药结核病病例、痰涂片阳性病例比例以及对吡嗪酰胺、氟喹诺酮类、乙硫酰胺和环丝氨酸耐药的流行情况来看),在接受二线药物治疗90天后,美罗培尼-克拉维酸显著提高了包括广泛耐药结核患者在内的整体样本中痰涂片转换的比例,以及耐多药结核患者中痰培养转换的比例。
此外,尽管病例的临床模式明显比对照组差(如前所述),但美罗培南-克拉维酸盐的附加值在二线药物治疗60天后已经显现(差异尚不显著);尽管在微生物转化的时间上没有发现差异。
虽然进行了培养转化的综合评估,不幸的是,我们不能评估所有个体的痰涂片转化。这可能是由于那些病情较轻的患者(特别是对照组)肺部细菌载量较低,以及患者在进入参考中心之前接受的治疗的影响。
重要的是,美罗培酮-克拉维酸钠i、 五,。剂量1 g,每日3次,耐受性良好,单次停药记录超过医院中位暴露时间67天。
临床医生决定中断美罗培尼-克拉维酸(一种仅静脉给药且需要住院治疗的药物)与临床改善和微生物转化有关(如。除1例外,其余均无不良事件发生。
我们的研究首次提供证据,证明美罗培南-克拉维酸盐添加到根据世卫组织指南设计的含有利奈唑胺的方案中时,会增加微生物转化率[11]。所选的大样本使我们获得了比以前公布的病例系列更多的统计信心。此外,该研究在过去合作的两个专业中心进行[15,21],并采用相同的方案设计含利奈唑胺的方案,并根据血液水平常规调整利奈唑胺剂量[15]。研究方案允许在两个中心收集有质量保证的患者信息,使病例和对照组之间的全面比较成为可能。
该研究的另一项发现是,利用最近发表的个人荟萃分析中未包括的93例病例,有可能增加利奈唑胺的安全性和耐受性的证据[15].虽然主要不良事件的比例低于此前报道的12.9%,但研究结果证实,低剂量(≤600 mg / d)利奈唑胺具有更好的安全性/耐受性[14,15],在荷兰中心开得更频繁,在对照组中观察到的总不良事件比例明显更低。
在主要的方法学局限性中,值得一提的是该研究的观察性、回顾性以及患者的连续、非随机入选。此外,尽管质量由超国家参考实验室控制,且分布在病例和对照组中,但对一些患者进行药敏试验二线药物(如。考虑到进行这些测试的内在困难,需要谨慎评估环丝氨酸(cycloserine)。
尽管样本量允许进行推断分析,但更大规模的试验将进一步阐明美罗培尼-克拉维酸在治疗耐多药/广泛耐药结核病例中可能发挥的确切作用(如。根据临床严重程度的暴露时间),当需要第四种活性药物来设计有效的治疗方案时[11].
尽管在三种新药(delamanid、bedaquiline和PA-824)上市之前,有关它们的证据正在迅速积累[22],当第四种活性药物由于药物敏感性测试或对活性药物不耐受而无法获得时,世卫组织V组药物仍对复杂病例的管理有兴趣[11].除了继续对新开发的药物和治疗方案进行研究外,还需要对很少被证实的现有化合物提出类似的证据。
考虑到我们研究中发现的美罗培南-克拉维酸盐具有良好的安全性/耐受性和有效性,应鼓励进一步研究其在管理耐多药/广泛耐药结核病例中的作用和贡献。此外,美罗培南-克拉维酸盐(每天三次,每次1克)的2012年每日费用i、 五,。用途是∼Sondalo为57欧元)与利奈唑胺(600毫克片剂)基本相似∼55欧元和∼桑达洛(Sondalo)和哈伦(Haren)分别为61欧元),至少在高收入国家,人们可以负担得起使用[23,24].
脚注
感兴趣的语句
没有宣布。
- 收到了2012年8月8日。
- 接受2012年8月28日。
- ©ERS 2013