文摘
我们评估了安全、耐受性和初步疗效riociguat,可溶性鸟苷酸环化酶刺激器,在肺动脉高压患者与间质性肺病(PH-ILD)。
在这个非盲、不受控制的试验,患者接受口服riociguat(1.0 -2.5毫克,每日3次)12周(n = 22),紧随其后的是一个持续的长期扩展(临时分析12个月)的资格(n = 15)。主要终端的安全性和耐受性。6分钟步行试验的距离二级终端包括血液动力学的变化和(6随钻测量)。
总体而言,104的不良事件报告,其中25例严重;八,后者被认为是与毒品有关。治疗12周后,意味着心输出量增加(4.4±1.5 L·分钟−15.5±1.8 L·分钟−1),肺血管阻力(PVR)减少(648±207达因·s−1·厘米−5528±181达因·s−1·厘米−5),平均肺动脉压(肺动脉平均)保持不变与基线相比。动脉氧饱和度下降但mixed-venous氧饱和度略有增加。6随钻测量从基线325±96米增加到351±111后12周。
Riociguat被大多数病人耐受良好,提高心输出量和PVR,但不是肺动脉平均。进一步的研究是必要的安全性和有效性评估riociguat PH-ILD患者。
间质性肺病(ILD)代表一个异质群体的疾病有着共同的功能特性,包括肺合规的下降和气体交换障碍(1- - - - - -3]。ILD的潜在病理特点是肺间质纤维改造的最终导致不可逆的结构变化和死亡。有许多形式的ILD仍然没有有效的治疗方法。
大约30 - 40%的患者ILD开发肺动脉高压(PH),这大大有助于他们功能障碍和大幅恶化他们的预后1,4- - - - - -8]。因此,越来越多的兴趣目标PH ILD患者。
各种类的药物,包括内皮素受体拮抗剂、前列腺素类和phosphodiesterase-5 (PDE-5)抑制剂9- - - - - -11),肺动脉高血压患者有好处(PAH)。病例报告和非盲的研究表明,这些药物还可能改善患者的血液动力学和运动能力PH-ILD [12- - - - - -15]。最近的一项安慰剂对照PDE-5抑制剂西地那非的12周的研究晚期特发性肺纤维化(IPF)患者6分钟步行试验的距离没有显示显著改变(6随钻测量),尽管有有利影响动脉血液气体和一氧化碳扩散能力和健康相关的生活质量的措施(16]。没有随机对照试验PH-ILD PAH治疗的病人人口已经出版。因此,没有药物治疗已获得监管部门批准的具体指示PH-ILD,和由于缺乏强劲的数据,目前的PH值准则阻止标示外使用PAH-targeting药物在这些病人3,17]。传统血管舒张药也不推荐在PH-ILD因为它们可能影响气体交换的抑制缺氧性肺血管收缩(17]。因此,病人的入学率高质量的临床试验,以确定新的治疗选择是至关重要的18]。
发展的新类的药物治疗PH值取决于改善理解其病理生理学。在健康个体,内皮细胞衍生一氧化氮(NO)作用于平滑肌细胞诱导血管舒张增加生产的第二信使环鸟苷酸(cGMP)通过胞内酶的激活可溶性鸟苷酸环化酶(国网公司)19,20.]。在PH值,生产没有降低,导致抑制国网公司活动和损耗的cGMP从而导致许多异常包括肺血管收缩、血管重塑和不利原位血栓形成(21,22]。Riociguat是第一个新类的药物,国网公司刺激器,旨在刺激国网公司独立的和使敏感的酶低水平的不,从而恢复cGMP水平(23]。由于其没有独立行动,riociguat可以有效的条件下没有损耗,限制PDE-5抑制剂的有效性。
在初步,由于研究PAH患者和慢性血栓栓塞肺动脉高压(CTEPH) riociguat改善运动能力、功能类和肺血液动力学(24]。此外,患者在急性血液动力学的研究中,包括一些PH-ILD, riociguat改善血液动力学不恶化的气体交换(25]。基于这些观察我们提出riociguat PH-ILD患者可能有益影响。在这个试点试验我们主要评估riociguat在这个病人的安全性和耐受性研究人口和初步的药物对血液动力学的影响,血液气体和运动能力。
方法
研究设计和病人
这个多中心、非盲、破盲,non-randomised,不受控制的第二阶段研究横跨5个中心在德国。患者年龄≥18年诊断出患有任何四种ILD (IPF,非特异性间质性肺疾病(NSILD),硬皮病或结节病)和肺活量(TLC)≤90%的预测值(≤80%的预测值硬皮病患者)登记。符合条件的患者也有平均肺动脉压(肺动脉平均)> 30毫米汞柱,肺毛细血管楔压(PCWP) < 15毫米汞柱和肺血管阻力(PVR) > 400达因·s−1·厘米−5证明对心脏catheterisation研究开始前3个月内。至少3个月前研究,患者需要稳定ILD(一秒钟用力呼气量减少(FEV1)< 10%,肺为一氧化碳的扩散能力下降< 15%),在稳定的药物(如。没有变化的剂量的糖皮质激素或免疫抑制剂,如果存在,在这段时间)。
最重要的排除标准之前或与其他PH -或PAH-targeting药物进行治疗,包括前列腺素类、内皮素受体拮抗剂或PDE-5抑制剂。使用硝酸盐也被禁止。进一步排除标准包括:先进的肺纤维化表示pred TLC≤30%;一个动脉氧张力(PaO2)< 50毫米汞柱或动脉二氧化碳张力(P华2在室内空气)> 45毫米汞柱;其它临床相关肺部疾病包括超过轻微气流阻塞(FEV1用力肺活量比值≤60%);严重的先天性异常的肺、胸或隔膜;左心室功能障碍(左心室射血分数< 50%);和冠心病症状。
这项研究是依照执行良好的临床实践指南和指导原则详细刊登在《赫尔辛基宣言》。研究协议是所有参与中心的伦理委员会批准,所有患者把他们的书面知情同意。
程序
Riociguat(拜耳医疗AG,伍珀塔尔,德国)口服每日三次为12周,滴定在0.5毫克的增量间隔2周1毫克到目标的起始剂量每日剂量为2.5毫克三次。收缩压(SBP)测定在病人休息前1 h riociguat早晨的剂量管理。剂量增加如果SBP > 100毫米汞柱,维护如果SBP是90 - 100毫米汞柱和减少如果SBP是< 90毫米汞柱没有低血压的症状(如头晕或晕厥)。Riociguat停止如果SBP是< 90 mmHg低血压的临床症状。24小时后重启的治疗可能减少剂量(-0.5毫克,每日3次)。Riociguat永久停止如果静息心率增加每分钟超过120次(bpm)或者SBP低于80毫米汞柱。病人耐受治疗进入了一个持续的长期的扩展研究。在12个月中期分析研究提出了这里。
这基本上是一个安全的研究中,主要的终端是安全性和耐受性在最初的12周的学习期限在12个月。生命体征、心电图结果和实验室参数评估每2周在最初的治疗期间,每3个月。实验室参数包括血液气体、血液学、临床化学包括氨基端pro-brain利钠肽(中位数水平以上病人)和尿液成分。
主要的功效在12周6随钻测量结果,修改Borg呼吸困难评分(最后6随钻测量),功能类和生活质量分数(SF-36和EuroQoL)。病人被允许使用氧气在所有的研究过程中,6分钟步行试验的测试包括,但他们必须保持相同的氧气流在整个研究。Mixed-venous氧饱和度(年代最大)和血液动力学的参数包括右心房压力,测量肺动脉平均和PCWP右心catheterisation基线和一周12。动脉氧饱和度测量脉搏血氧仪(年代阿宝2),通过热稀释法测定心输出量和系统性动脉压测量方法。全身血管阻力(SVR), PVR和心脏指数的计算是通过标准的公式。6随钻测量是唯一长期扩展时期功效评价的结果。
统计方法
统计分析在这个小非盲、不受控制的试点试验主要是描述性的,没有正式的统计样本大小的估计。安全分析是基于患者收到至少一个剂量的药物研究。在为期12周的研究期间,95%置信区间计算参数基线的变化效果。功效分析只有在患者完成了研究(按方案人口)。没有罪名。疗效结果表示叙述地扩展研究。结果意味着±sd除非另有规定。
结果
病人的人口统计和药物剂量
共有23名患者参加本研究,其中22收到至少一个剂量的riociguat并有效安全或意图治疗分析(图1)。22名患者,他们的平均年龄为60.5岁(范围33.0 - -80.0年),身体质量指数是26±4公斤·m−214都是白人男性(63.6%)和(表1)。伴随药物正在使用的所有患者中,最常见的是皮质类固醇(81.8%)和服用ppi抑制剂(59.1%)。22日接受研究药物的病人,都有PH值:13(59.1%)诊断为IPF-associated PH值;5个(22.7%)有NSILD-associated PH值;三个(13.6%)有sarcoidosis-associated PH值;和一个(4.5%)有scleroderma-associated间质性肺疾病和PH值。
月底为期12周的研究中,14例(63.6%)患者接受riociguat 2.5毫克,每日3次,3例患者服用2.0毫克,每日三次,和一个接受1.5毫克,每日3次,最后每日总剂量的riociguat所有的病人,包括那些在第一次停止12周和那些一直持续到12个月的扩展,是0.5毫克,每日三次,一个病人,每天1.0毫克三次在两个病人,每天1.5毫克三次在两个病人,每天2.0毫克三次在四个病人和2.5毫克,每日3次,在13个病人。
安全
停药
在最初的12周的阶段,4名患者停止治疗永久性不良事件:腿部水肿,复发晕厥,强烈的肠胃炎/腿部水肿和ILD的进展。两个取款被认为是研究相关药物(分别为晕厥和强烈的肠胃炎/腿部水肿)。18例完成治疗12周和15进入长期扩展阶段。在长期的扩展,还有六个病人停止治疗永久:一个病人死于疾病进展和呼吸衰竭;一个病人接受肺移植;两个退出由于不良事件(增加呼吸困难,腿部水肿);和两个,原因不明。增加呼吸困难的情况下被认为是潜在的药物治疗的相关研究人员和赞助商。问题的病人IPF-associated PH值和它不能确定是否临床恶化是由于疾病进展或由于研究药物。死亡的病人接受肺移植手术后不久(移植后9天,停药后17天的riociguat)。 No other patient underwent lung transplantation during the study period. Both deaths were considered unrelated to riociguat by the investigators and the sponsor.
低血压是观察到两个病人(9.1%):任何情况下riociguat低血压导致永久中止。另一个患者晕厥的一集,导致永久性停用研究药物完成后12周的主要阶段的研究。
不良事件
总的来说,104年不良事件被报道在22名患者在12周的治疗期和扩展阶段的总和。其中,86年被认为是治疗诱发(所有事件post-baseline评估)和大约70%被认为是与毒品有关。表2显示了两个或两个以上的患者报告的不良事件(大约10%的人口)。最常报道的与毒品有关的不良事件是呼吸困难(n = 6 27.3%),周边水肿(n = 6 27.3%),消化不良(n = 3, 13.6%)、头痛(n = 3, 13.6%)和感觉热(n = 3, 13.6%)。
严重不良事件
总的来说,16个病人经历了25严重不良事件。其中包括呼吸困难(n = 4),全血细胞减少症(n = 2),右心室衰竭、胸痛、支气管炎,憩室炎,hyponatraemia,低钾血症,周边水肿,晕厥(n = 2), ILD的发展,进步的巨大纤维化肺纤维化(n = 2), viral-triggered肺纤维化恶化,呼吸紊乱,冠状动脉疾病的、封闭的胃溃疡穿孔和呼吸衰竭(n = 2)。总共八个严重不良事件被认为可能与研究药物有关:晕厥(n = 1);呼吸困难(n = 3);全血细胞减少症(n = 2);呼吸障碍(n = 1);和呼吸衰竭(n = 1)。
实验室参数和QT
改变实验参数包括血液学、临床化学、和尿液成分是罕见的,没有给任何指示的相关研究药物(数据未显示)。血清中位数水平以上病人并没有改变从基线(1061.6±1511.9 pg·毫升−1在基线(n = 19)与1227.6±1352.0 pg·毫升−1在第12周(n = 16))。没有明显的弯曲的影响校正QT间隔时间在学习。
与基线相比,心输出量增加从4.4±1.5 L·分钟−15.5±1.8 L·分钟−1(差异:+ 1.2±1.0 L·分钟−1-1.8,95% CI 0.6 L·分钟−1)和心脏指数从2.4±0.8 L·分钟−1·米−23.0±1.1 L·分钟−1·米−2(差异:+ 0.7±0.7 L·分钟−1·米−2-1.0,95% CI 0.3 L·分钟−1·米−2在第12周)。心率增加从基线到86±79±14 bpm 16 bpm在第12周(区别:+ 7±12 bpm, 95%可信区间1 - 14 bpm)。
基线和第12周(患者至少有一个post-baseline评估),PVR减少从648±207达因·s−1·厘米−5528±181达因·s−1·厘米−5(区别:-120±93达因·s−1·厘米−595%可信区间-174 - -66达因·s−1·厘米−5)和SVR 2057±808达因·s−1·厘米−51324±278达因·s−1·厘米−5(区别:-821±607达因·s−1·厘米−595%可信区间1787 - 145达因·s−1·厘米−5)。这导致增加PVR / SVR比率从0.31从基线值的0.40后12周。肺动脉平均几乎持平(40±10 mmHg基线与41±7毫米汞柱在12周;区别:+ 1±10毫米汞柱,95%可信区间5 - 6毫米汞柱)。SBP从139±14毫米汞柱下降到130±16毫米汞柱(区别:-9.3±19.2毫米汞柱,95%置信区间-19.93 - -1.33毫米汞柱)。
脉搏血氧测量
年代aO2是通过测量脉搏血氧仪。年代aO2下降了1±5% (95% CI 4 - 1%)在12周,0±2%在12个月内从基线值的93.7±3.1%。
功能类,运动能力和生活质量
6随钻测量略有增加到351±111 12周后,从相应的基线325±96米(n = 17)(区别:+ 25±64,95% CI 8-58 m)所示图4,大多数患者随访期间进一步改善6随钻测量。一个病人从分析在12周6的随钻测量无法正常进行。
意思的变化修改Borg分数范围从-0.2 - 0.5 +在最初的12周的审判。修改Borg的描述性统计分数表明并没有相关的改变与基线相比整体(数据未显示)。
在基线,19个病人在世界卫生组织功能的第三类和三个功能四级。在16个可用的18例在第12周功能类保持不变。一个病人有改善功能类二世和一个病人恶化功能四级。
在12周总的EuroQol EQ-5D分数显示没有相关的改变与基线相比。在大多数病人(58.8 - -82.4%),个人得分(流动性,自我保健,平时活动,疼痛/不适或焦虑/抑郁)保持不变,只有不到30%的病人在任何分数显示有所改善或恶化。
SF-36规模评估没有说明相关基线和第12周之间变化。
讨论
目前的试点研究的主要目的是评估的安全性和耐受性riociguat PH-ILD患者。Riociguat被大多数病人耐受良好与不良事件的发生率和性质通常类似于以前的药物的临床研究[24,25]。只有两个病人在12周的初期阶段的研究和一个病人在长期扩展阶段过早停止治疗,因为药物的副作用被认为是相关研究人员和赞助商。报告的病人比例至少一个不良事件或严重不良事件并不少见PH-ILD等严重情况。没有安慰剂组的情况下很难区分疾病和与毒品有关的不良事件。八个严重不良事件被调查人员认为可能与研究药物和六(晕厥,呼吸紊乱,呼吸衰竭和呼吸困难的三个案例)可能会在PH-ILD。报告了两例严重的全血细胞减少症。一个病人接受长期口服环磷酰胺;停止免疫抑制治疗不再导致全血细胞减少症是临床相关。其他患者使用咪唑硫嘌呤与此同时研究药物。之前的研究中,长期治疗用药中断在这个病人由于观察全血细胞减少症。 Both cases recovered without riociguat dose reduction or discontinuation. The majority of the patients who completed the study were up-titrated to the target dose of 2.5 mg three times daily without serious adverse events and no cases of hypotension led to permanent discontinuation of study drug. This trial did not reveal any new safety concerns with riociguat.
在这项研究riociguat与减少PVR和SVR,但后者的影响有点大,导致PVR / SVR比率增加。这些观察表明,在PH-ILD riociguat的主要影响可能是系统性的,而不是肺血管舒张。这种效应可以解释大量增加心输出量(从4.4到5.5 L·分钟−1在基线和12周)。值得注意的是,肺动脉平均整体PVR下降尽管几乎持平。在一些患者中,增加血流介导肺动脉平均,由于心输出量越高,可能抵消肺血管舒张的影响。目前尚不清楚右心室整体工作负载的增加或减少;这个问题是重要的,值得进一步研究。这同样适用于左心室慢性肺部疾病患者常常有左心室功能受损26]。系统性血管舒张可能减少左心室后负荷但心输出量的增加可能会增加左心室工作量,最终结果又被不确定的。
相对明显的系统性血管舒张和riociguat PH-ILD或许可以解释不同的患者血液动力学的影响在目前的审判与PAH患者和CTEPH报道24]。心脏指数增加到目前的研究的更大程度上比PAH患者(0.4 L·分钟−1·米−2(范围0.2 - -0.8 L·分钟−1·米−2))或CTEPH (0.4 L·分钟−1·米−2(范围0.2 - -0.8 L·分钟−1·米−2))。如上所述,增加血流介导肺动脉平均由于心输出量的增加可以解释为什么对该参数的影响变量,有些患者甚至显示肺动脉平均的增加。相比之下,在多环芳烃和CTEPH病人,riociguat降低肺动脉平均(分别为6毫米汞柱和4毫米汞柱),减少PVR / SVR比例(分别为8%和5%)。这些观察突出不同的可能性不同患者群体的riociguat血液动力学的影响。
riociguat对气体交换的影响。有一个小动脉氧饱和度下降后12周。与此同时,年代签证官2由于心输出量的增加略有增加。在12个月PaO2,P华2和年代aO2显示小的变化与基线相比,但再一次,这个观察要谨慎对待,因为小样本大小。
riociguat的积极影响心输出量并没有转化为实质性的临床改善。有轻微增加6随钻测量12周,12个月的患者更为明显增加剩余riociguat在那个时候,,由于缺乏一个对照组和辍学者的数量日渐相当高,不应过分夸大,特别是功能类保持不变在几乎所有的病人。
ILD病人在本研究中选择子群,被认为有可能应对PH-targeted疗法。轻度到中度肺纤维化患者的功能障碍,但严重PH值可能与通气的限制,在更大程度上,血液动力学的妥协。因此,有几种解释缺乏实质性的功能改善目前的研究:1)基本原理可能是错误的和这些患者不太可能功能得益于PH-targeted治疗无论血液动力学的改善;2)riociguat可能不是一种理想的药物对于这些患者,至少不是在剂量同本研究;3)研究太小,太异类和太短的展示有意义的临床效益;和4)riociguat可能只在某些亚种群都是有效的。这些解释和视图将探索进一步的临床研究。
目前的研究也有一些局限性。病人人口很小和异构,没有对照组,有几个辍学生,主要研究的观察时间短(12周)。尽管如此,这是一个试点试验主要用来评估安全,和它代表唯一的审判在PH-ILD入侵血液动力学的评估基线和随访。尽管有其局限性,目前的研究也强调了需要更好地了解血流动力学之间的相互作用,生理和临床药物的影响,并提出了一些重要问题的端点在今后的试验中PH-ILD人口。短期的血液动力学变化或血液气体不足以预测治疗功能的影响能力或长期的结果。只有一个充分动力长期试验解决发病率和死亡率端点将提供所需的数据来回答这些问题,我们应该仍不愿在慢性肺部疾病患者使用PH-targeting药物临床试验的设置之外,直到这些数据是可用的。
总之,这次试验的结果表明,riociguat似乎是由多数PH-ILD患者耐受良好。它与大幅提高心输出量和减少SVR PVR,并可能有潜力改善部分患者的运动能力。大进一步研究安全控制的研究是必要的,对气体交换的影响、剂量和疗效的riociguat患者人群。这样的研究也可能增加我们的理解PH-ILD,条件已不足进行临床试验。
确认
作者要感谢这项研究调查人员:老人Neurohr,安德里亚Walde和伊丽莎白·贝克尔(德国慕尼黑路德维希马克西米利安慕尼黑大学),拉尔斯克努森(汉诺威医学院,汉诺威,德国)和哥特Hoeffken(大学医院卡尔·古斯塔夫词Carus德累斯顿,德国)。作者感谢Thititat Thanachartwet(拜耳医药保健有限公司,北京)和西尔维娅Nikkho(德国柏林拜耳制药公司)在数据分析的支持。编辑提供的援助是艾德菲通信(英国Bollington),由拜耳医药保健有限公司的支持。德国。
脚注
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支持声明
这项研究是由拜耳医疗、德国柏林
临床试验
这项研究是在注册www.clinicaltrials.gov标识号NCT00694850。
感兴趣的语句
利益冲突的信息可以发现与本文的在线版本www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2011年12月6日。
- 接受2012年7月20日。
- ©2013人队