摘要
前列环素及其类似物(前列腺素)是有效的血管扩张剂,具有抗血栓、抗增殖和抗炎特性。肺动脉高压(PH)与血管收缩、血栓形成和增生有关,内源性前列环素的缺乏可能在很大程度上导致了这种情况。这为前列腺类药物用于治疗这种疾病提供了强有力的依据。前列腺素治疗PH患者的首次经验发表于1980年。
在随机对照试验中测试了前列环素的合成类似物——依洛前列素、贝拉前列素和曲前列素的化学稳定类似物。生物作用主要通过激活靶细胞的特异性受体介导;然而,新的数据表明,影响额外的细胞内通路。在美国和一些欧洲国家,静脉滴注依洛前列素和曲前列素,以及皮下滴注曲前列素和吸入依洛前列素,已被批准用于肺动脉高压的治疗。伊洛前列素注射液和贝拉前列素片剂在其他少数国家已获批准。正在进行的临床研究调查了口服曲前列汀、吸入曲前列汀和吸入伊洛前列素和西地那非联合治疗肺动脉高压的疗效。其他靶向治疗与前列腺素联合似乎是有效和安全的。
经过25年的持续研究,前列腺素仍然是治疗肺动脉高压的主要药物。
“肺动脉高压:实际管理的基本概念”系列
由M.M. Hoeper和A.T. Dinh-Xuan编辑
本系列的第2个
前列环素及其类似物(前列腺素)是有效的血管扩张剂,具有抗血栓、抗增殖和抗炎特性。肺动脉高压与血管收缩、血栓形成和增生有关,这可能部分是由于缺乏内源性前列环素1继发于前列环素合成酶下调2.这为前列腺素用于治疗该疾病提供了强有力的理论依据,1980年首次在肺动脉高压患者中发表了相关经验3.1984年,第一个接受长期治疗的严重特发性肺动脉高压(iPAH)患者4.经过25年的持续研究,前列腺素仍然是这些患者的主要治疗手段。
前列腺素的性质
在发现其化学结构之前,前列环素的特征是血管舒张和抗聚集。这与它对血管平滑肌细胞(SMC)和血小板的作用有关。后来的研究证明了它的抗增殖作用和减少SMC、内皮细胞和成纤维细胞的基质分泌,以及白细胞的抗炎作用(图1)⇓)5.由于内皮细胞是内源性前列环素的主要来源,因此这种介质作用于局部血管壁和血细胞,特别是那些粘附在内皮上的细胞。
前列环素于1976年被发现6同年,合成了一种化学类似物——环氧前列醇,并对其生物作用进行了测试7.在随后的几年里合成了几种化学稳定的类似物。针对肺动脉高压(PAH)患者的临床研究使用了epoprostol、伊洛前列素、贝拉前列素和曲前列素,而最特异性前列腺素I (IP)受体激动剂西抑前列素尚未得到临床开发。前列腺素的主要靶点是IP受体,在血管、白细胞和血小板中大量表达,并被前列腺素迅速激活。IP受体与Gs蛋白偶联,激活腺苷酸环化酶,导致靶细胞中单磷酸环腺苷水平升高,这解释了大多数生物学效应。主要是,它还与Gq蛋白结合,并可能在某些情况下激活血管收缩通路8,9.然而,前列环素对IP受体不是高度特异性的。它还能激活前列腺素E (EP)受体10,它们既位于细胞核内,也位于细胞表面11,12以及位于细胞核内的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)δ13.PPARα和PPARδ也可能被激活通过IP受体依赖性蛋白激酶(PK)A激活,而细胞内前列腺素(PG)I2从内源性PGI合成酶中似乎可以通过激活PPARδ特异激活凋亡途径(图2)⇓)14- - - - - -17.
前列腺素之间的差异
依泊前列醇与内源性前列环素一样,是一种化学不稳定的化合物,血浆半衰期< 3-5分钟。在将药粉与溶剂(一种高碱性甘氨酸缓冲剂)混合后,由于化合物的自发降解,溶液必须在12-24小时内使用。当管理通过外周静脉,短时间后会有静脉疼痛刺激。因此,依普前列醇治疗只能通过中心静脉导管连续静脉输注,将刚溶解的药物灌入泵系统。所有其他前列腺素在溶液中化学稳定,其血浆半衰期更长:伊洛前列素和贝拉前列素为~ 30分钟,treprostinil为≤4.5小时。静脉刺激是所有前列腺素的常见症状。所有稳定的前列腺素已作为口服制剂提供;然而,如下文所述,只有beraprost在美国以外获得批准,口服treprostiil目前正在研究中。伊洛前列素已被批准作为吸入疗法,吸入曲前列素目前正在进行III期临床试验。
除了在药代动力学和药效学上的差异外,前列腺素还可能有特定于每种化合物的附加作用。前列腺素的抗增殖作用的剂量-反应曲线具有可比性,但曲前列素似乎比伊洛前列素和贝拉前列素更有效18这表明对其他细胞内通路有额外的特异性作用。前列腺素的非ip受体效应引起了肿瘤生物学的一些兴趣19对肺动脉高压也很有用。伊洛前列素和西抑前列素对小鼠角膜血管生成模型有不同的作用。伊洛前列素引起显著的血管生成,与血管内皮生长因子(VEGF)相当,而己抑素没有这种作用20..解释可能是伊洛前列素和卡巴环素激活了ppar,而非己前列素21,导致VEGF分泌22,23.VEGF升高可能拮抗内皮功能障碍,其本身具有潜在的有益作用24,25.
有些生物效应只在其中一种化合物中被描述过,但可能适用于几种(如果不是所有)前列腺素。例如,在分离的心室肌细胞中发现Treprostinil可增强儿茶酚胺的正性肌力作用26虽然它本身并没有积极的肌力作用。这种效应可能具有临床意义,因为在右心衰过程中儿茶酚胺驱动增加,从临床角度来看,长期以来一直推测前列腺素可能具有积极的肌力作用,这解释了它们对右心衰患者的瞬时有益临床效应。这些影响可能增加来自全身血管舒张和随后的压力反射激活的间接影响(图3)⇓),改善心室动脉耦合27.
伊洛前列素抑制中性粒细胞粘附、呼吸破裂和弹性蛋白酶分泌28.这可能很重要,因为炎症似乎在多环芳烃的病理机制中发挥了作用29.最近,在用伊洛前列素孵育后的SMC中发现了一些有益的基因表达变化(透明质酸、环氧合酶2和VEGF上调,单核细胞趋化蛋白和纤溶酶原激活物抑制剂-1下调)30.,31.如果认为内皮功能障碍或损伤可能在肺动脉重构的病理发展中起主要作用,这就转化为伊洛前列素的一些有益作用。这是否可以转化为所有的类前列腺素还有待猜测(图4)⇓).
血液动力学的影响
血流动力学的影响,包括不同前列腺素的副作用,是相似的;然而,应用方式和应用剂量,以及患者的长期适应性变化,可能会影响肺部效应和耐受性(图3)⇑).如果剂量连续注射。如果在数周内逐渐增加输注量,绝大多数患者的血流动力学将产生有益的影响,肺血管阻力(PVR)显著降低,全身压力轻微降低。然而,如果剂量迅速增加,全身血管舒张及其副作用,以及其他副作用,可能导致无法忍受的症状和全身压下降。如果以恒定剂量注入前列腺素,可能会出现IP受体脱敏,完全丧失血管舒张作用。最近用伊洛前列素证明了这一点32.这种脱敏依赖于PKC。有可能这些化合物的其他作用,如。正如Schermuly所指出的,在持续输注过程中,对EP1受体的影响变得越来越重要et al。32.在临床实践中,在持续输注的过程中,药理作用没有损失,但剂量必须逐渐增加(从4 ng·kg−1·敏−1依普前列醇的平均耐受剂量为~ 20 ~ 60 ng·kg−1·敏−11年后,降至~ 0.5 ng·kg−1·敏−1伊洛前列素为~ 2.5 ng·kg−1·敏−11年后)保持相同水平的肺血管扩张和全身副作用。如果ip受体的下调也存在于人类中,这将表明,大多数(如果不是全部)前列腺素效应是由它们对EP受体和ppar的作用介导的。如果前列腺素类药物每3小时吸入一次,没有损失效果33- - - - - -35而且只有少数患者需要增加剂量(每年约16%;未发表的数据),表明这种应用模式可能导致较少的受体脱敏。输注和吸入产生这种差异的原因还有待推测;这可能是由于断断续续的应用和/或不同肺腔内不同的局部药物浓度梯度。
临床研究
静脉注射epoprostenol
首个经批准的多环芳烃治疗方法的出现,持续不断注射。前列环素(epoprostenol)转变了肺动脉高压领域,成为治疗孤儿病的第一种疗法。早期个人经验和小规模注册4,36,37证明了症状和血流动力学的改善,导致了第一个前瞻性、随机开放标签对照试验的设计。
研究人员招募了81名原发性肺动脉高压患者,他们被归类为纽约心脏协会(NYHA)功能分级(FC) III或IV患者,并将他们随机分配到常规治疗或单独常规治疗(华法林、地高辛、氧气和口服血管扩张剂)之外的环氧前列醇组。3712周。积极治疗组的受试者运动能力有所改善,平均6分钟步行距离(6MWD)增加了32米,而常规治疗组减少了15米(p<0.003)。血液动力学的改善被证明为在epoprostenol组肺动脉压下降8%与常规组增加3%(平均变化差异(95%可信区间(CI)) -6.7 (10.7 - -2.6) mmHg;p < 0.002)。epoprostol组平均PVR下降21%与常规组增加9%(平均值(95% CI)差异-4.9 (-7.6 - -2.3)mmHg·L−1·敏−1;p < 0.001)。在12周的试验中,8例患者死亡,均在常规治疗组(p = 0.003;表1⇓).重要的是,这是迄今为止唯一一项短期研究(12周),证明了对生存率的积极影响。
美国和欧洲的观察队列分析为环前列醇治疗的长期益处提供了可论证的证据。麦克劳林et al。44报告了162名美国NYHA FC III和IV分级受试者的临床和血流动力学改善。与基于历史数据(美国国立卫生研究院注册方程)的预期生存期相比,患者的生存期有所改善。1、2、3年生存率分别为87.8、76.3、62.8%,明显优于预期生存率(58.9、46.3、35.4%)39.预后因素包括FC、运动耐量、心脏指数和接受环前列醇治疗1年后的平均肺压。Sitbonet al。45在治疗1年后,对法国的178名受试者进行了类似的队列评估。与相同严重程度的历史队列相比,1、2、3和5年的生存率分别从58、43、33和28%提高到85、70、63和55%。单因素分析发现,右侧心衰病史、NYHA FC IV、6MWD≤250 m、右心房压≥12 mmHg和平均肺动脉压<65 mmHg预示预后不良。然而,当基线变量和服用环丙烯醇3个月后测量的变量被纳入多变量分析时,只有右侧心衰史、NYHA FC III或IV在3个月时持续存在、总肺阻力>相对于基线没有下降30%与较差生存率相关。尽管这两项研究都是观察性的,但它们都证明了长期疗效,且病情严重的患者预后较差(图5)⇓).
目前相关病因的证据支持在多环芳烃中使用环氧前列醇。一项多中心随机研究表明,硬皮病PAH受试者的运动能力得到改善43.在未控制的分析中,用依泊前列醇治疗硬皮病的患者比原发性肺动脉高压患者的预后更差46,47.在先天左向右心脏分流的受试者中,也观察到运动功能能力和FC的类似改善48和感染艾滋病毒49,50而门脉肺动脉高压的结果是不明确的51对左心衰继发肺动脉高压有不良影响52.
在过去的十年中,越来越多的使用epoprostol推迟了在出现严重疾病的受试者中使用肺移植。一项美国调查53表明用epoprostol治疗可以使2 / 3的受试者从移植名单上失活。目前尚不清楚这种疾病会稳定多久,因此建议经常进行临床随访,包括检查、运动和血流动力学措施54,55.
基于其药理学,用epoprostol进行治疗有局限性,这需要在指定的中心由有经验的医生开始。长期给药需要永久性中心静脉导管和便携式输液泵。药物需要每天准备,并保持低温,需要冰袋与24小时盒装的药物一起使用。一旦病人的剂量稳定,他们就可以使用8小时的盒式磁带而不需要冰袋;不幸的是,许多保险公司在美国不报销这种管理方法。患者需要在无菌技术、泵的操作和导管的护理方面进行教育,并需要一个强有力的支持系统来帮助确保启动前的安全环境。如果患者病重或无法在某一天准备药物,强烈建议“混合伴侣”,即生活在患者附近的家庭成员或朋友,以避免出现问题。严重的并发症包括导管的感染和血栓形成以及暂时的输液中断,原因包括:在没有启动新管路的情况下,通过将管路切换到另一管路而断开输液;无意断开;或泵故障47.导管相关脓毒症的发生率为0.1-0.6例/患者-年45,47.
环氧前列醇的副作用主要与它的血管舒张能力有关。副作用的耐受性通常很好,可能与剂量有关,并且在个体之间的强度和数量不同。最常见的副作用包括脸红、头痛、恶心、大便疏松、“第一口”引起的下巴不适和脚痛42,44,45.足部疼痛被描述为长时间站立或行走时脚底和脚踝的疼痛。
吸入iloprost
通过吸入直接扩张肺血管是一种潜在的治疗选择。有针对性的方法,吸入前列环素,允许更多的肺内选择性,避免右至左分流血流,减少全身副作用56,57并避免了繁琐注射。输液33.该方法利用肺的解剖特性及其与小肺动脉接近的气道(图6)⇓).从血流动力学效应和动脉血浓度34由此得出结论,吸入前列腺素直接作用于肺动脉壁(从外膜侧),而不是通过肺动脉或支气管动脉的药物再循环。自20世纪90年代初以来,吸入方法一直用于epoprostol, 1994年开始使用伊洛前列素,2003年开始使用treprostiil。
伊洛前列素是一种化学稳定的前列环素类似物,可以通过合适的喷雾剂给药34.为了确保肺泡沉积,输送系统产生小的雾化颗粒(中位直径约3.0 μ m)58.伊洛前列素必须每天吸入6-9次才能达到良好的临床效果。吸入伊洛前列素产生显著临床效果的剂量要小得多(~ 0.31 ng·kg)−1·敏−1)40相比之下注射。应用伊洛前列素治疗多环芳烃。
吸入性伊洛前列素是治疗功能受限的多环芳烃患者的有效药物。它被批准用于:美国的PAH NYHA FC III和IV;在澳大利亚,PAH NYHA FC III和IV,以及不能手术的慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH);iPAH NYHA FC III在欧洲。吸入伊洛前列素在一项双盲随机对照研究中进行了调查,并在美国被批准用于PAH NYHA FC III和IV,在欧洲被批准用于FC III。共有203名iPAH/家族性多环芳烃、与结缔组织疾病相关的多环芳烃或不能手术的CTEPH合并FC III或IV患者参加了一项为期12周的多中心安慰剂对照试验40.主要终点是一个综合临床终点,其中必须满足四个标准才能被计算为应答者:1)6MWD增加10%;2) NYHA FC的改进;3)不变质;4)没有死亡。伊洛前列素组17%的患者达到了这一终点,而安慰剂组为4% (p = 0.007)。原发性肺动脉高压受试者的6MWD平均增加36.5 m (p = 0.004)和58.8 m(图7)⇓).受试者的生活质量分数和马勒呼吸困难指数证明了他们的幸福感得到了改善。当考虑吸入前的数值时,与安慰剂组相比,治疗组在12周时血流动力学测量稍有改善,但显著改善(p<0.001)。当考虑吸入后值时,观察到重大改善。副作用包括与全身血管舒张相关的症状。更多晕厥发作(8次)与5;p =ns)发生在伊洛前列素组,尽管它们与临床恶化无关。伊洛前列素还改善了一小部分肺纤维化患者的血流动力学和生理能力59,右心衰失代偿35和艾滋病患者60.在德国进行的一项长期观察研究61描述了1996-2002年期间开始使用吸入伊洛前列素治疗的患者作为同情治疗,当时该国没有批准的治疗方法。术后1、2、3年生存率分别为79、70、59%;与无事件生存率相比,即。伊洛前列素单药治疗不进行移植的生存率分别为53、29和20%。当考虑到这些结果时,应该记住,在观察期间有其他选择(特别是口服beraprost和波生坦),而且经济限制可能对结果产生了偏差。
静脉注射iloprost
Iloprost注射。已经在新西兰被批准用于肺动脉高压,但它也被用于其他国家,如德国、瑞士、英国、澳大利亚、泰国、以色列、阿根廷和巴西。它有类似的急性血流动力学效应与epoprostenol62.它的实际优点是不需要冷却,而且由于它的半衰期较长,在意外治疗中断的情况下风险较小。在欧洲,伊洛前列素输注的典型长期剂量≤3 ng·kg−1·敏−163.目前还没有正式测试注入伊洛前列素是否与注入epoprostol或treprostiil具有相同的临床疗效。
口服beraprost
在禁食条件下,口服剂量的贝拉前列素片可迅速吸收;它在30分钟内达到峰值浓度,消除半衰期为35-40分钟。在欧洲,130名NYHA FC II和III患者参加了一项为期12周的贝拉前列素随机双盲对照试验38.受试者有由iPAH、结缔组织疾病、先天性左向右分流、门脉高压和HIV引起的多环芳烃。中位剂量为80 μ g,每日4次,受试者在6MWD时平均增加25米(p = 0.04)。iPAH患者平均增加46米(p = 0.04),而其他原因引起的PAH患者则没有明显改善。在美国,设计了一个类似的试验,但它包括NYHA FC II和III患者,研究持续时间为12个月64.该研究表明,与安慰剂相比,在3和6个月时6分钟行走速度有所改善,但在9和12个月时没有持续64.贝拉前列素在美国和欧洲没有被批准,但在日本和远东的其他几个国家是被批准的治疗方法。
皮下treprostinil
Treprostinil是一种三环苯前列腺素类似物,由于其较长的消除半衰期、pH中性和室温稳定性,可以通过皮下(半衰期4.6 h)或注射。输注(半衰期4.4 h)65.永久性中心静脉导管可以避免南卡罗来纳州。治疗。预先混合的药物被注入通过小自插南卡罗来纳州。通过流动泵用注射器连续注射的导管。的南卡罗来纳州。曲前列汀输注不需要每日混合和准备输注。根据说明书,注射部位应每3-4天更换一次。虽然这是基于最初的研究,但在临床实践中,如果发现了“好部位”,患者通常会保留2-4周66.药物是预先混合的注射器,不需要冰袋或注射。导管护理。在约85%的患者中,最常见的副作用是疼痛39.患者采用局部麻醉液、非甾体抗炎药、神经病变药(如加巴喷丁和普瑞巴林)或低剂量麻醉药的组合治疗。这种疼痛似乎与剂量无关,尚不清楚它发生的原因,也不知道哪些患者会出现严重的疼痛。
的应用南卡罗来纳州。2002年,美国食品和药物管理局(FDA)批准treprostinil用于治疗NYHA FC II-IV型多环芳烃患者。一项为期12周的多中心、随机、双盲试验招募了与先天性心脏缺陷或结缔组织疾病相关的iPAH、PAH患者,将总共470名患者的曲前列汀与安慰剂进行了比较(图8)⇓)39.曲前列尼改善了呼吸困难、疲劳、肺动脉高压体征、症状和生活质量,并对6MWD有中度但显著的改善。NYHA FC IV型多环芳烃患者和接受高剂量曲前列汀的患者有更显著的改善。值得注意的是,第12周允许的最大剂量为22.5 ng·kg−1·敏−1与目前的实践模式相比,这一比例相对较低。12周时,血流动力学参数也有改善,包括右心房压、平均肺动脉压、PVR和心排血量。在子集分析中南卡罗来纳州。研究发现,与结缔组织病相关的多环芳烃患者的运动能力、多环芳烃症状和血流动力学均有改善67.
最近的回顾性和观察性研究南卡罗来纳州。treprostiil提示长期的临床改善和生存效益。朗et al。66评估了99例PAH患者和23例继发于不能手术的慢性血栓栓塞性疾病的肺动脉高压患者的临床结果南卡罗来纳州。在一项随机临床试验的开放标记期平均随访26.2±17.2个月。平均(范围)剂量为40±2.6 (16-84)ng·kg−1·敏−1.患者在3年保持了改善的运动耐力(6MWD)和FC。无事件生存(无因临床恶化住院,过渡到注射。依泊前列醇,或需要联合治疗或房间隔造口术)在1年为83.2%,3年为69%,1年和3年的总生存率分别为88.6%和70.6%;与观察到的相似注射。epoprostenol。
Barstet al。68在随机对照试验中评估了860名NYHA FC II(15%)、III(76%)和IV(9%)且治疗时间≤4年的患者或新开始治疗的患者(新创).平均(范围)年龄为46(5-84)岁,76%为女性。入选患者的病因是iPAH(48%)、与先天性心脏病相关的多环芳烃(21%)、与结缔组织疾病相关的多环芳烃(19%)、慢性血栓栓塞性疾病(6%)或门脉肺动脉高压(5%)。单药治疗、附加靶向多环芳烃治疗(130例)或因不良事件过早停药(199例)的患者在1、2、3和4年的生存率分别为88、79、73和70%。与已报道的epoprostol观察性研究相似,研究开始时FC较好的患者寿命更长。两项研究中最常见的副作用是局部疼痛,在Barst和同事64,68,分别。由于局部疼痛停止治疗主要发生在第一年,在2-3年达到平台期。
静脉注射treprostinil
最近,FDA批准使用注射。treprostiil的生物等效性南卡罗来纳州。治疗。与环氧前列醇相比,它的优点是每隔一天更换一次盒式磁带,而且不需要冰袋。更长的半衰期注射。Treprostinil也可降低因意外中断输注而发生心血管衰竭的风险。在第一篇报道的开放标签试验中注射。在未治疗的PAH患者中,16例NYHA FC III或IV患者的6MWD平均±增加se82米,从319±22米到400±26米(p = 0.001)69.治疗后血流动力学也有所改善:平均肺动脉压(-4.2 mmHg;p = 0.03);心脏指数(0.47 L·min−1·米−2;p = 0.002);PVR指数(-9.4 U·m)−2;p = 0.001)。一例死亡,被认为与研究药物无关,发生在接受3天治疗的患者中,在停药2周后死亡。病人可以在医院顺利过渡注射。epoprostenol来注射。treprostinil70.共有27名NYHA FC II和III型多环芳烃患者完成了研究,没有死亡,4名患者重新改用环丙烯醇,3名患者因腿痛,1名患者因肺炎加重多环芳烃症状。过渡期维持运动能力(基线时为438±16米,第12周时为439±16米)和FC,但平均肺动脉压增加(4±1 mmHg;p<0.01)和心脏指数降低(-0.4±0.1 L·min)−1·米−2;p = 0.01)。患者服用曲前列汀的剂量是依泊前列醇的两倍多,平均值为83±38 ng·kg−1最小值−1与40±4 ng·公斤−1·敏−1.目前尚不清楚进一步提高曲前列汀滴定是否会减少治疗之间的血流动力学差异,以及12周后的血流动力学变化是否具有重要的长期临床意义。
吸入treprostinil
Voswinckelet al。71对123例患者进行了三项不同的研究,以评估吸入曲前列汀的肺血流动力学和气体交换。第一项研究在开放标签随机单盲交叉研究中比较了吸入曲前列汀和吸入伊洛前列素的血流动力学和全身副作用。每次吸入后监测药物效果60分钟:伊洛前列素4 μg·mL−1(吸入时间6 min)和曲前列汀4 μ g·mL−1(吸入时间6min), 8 μg·mL−1(吸入时间6min)或16 μg·mL−1(吸入时间3分钟)。第二项研究评估了吸入曲前列汀180分钟的药效和药代动力学效应,并确定了最大耐受剂量,一半队列接受30 μg曲前列汀(16 μg·mL)−1)或安慰剂,随后患者接受60 μg (32 μg·mL−1)或120 μg曲前列汀(64 μg·mL−1)吸入6分钟。在最后一项研究中,研究人员试图通过随机、开放标签、单盲研究确定15 μg剂量的最短吸入时间。
吸入曲前列汀的效果最大,出现时间晚于伊洛前列素(平均±±)扫描电镜18±2 min与8±1 min相比(p<0.001),作用持续时间更长(p<0.0001):虽然伊洛前列素的血流动力学效应在1 h内消失,但在吸入曲前列素2 h后仍持续>。吸入伊洛前列素后出现了短暂的全身动脉压下降,但服用曲前列素后没有。当剂量为30 μ g时,PVR的急性下降接近最大。用脉冲超声喷雾器吸入18、9、3、2或1个脉冲(即。一次呼吸),每种模式都达到了相当的、持续的血管舒张,没有明显的副作用。这些研究表明,它能够在短时间内通过少量吸入降低PVR71.
临床疗效比较
很难直接比较不同前列腺素的临床效果和副作用。这是由于纳入的患者群体、应用方式和剂量以及试验设计的差异所致;双盲与非盲。表1⇑总结已进行的随机对照试验。与这些研究相比,临床实践中的给药剂量可能不同。这是特别感兴趣的注射。epoprostenol,南卡罗来纳州。而且注射。treprostinil。
联合疗法
同时抑制多种途径治疗多环芳烃可能产生附加效益。由于前列环素治疗既不能治愈,也不能在大多数情况下使肺血流动力学正常化。研究人员已经检查了将前列腺素与作用于内皮素途径的制剂和增加单磷酸环鸟苷的制剂结合在一起。
前列环素和内皮素拮抗剂
在波生坦内皮素拮抗剂治疗(BREATHE)随机试验-2研究中72在美国,33名多环芳烃患者开始服用环丙烯醇加滴定,持续16周,并以2:1的比例随机分配给波生坦(62.5 mg,每天2次,持续4周,然后125 mg,每天2次)或安慰剂。在临床或血流动力学测量中有趋势但无显著益处。Hoeperet al。73研究了20名iPAH患者,这些患者同时吸入伊洛前列素或口服贝拉前列素。在前列环素的基础上加用波生坦治疗3个月后,运动能力得到改善(即。6MWD)和最大耗氧量。
相反的顺序,在口服内皮素拮抗剂的基础上加入吸入性前列素被用于STEP试验(伊洛前列素吸入溶液联合波生坦治疗PAH的安全性和先导疗效试验),这是一项双盲安慰剂对照试验,67例NYHA FC III和IV型PAH患者使用稳定剂量的波生坦治疗3个月41.以吸入后6MWD距离为主要终点,受试者随机接受每日6-9次伊洛前列素5 μg或安慰剂治疗。平均改良26 m与安慰剂没有达到统计学意义(p = 0.051),但次要终点的改善,包括FC和临床恶化的时间,有利于吸入伊洛前列素。吸入前获取6MWD数据可能会影响结果。
Hoeperet al。74在最近的12周波生坦和雾化伊洛前列素联合治疗特发性肺动脉高压(COMBI)研究中,NYHA FC III随机选择稳定iPAH患者,目前服用波生坦(125 mg,每日2次)或吸入伊洛前列素5 μg,每日6次或不进行额外治疗。研究人员假设在波生坦中加入伊洛前列素会产生与伊洛前列素单药治疗相比与安慰剂相同的改善,即均值±的增加sd6MWD距离45±75米。根据中期分析(40例入选患者中36例完成),更大的研究不能证明联合治疗导致试验早期终止的6MWD有统计学显著改善。
吸入曲前列汀联合口服治疗可能是另一种治疗选择。在一个小队列中,在口服波生坦的基础上加入30 μg (n = 6)或45 μg (n = 6)的实验性吸入曲前列汀,发现6MWD有显著改善,主要是在较高剂量时,几乎所有患者(11例中有9例)的FC均有改善75.为了评估所有这些联合治疗方法,有必要进行更大规模的队列和更长的随访研究。
前列腺素和前列腺素-5酶抑制剂
西地那非是一种前列腺素-5酶抑制剂,与前列环素联合使用可能比单独使用任何一种药物效果更好。提出了真正的协同效应76.Ghofraniet al。77研究了73例吸入伊洛前列素单药治疗的PAH患者中14例的西地那非辅助治疗对吸入伊洛前列素的影响。在9-12个月的随访中,运动能力和血流动力学得到改善。在环前列醇中加入西地那非改善血流动力学的开放无对照研究78,加上treprostinil可改善运动能力(即。运动代谢当量/跑步机时间)和功能类79.西蒙诺的一项研究et al。80报道了一项为期16周的多国、双盲、安慰剂对照试验的结果,该试验评估了西地那非与环氧前列醇(PACES)联合使用的安全性和有效性。患者运动能力改善(调整后增加26米;p<0.001)、血流动力学(平均肺动脉压-3.9 mmHg;P <0.0001)和到临床恶化的时间(P = 0.012)。1年的长期开放标签延长维持了这一好处81.
目前,两项国际随机双盲对照试验正在进行中。TRIUMPH研究(吸入曲前列尼用于肺动脉高压)调查吸入曲前列尼对多环芳烃患者波生坦稳定治疗的影响。根据一份新闻稿(United Therapeutics, 2007年11月),该研究显示,treprostinil对6分钟步行(该研究的主要终点)的影响非常显著,但并不大。VISION研究(吸入文塔维斯联合西地那非改善和优化肺动脉高压)调查了吸入伊洛前列素对一直在服用西地那非或西地那非联合波生坦的患者的影响。
结论
前列腺素治疗是治疗肺动脉高压的有效方法。前列腺素的使用超过25年,仍然是肺动脉高压患者治疗算法中的关键药物。继续的研究将确定联合治疗是否更有效,随着新药物的出现,持续注射的需要可能被消除。目前的作者有信心,专家和研究将继续确定治疗肺动脉高压患者的最佳疗法和方法。
权益声明书
没有宣布。
脚注
本系列以前的文章:第一篇:内皮素受体拮抗剂在肺动脉高压中的作用。欧元呼吸2008;31日:407 - 415。
- 收到了2007年7月31日。
- 接受2007年11月26日。
- ©ERS期刊有限公司