摘要
我们研究了以下之间的关联:1)皮质醇水平和哮喘或哮喘发育;2)胁迫和哮喘后皮质醇水平。另外,我们表演了一个后HOC.荟萃分析文献结果。
皮质醇,皮质醇在压力、哮喘(医生诊断为哮喘和/或症状和/或治疗在过去的12个月)和哮喘发展(哮喘在一个特定的调查而没有哮喘在前面的调查(s))评估路径研究(n = 2230,平均年龄在1 11年调查,调查2 14年,调查3 16年)。使用Logistic回归模型研究:1)皮质醇(皮质醇觉醒反应,曲线下面积(AUC)相对于地面(AUCg)或相对于增加(AUCi),和夜间皮质醇)与哮喘或哮喘发展之间的关系;2)应激皮质醇(AUCg或AUCi)和哮喘。荟萃分析包括9篇关于哮喘基础皮质醇的病例对照文章。
1)皮质醇与哮喘(11岁)或哮喘发展(14或16岁)之间没有显著关联;2)应激和哮喘时的皮质醇(16岁)。荟萃分析发现,与非哮喘患者相比,哮喘患者早上和晚上的皮质醇水平较低;然而,概括性估计并不显著。
我们没有发现证据支持皮质醇在哮喘和哮喘发展中的作用。
哮喘是一种慢性炎症气道障碍,具有许多途径涉及其疾病。心理社会压力可以触发哮喘加剧[1]建议,心理社会应激也参与哮喘发育[2- - - - - -6].心理社会应激激活下丘脑垂体 - 肾上腺(HPA)轴,导致皮质醇分泌昼夜节律的皮质醇分泌增加[7].皮质醇影响人体中许多系统的活动,包括免疫系统[8].由于皮质醇诱导外周血单个核细胞中辅助t细胞1 (Th1)/Th2平衡向主要的Th2反应转变[7[是否建议将HPA轴功能的改变成为其中一个潜在机制通过哪种心理社会应激导致哮喘发育。
几种横截面研究研究了哮喘和非哮喘学的皮质醇水平,结果不同。不仅较低[9- - - - - -11.]或正常的皮质醇水平[12.- - - - - -16.]在哮喘患者中与非哮喘患者相比,但也更高[17.,18.据报道了皮质醇水平。由于所有这些研究都研究了与哮喘相关皮质醇分泌的昼夜昼夜性能的不同方面,它们的结果是无与伦比的。
因为社会心理压力会引发哮喘恶化[1,可以认为,HPA轴的功能障碍在应激条件下变得更加明显。之前的一项研究调查了哮喘患者和非哮喘患者的基础皮质醇水平和皮质醇对实验室压力任务(特里尔社会压力测试)的反应[12.].虽然该研究发现哮喘和非哮喘学之间的基础皮质醇水平没有差异,但与非哮喘学相比,哮喘学的实验室应激任务的皮质醇水平较低,表明只有在暴露于压力下显而易见的HPA轴的低反向性。.由于本研究的小样本大小(哮喘n = 17,非哮喘学N = 18)这些发现需要在更大的样本大小中复制。
总之,先前的横截面研究的结果表明,哮喘有哮喘有改变的HPA轴功能。然而,目前还不清楚这种HPA轴功能的这种改变是否先于哮喘的发展或是哮喘的结果。据我们所知,未进行以前的纵向研究以调查HPA轴功能的改变,作为有助于哮喘发育的化学机制。我们假设:1)低皮质醇和哮喘之间存在横截面关联;2)低皮质醇水平在哮喘的发展之前;3)哮喘的青少年在暴露于应力时具有钝的皮质醇反应。
材料和方法
学习参与者
Tracking青少年的个人生活调查(Trails)是荷兰青少年的潜在队列研究。对采样过程和方法的详细描述已发布[19.].短暂,跟踪目标样本涉及10-12-year-olds(出生于1989年10月1日和9月30日,1990年的头两市之间或10月1日1990年9月30日,1991年最后三个直辖市)住在五市北部的荷兰,包括城市和农村地区。共有135所小学被邀请参加,包括3483名合格儿童。在135所学校中,有13所拒绝参与,导致338名儿童被排除在外。在剩余的3145名符合条件的儿童中,210名被排除在外,原因是他们不能参加,或由于严重的智力迟钝或由于严重的身体疾病或残疾而不能参加,或者没有讲荷兰语的父母或代孕父母(不会讲荷兰语的土耳其和摩洛哥父母用他们自己的语言采访)。经过密集的招募工作(包括电话、信件提醒和家访),在基线时共有2230名儿童(76.0%)被纳入研究。到目前为止,已经完成了三次评估调查(n=2230,均值±SD.11岁±0.6年;n = 2149, 14±0.5年;n = 1816, 16±0.7年)。
11年龄的皮质醇系列
在一天内从唾液中评估皮质醇:醒来后不久(Cort07.00);醒来后30分钟(Cort07.30);11年龄在20.00小时(Cort20.00)。从1768名青少年收到唾液样品(关于收集和测定的详细信息,已发表于此[20.])。非响应者在性交方面没有与响应者不同;非响应者略大(平均年龄11.2相对11.1岁)[20.].
16岁时的压力测试和皮质醇收藏
16年龄,715名青少年进行了压力测试,基于(但不相同)Trier社会压力任务[21.].压力测试包括两部分。在第一部分中,青少年被要求准备一个6分钟的关于他们自己和他们的生活的演讲,并在摄像机前发表这个演讲。演讲之后是一个3分钟的插曲,在这段时间里,青少年不允许讲话。在第二部分,青少年被要求执行一个6分钟的心算任务。这些青少年被要求重复从一个较大的数字中减去17,从13287开始。心算任务之后是3分钟的沉默期,在此之后,青少年被询问了实验情况。在这一人群中,心理健康问题高风险青少年的比例过高(详情见在线补充材料)。
从应激测试前(Cort1)、应激测试后(Cort2)、应激测试后20分钟(Cort3)和40分钟(Cort4)收集的唾液中评估皮质醇(收集和分析的细节之前已发表[22.])。非响应者在性交方面没有与响应者不同;非响应者略大(平均年龄16.4相对16.1年)[23.].
哮喘
收集哮喘的数据通过11岁、14岁和16岁的调查问卷[24.].哮喘被定义为具有医生诊断(医生患您的孩子诊断哮喘诊断)(在11岁时评估)和/或在过去12个月内对哮喘的症状和/或治疗(在所有调查中评估)。哮喘发育被定义为特定调查的哮喘,同时在以前的所有调查中没有哮喘。
统计分析
关于地面(AUCG)(11年),曲线(应激诱导),曲线下的面积相对于增加(AUCI)(11岁)和AUCI(应激诱导)(1)(应激诱导)的区域(公式位于在线补充材料中)[20.,25.,26.].为了纠正偏态分布,皮质醇值大于或小于3×SD.平均值被视为异常值并排除,之后将所有皮质醇值转化为Z分数以使数据标准化以便能够比较不同的皮质醇措施结果。包括低于3×以下或高于3×的皮质值的青少年SD.分析中平均值的变化没有改变结果。
逻辑回归分析用于研究11岁及14岁及16岁的基础皮质醇和哮喘之间的基础皮质醇和哮喘之间的关联。调整所有分析对采样月的性别和二次效果调整,因为已知这些与皮质值相关[20./或哮喘[24.在这个群体中。
此外,使用logistic回归分析来研究皮质醇对压力测试的反应和16岁时哮喘之间的关系,并根据性别和抽样权重进行调整,以校正心理健康问题高风险青少年的过采样。在AUCi(应激诱导)的情况下,还需要基线皮质醇水平(Cort1)(在线补充材料)。
对抑郁症进行重复调整所有分析(青年自我报告的情感问题[27.]),在基础皮质醇的情况下的身体活性和吸烟,并且在应激诱导的皮质醇的情况下另外调整年龄,体重指数(BMI)和口服避孕用途。此队列的先前研究表明,年龄和BMI与基础皮质醇无关[20.].
为了检验(吸入和口服)类固醇治疗对上述研究相关性的影响,进行了敏感性分析,排除了11岁时使用皮质类固醇药物(基底皮质醇)的青少年,或16岁时使用应激性皮质醇的青少年。
使用SPSS 18.0进行统计分析(SPSS Inc., Chicago, IL, USA)。p-值<0.05(双侧检验)被认为是显著的。
结果
研究人群
表格1显示了根据11岁哮喘分层的研究人群的特征。22名(1%)青少年使用含糖皮质激素的药物。11岁时有哮喘和没有哮喘的青少年在年龄、性别和皮质醇水平上没有显著差异。然而,与没有哮喘的青少年相比,患有哮喘的青少年明显更多地使用含糖皮质激素的药物。
489年(30%)青少年,AUCi(11年)负(皮质醇水平以07.00 h是高于皮质醇水平以07.30 h)。11岁年,青少年之间没有显著差异被发现有积极的或消极的AUCi对青少年的比例与哮喘:474名AUCi阴性的青少年中有34人(7%)患有哮喘相对1122名AUCi阳性青少年中有73人(7%)患有哮喘(χ 2 =0.24, p=0.63)。
11岁和哮喘的皮质醇水平之间的横截面关联
逻辑回归分析,调整采样月的性别和二次效果,在11岁和Aucg(11年),Auci(11年)或Cort20.00 H()中没有在哮喘之间没有显着的横截截面关联。表2.)。调整抑郁症,体育运动和吸烟并非基本上影响结果。此外,不包括使用含皮质类固醇药物的青少年没有基本上影响结果。
14或16岁时11岁的皮质醇水平之间的纵向结合
经性别和抽样月二次效应校正的Logistic回归分析显示,AUCg(11岁)、AUCi(11岁)或Cort20.00与14岁或16岁的哮喘发展无显著相关性(表2.)。调整抑郁症,体育运动和吸烟并非基本上影响结果。此外,不包括使用含皮质类固醇药物的青少年没有基本上影响结果。
研究人群压力诱导的皮质醇
表3根据16岁时的哮喘情况,提出参与压力实验的研究人群的特征。34(5%)青少年使用含糖皮质激素的药物。16岁时有和没有哮喘的青少年在年龄、性别和皮质醇水平上没有显著差异。与无哮喘的青少年相比,患有哮喘的青少年使用了更多的含糖皮质激素的药物。
16岁时压力测试和哮喘患者在皮质醇水平之间的横截面关联
逻辑回归分析,调整性别和采样权重,以纠正具有高风险性问题的青少年的过采血,在16岁(或0.94,95%CI的Accg(应激诱导)和哮喘之间没有显着关联0.67-1.31)。发现可比较的结果为16岁(或1.04,95%CI 0.74-1.47)的Auci(应激诱导的)和哮喘之间的关联。调整年龄,抑郁,体育运动,吸烟,BMI和OC使用并非基本上影响结果。此外,不包括使用含皮质类固醇药物的青少年没有基本上影响结果。
讨论
当分析数据横向分析数据时,本研究在基础或应激诱导的皮质醇水平和哮喘之间表现出关联。此外,我们发现基础皮质醇水平与纵向分析中的哮喘的发展无关。
这是第一项研究,即在大型研究人群中调查基础皮质醇水平和哮喘之间的关联(n = 2230青少年)。我们发现在11岁及11年龄在11年龄测量的基础皮质醇之间没有关联。以前的研究表明较低[9- - - - - -11.],可比[12.- - - - - -16.[17.,18.哮喘患者的皮质醇水平高于非哮喘患者。因此,我们执行了a后HOC.荟萃分析,以获得皮质醇和哮喘之间的关联的更强的结论。为了允许跨过使用不同类型的HPA轴测量的研究汇集,我们计算了一个标准化平均差异,在早上的早晨和基础皮质醇水平的基础皮质醇水平的95%置信区间(参见在线补充表E1和E2)[28.].早晨和晚间皮质醇水平哮喘较低,而不是非哮喘;但是,摘要估计率并不重要(无花果。1和2])。早晨和晚上皮质醇水平的漏斗曲线表明了可能的出版物偏差(参见在线补充图E1和E2),表明未发表的未发表的文章,主要是负面或中性物品。这种潜在的出版物偏见将兼容我们的研究尽管样本量最大的样本大小,未能在皮质醇和哮喘或哮喘发育之间找到任何重要关联。它再次强调出版研究报告缺乏重要关联,特别是样本尺寸的研究的重要性。
本研究首次探讨hpa轴功能的改变是否先于哮喘的发生。14岁或16岁时的哮喘发展与醒来时的基础皮质醇水平或11岁时夜间测量的皮质醇水平均无显著相关性。因此,我们没有发现证据表明HPA轴功能的改变先于14至16岁哮喘的发展。然而,这项研究不能排除HPA轴功能的改变先于成人哮喘发作。
与之前的一项研究相反,该研究表明哮喘患者对压力的皮质醇反应迟钝[12.我们的研究没有找到这样的协会。研究人口和样本尺寸的差异可以解释这些不一致的结果。以前的研究包括儿童(N = 35岁,7-13岁),而我们的研究包括青少年(N = 715,年龄15-17岁)。其他解释可能涉及测量皮质醇的时间点的差异,并且研究了皮质醇水平与应激任务和哮喘的关联之间的差异的差异。先前的研究在应力测试后测量了皮质醇35,25,15和1分钟,10,20,30和40分钟,并比较了哮喘和健康儿童之间的个别时间点。我们的研究在应力测试结束后直接在开始,直接和20和40分钟测定皮质醇,并研究了AUC是否与哮喘有关。当研究在我们的研究中的压力测试后20和40分钟测量的单个皮质醇水平时,我们发现哮喘和非哮喘学之间的皮质醇水平差异(U = 12 731.0,P = 0.98和U = 11 453.0,P = 0.39, 分别)。因此,我们的数据表明皮质醇反应在暴露于应力时与哮喘无关。
本研究的强度是其纵向设计,使我们能够在哮喘发作之前研究皮质醇的作用。此外,我们的研究是在一般人群的大量样本中进行的,从而提高我们对基础皮质醇水平的发现的可能性是较大的群体。然而,大型样品大小的这种优点具有一些相关的缺点,特别是在哮喘的表型中达到的细节水平和我们研究中HPA轴活性的表征。我们研究中的哮喘人口在表型,严重程度和管理方面是异质的。因此,我们可能错过了在特定亚组中与皮质醇的潜在关联,例如患有夜间哮喘或过敏性哮喘的患者。我们没有有关哮喘患有过敏性或非过敏性哮喘的青少年的信息。但是,我们确实有关于过敏,干草发烧和湿疹的存在的信息,这使得有可能给予一些指示我们研究中的哮喘青少年是否具有过敏性(哮喘,过敏,花粉发烧或湿疹)或非过敏性哮喘(哮喘没有过敏,干草发烧和湿疹)。敏感性分析显示出与皮质醇的可比较关联,用于过敏性和非过敏性哮喘(数据未显示)。
关于HPA轴活动的特征,我们的研究在第1天评估了皮质醇。先前的研究表明,皮质醇水平在个体内部具有显著的可变性[12.,16.],当通常严格的方案的结果,在工作日上抽样时减少了[30.].在我们的研究中,皮质醇大多评估了上学日,这些日子也在学校的日期,因此我们预计各个可变异性的相同减少适用于我们的青少年。此外,我们预计大小的样本量将补偿由于一天的皮质醇评估,因此可以降低可靠性的可靠性,因此将出现单个值中的随机波动。
在我们的研究中,皮质醇在三个时间点评估,即醒来后不久(仍在躺在床上),醒来后30分钟,20.00小时。因此,只有与哮喘和哮喘发育的有关哮喘和哮喘发育的20.00小时的皮质醇唤醒反应和皮质醇水平,而不是皮质醇分泌的昼夜节律。因此,我们不能排除这种昼夜节律的皮质醇分泌和哮喘存在或发育的特定元素之间存在关联。
我们没有找到证据表明皮质醇在哮喘中起作用,尽管当吸入或口服皮质类固醇时,它具有公认的抗炎特性和治疗效果。问题是,我们的研究是否表明真正缺乏关联,还是仅仅反映了与大型队列研究相关的问题。需要进一步的前瞻性研究来阐明皮质醇在哮喘或哮喘发展中的作用。对这些研究来说,对皮质醇和哮喘的详细测量是至关重要的。对于皮质醇,这意味着测量多个时间点和多天,以获得可靠和稳健的HPA轴活动估计。对于哮喘,详细的表型将有助于研究皮质醇与哮喘严重程度和药物使用之间的关系,以及与糖皮质激素抵抗性哮喘或非过敏性哮喘等亚型之间的关系。由于皮质醇分泌的昼夜节律和皮质醇的消炎作用,关于夜间恶化的抱怨尤其有趣。
总之,我们的研究没有发现证据表明支持皮质醇在哮喘和哮喘发育中的作用。此外,我们的研究发现,应激诱导的皮质醇水平和哮喘之间没有关联。从出生前进的进一步纵向研究必须评估是否存在HPA轴函数的改变可能有助于哮喘发育的时间窗口。然而,在青春期,这似乎不太可能发挥着占主导地位的作用。
致谢
本研究是追踪青少年个人生活调查(TRAILS)的一部分。参与试验的中心包括:大学医学中心和格罗宁根大学的各个部门;鹿特丹伊拉斯谟大学医学中心;乌得勒支大学;内梅亨医疗中心;以及Parnassia Bavo集团,都在荷兰。我们感谢所有参与这项研究的青少年、他们的父母和老师,感谢所有参与这项研究并使之成为可能的人。
脚注
本文提供了补充材料www.www.qdcxjkg.com
支持声明
这项研究由赠款资助荷兰哮喘基金会(格兰特没有3.4.07.034)。试验计划得到了来自荷兰科学研究组织NWO(医学研究理事会计划拨款GB-MW 940-38-011;ZonMW智能奖100-001-004;风险行为和依赖授予60-60600-97-118;ZonMw文化和卫生补助金261-98-710;社会科学理事会中型投资拨款GB-MaGW 480-01-006和GB-MaGW 480-07-001;社会科学理事会项目资助GB-MaGW 452-04-314和GB-MaGW 452-06-004;NWO大型投资补助金175.010.2003.005;NWO纵向调查和小组资助481-08-013)、荷兰司法部(WODC)、欧洲科学基金会(EuroSTRESS项目FP-006)、生物银行和生物分子资源研究基础设施BBMRI-NL (CP 32),以及参与的大学。
感兴趣的语句
利益冲突信息可以在本文的在线版本旁边找到www.www.qdcxjkg.com
- 已收到2012年2月3日。
- 接受2012年6月20日。
- ©2013年