摘要
肺动脉高压(PH)是结节病预后不良的预测因子。对结节病中PH值的流行病学知之甚少。
目前的作者回顾了1995年1月至2002年12月在美国列入肺移植的结节病患者的记录。PH定义为平均肺动脉压>25 mmHg,严重PH定义为平均肺动脉压≥40 mmHg。
该队列包括363例患者,其中73.8%为PH值。无论是呼吸测试还是皮质类固醇的需要都与PH值无关。PH值高的受试者需要更多的补充氧(2.7±1.8 L·min)−1与1.6±1.4 L·分钟−1).PH值高的个体心脏指数较低,而肺毛细血管楔压较高。在多变量分析中,补充氧仍然是PH的独立预测因子,而心脏指数与PH之间的关系不再显著。作为筛选试验,需氧量敏感性和特异性分别为91.8%和32.6%。
肺动脉高压在晚期结节病中很常见。需要氧气与肺动脉高压有关。由于肺动脉高压与不良预后相关,且简单的临床标准无法识别结节病和肺动脉高压患者,因此应考虑对其进行更积极的筛查。
结节病是一种病因不明的疾病,以蛋白质表现。虽然任何器官系统都可能累及结节病,但结节病几乎都累及肺和胸内淋巴结。大多数结节病患者病情好转,很少需要延长治疗1,2.对于那些确实需要定期治疗的人,可用的替代药物的清单继续扩大,现在除了皮质类固醇之外,还包括甲氨蝶呤和英夫利昔单抗3.- - - - - -5.尽管最近取得了这些进展,但一些人的表现不佳,并发展为终末期肺病。在这种情况下,原位肺移植(OLT)已成为一个重要的考虑因素。
将患者列入OLT的决定包含了对他们预期中期生存的估计,如。在接下来的两年里5.与许多形式的间质性肺疾病一样,考虑到该过程的可变自然历史和有限的风险分层发表经验,预测生存是困难的6.然而,最近的几份报告显示,结节病并发肺动脉高压(PH)患者预后较差。7,8.Arcasoy等.7在一项对其机构中所有列入OLT的结节病患者的回顾中,发现右心房压>15 mmHg的患者生存率明显更差。在类似的分析中,目前的作者指出,PH的存在对生存有不利影响8.在美国,肺移植器官分配系统的拟议变化已经纳入了这些发现9.这些建议给予患有酸碱度的结节病患者更多的优先权。
由于PH值作为结节病预后的决定因素的重要性,再加上这些受试者在接受OLT时可能被优先考虑,因此假设现成的临床特征可以识别结节病患者可能伴有肺动脉压升高(P巴勒斯坦权力机构).为了确定哪些因素与PH值的存在相关,并评估这些变量在识别结节病和PH值患者时的准确性,我们对美国所有列入OLT的结节病患者进行了回顾性分析。
方法
主题和终点
对于所有在美国被列入OLT的受试者,器官共享联合网络(UNOS)监督器官分配的上市过程。作为这一职责的一部分,器官共享系统维护最终列入OLT的所有患者及其临床特征的登记。目前的作者回顾了该登记,并确定了1995年1月至2002年12月7年间因结节病而被列入OLT的患者,无论其建议移植类型(单肺、双肺和心肺)。<18岁的患者被排除,结节病的诊断基于转诊移植中心的报告。有创性右心导管插入术(RHC)的结果被用来根据PH的存在与否对患者进行分类。目前的作者将PH作为主要终点定义为平均值的存在P巴勒斯坦权力机构> 25毫米汞柱。严重PH值(如。的意思是P巴勒斯坦权力机构≥40 mmHg)为次要终点。该队列部分的初步人口统计和结果数据已在其他地方报告8,10.
研究变量
为了将患者列入器官共享系统的体外移植名单,转诊中心提供了该患者的全面概况,描述了人口特征、肺功能、功能状态和共病疾病。对于目前的分析,感兴趣的特定变量包括患者的年龄、性别和种族。为肺功能与生理之间的关系P巴勒斯坦权力机构用力肺活量(FVC),一秒钟用力呼气量(FEV)1)、二氧化碳动脉张力(P一个,有限公司2),需要补充氧气,步行6分钟。UNOS没有记录动脉氧张力的数据(P一个,O2)和一氧化碳的扩散能力(DL,有限公司).此外,器官共享系统并没有开始要求报告FEV1/植被覆盖度比值。因此,本评价没有包括这一因素。从侵入性测试中,作者收集了心脏性能的测量值(如。心脏指数)和肺毛细血管楔压(P物理化学加工).
关于功能状态,患者在日常生活活动中被分为不需要帮助、一些帮助或完全帮助。患者的就业状况(工作与待业)、入职时的地点(如。门诊与住院治疗)以及是否需要生命支持,如血管活性药物或机械通气,都已确定。尽管UNOS对结节病的治疗没有提供具体的指导,但转诊中心可能会将患者归类为皮质类固醇依赖患者,因此也检查了这一因素。对于共病,目前的作者主要关注血管疾病的存在或不存在,如高血压、心绞痛和中风。
统计数据
对上述所有变量进行单因素分析,将PH值与正常值进行比较P巴勒斯坦权力机构然后比较PH值严重的患者和PH值正常的患者P巴勒斯坦权力机构≤25毫米汞柱。连续数据报告为均数±sd.分类变量比较采用卡方检验。本研究评估连续变量时,如果是正态分布,则采用未配对t检验;如果是非正态分布,则采用Wilcoxon秩和检验。所有检验均为双侧检验,假设p值<0.05表示有统计学意义。
所有变量最初都被放置在一个多变量逻辑回归模型中,以确定与PH值和严重PH值相关的因素。作为敏感性分析,并探索这种方法的多变量分析,创建了第二个模型。在第二个模型中,在单因素分析中p = 0.2水平上显著的变量被作为协变量纳入后向消去,多变量逻辑回归,以确定哪些因素与PH和严重PH独立相关。第二个模型的结果与初始分析没有差异;因此,这里只报告输入所有变量的模型的结果。为了确定这些从逻辑回归中得到的PH值预测因子的意义,作者计算了它们的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值作为其识别PH患者能力的函数。在适当的情况下,报告了95%置信区间(CI)。
结果
在研究期间,有363例结节病患者被列入OLT,他们有完整的RHC数据可用。这代表了所列所有结节病受试者的72.5%,那些没有RHC结果的患者与那些接受RHC的患者在分析的任何临床变量方面没有差异(数据未显示)。队列的平均年龄为46岁,65%为女性,近70%的患者是非裔美国人。PH在73.8%的人群中普遍存在。超过三分之一(n = 131,36%)的病例报告严重PH。
如表1所示⇓,人口统计学变量与ph值的存在无关,例如,~ 70%的白种人有升高P巴勒斯坦权力机构而非裔美国人的比例为76.2%。肺功能测试的结果也不能基于ph值的存在或不存在而有所不同P巴勒斯坦权力机构>25毫米汞柱,平均需要更多的补充氧气。平均O2PH为2.7±1.8 L·min−1与1.6±1.4 L·分钟−1(p < 0.001)。此外,职能地位和就业地位的变化与P巴勒斯坦权力机构.肺压正常的受试者报告功能状态无限制的可能性是肺压正常患者的1.74倍(95% CI: 1.07-2.83)P巴勒斯坦权力机构> 25毫米汞柱。相反,PH值使结节病患者因疾病失业的风险增加一倍(优势比(OR): 2.08;95% ci: 1.30-3.42)。上市时的住院情况和需要生命维持设备(如。使用血管升压和/或机械通气治疗)不常见,且与RHC的结果不相关。需要治疗的全身性高血压在高血压患者中更为常见P巴勒斯坦权力机构> 25毫米汞柱。近25%的PH值高的患者正在接受全身性高血压治疗,而只有13.7%的PH值低的患者正在接受高血压治疗(p = 0.016)。
PH值为2.66±3.58 L·min的患者心功能较低−1·米−2为2.79±0.54 L·min−1·米−2在正常的病人中P巴勒斯坦权力机构(p = 0.03)。的P物理化学加工PH值(12.69±7.51 mmHg与7.78±0.79 mmHg, p = 0.009)。
表1⇑还揭示了PH值严重的受试者与正常受试者的比较结果P巴勒斯坦权力机构.与P巴勒斯坦权力机构>25 mmHg与重度存在相关P巴勒斯坦权力机构海拔高度。此外,将分析局限于这一队列,表明肺功能测试与肺功能测试之间存在单变量相关性P巴勒斯坦权力机构.植被覆盖度较高P,有限公司2心脏指数和P物理化学加工当分析仅限于严重酸碱度的患者时,这种变化更加明显。
在多变量分析中,只有两个变量与ph的存在相关−1增加所需的氧气流量,PH的风险约加倍(OR: 2.47;95% ci: 1.61-3.79)。在单独的模型中作为分类变量分析时,两者都需要任何补充氧气和使用≥3 L·min−1与PH的存在独立相关(OR: 8.39, 95% CI: 3.44-20.47,任何O2;OR: 3.04, 95% CI: 1.47 ~ 6.312≥3 L·分钟−1).P物理化学加工磷含量每增加1毫米汞柱物理化学加工高于队列平均值,PH的可能性增加了29% (OR: 1.29;95% ci: 1.18-1.41)。
对于严重的PH值,出现这种情况的独立概率也随着每L·min增加一倍−1增加氧气使用量(OR: 2.56;95% ci: 1.03-6.24)。PH值严重的患者患病的可能性增加了近7倍(OR: 10.28;95% CI: 2.67-39.24),需要补充氧气。全身性高血压的治疗需求与严重PH值的存在呈负相关(OR: 0.28;95% ci: 0.08-0.94)。ph值越高,心脏指数受损越严重−1·米−2与队列的平均心脏指数相比,严重PH的概率降低了34% (95% CI: 0.17-0.70)。
尽管需氧量与PH值独立相关,但其预测能力有限。例如,使用补充氧气的需要作为筛选测试,以确定受试者患有P巴勒斯坦权力机构>25 mmHg的敏感性和特异性分别为91.8和32.6%。阳性预测值为79.4,阴性预测值为58.5%。因此,准确率(真阳性+真阴性率)仅为68.6%。将阈值提高到≥3 L·min−1降低敏感性,但提高特异性(分别为44.9%和77.9%)。总体准确率下降到52.9%。对那些PH值过高的人的氧气需求进行研究,也得到了类似的结果。根据临床标准,将全身性高血压与需要补充氧气相结合似乎并不能改善筛查工作。对于任何PH值,合并全身性高血压和需要补充氧气的敏感性和特异性分别为23.5和90.5%。虽然这种方法提高了灵敏度,但准确度下降到41.0%。强调临床标准的潜在有限作用,在严重PH时,同时使用全身性高血压和补充氧气导致近三分之一的患者分类错误(如。总体准确率63.9%)。
讨论
这一回顾性分析的大队列患者晚期结节病表明PH值和严重的升高P巴勒斯坦权力机构在此设置中很常见。然而,简单的临床标准作为筛查试验,在识别伴有PH值的结节病患者时作用有限。
PH在结节病中的作用机制尚不清楚。与其他类型的间质性肺病一样,P巴勒斯坦权力机构可能由于进行性纤维化和肺泡毛细血管膜单元的破坏而升高11.此外,目前关于PH发生率的研究结果与Gluskowski的观察结果一致等.1250%的III期结节病患者已经增加P巴勒斯坦权力机构.
然而,在那些中等海拔的地区P巴勒斯坦权力机构,作者未能注意到某些测量肺功能和侵入性血流动力学监测结果之间的相关性,这意味着替代机制在起作用。事实上,在强PH条件下,植被覆盖度与土壤含水量呈反比关系P巴勒斯坦权力机构.影响肺血管系统的全身性血管炎可使结节病复杂化。费尔南德斯等.13详细回顾了已发表的结节病血管炎报告,描述了这一现象。根据动脉造影,患者有大血管和小血管炎的证据。然而,这些研究对象中有许多是儿童,而目前的分析仅限于成年人。血管炎在结节病中也极为罕见,英文文献中有<20例此类病例13.一个可能导致结节病PH值发展的更有可能的因素是肺血管的血管反应性增强。在一项对8例结节病和PH患者的前瞻性研究中,Preston等.14注意到显著的下降P巴勒斯坦权力机构对吸入一氧化氮(iNO)的反应此外,尽管在他们的队列中肺功能适度保存(平均FVC ~ 50% pred),平均P巴勒斯坦权力机构测量值为55 mmHg,表明肺功能和PH值之间的静态测量值不一致。目前作者的观察结果证实了结节病肺功能和PH值之间的有限关系。
心脏因素也可能解释结节病的PH值。首先,结节病患者有直接累及心肌的危险。由于他们的肺部疾病,这些人可能会因左心室收缩功能障碍而进一步发展为右侧心衰。然而,在多因素分析中,心脏指数并不是PH的独立预测因子,这意味着心脏结节病并不是PH的显著因素。此外,尽管在单因素分析中,PH患者的心脏指数在统计学上较低,但平均0.13 L·min−1·米−2差异在临床上未必不显著。其次,二者之间的关联P物理化学加工PH值表明,心脏功能可能存在微妙的损害。这种关系可能反映了左室舒张功能障碍和舒张功能受损。在严重PH值患者中观察到的PH值与全身性高血压之间的联系支持了这一关于舒张功能障碍的重要性的假设。这些观察结果也与沙夫的结论一致等.15.在对120例晚期肺气肿患者肺血流动力学的详细分析中,这些研究人员证明PH值是常见的,与左右收缩功能无关。然而,他们也注意到舒张功能障碍与PH值有关14.与许多肺血流动力学分析一样,在评估肺移植的结节病患者中,RHCs是在休息时进行的。在运动时进行的侵入性测试可以揭示在休息时不明显的心脏功能损害和限制。因此,不能完全忽视收缩心功能在结节病PH值演变中的重要性。
在更严重的PH值中,心脏收缩功能可能更直接地参与PH值的演变。PH值可以简单地反映前向血流受损,并由心脏性能差引起。如果是这样的话,可以预测P物理化学加工反过来,也会被提升。然而,尽管P物理化学加工在单变量分析中,严重PH值的患者中较高P物理化学加工与严重PH的存在无关。PH理论上可以通过改变心室形状来影响心排血量。当一个心室功能障碍通过舒张充盈减少影响另一个心室功能时,就会出现这种心室相互依赖的现象。Scharf等.15在他们对肺气肿患者的分析中未观察到心室相互依赖。不幸的是,由于缺乏测量心室功能的数据(如。左右心室舒张末期指数),目前作者无法评估在晚期结节病中心室相互依赖是一个问题的程度。此外,心脏病似乎不能完全解释所述PH值,因为其他变量也与PH值的存在和血压升高程度独立相关P巴勒斯坦权力机构与的温和增长不成比例P物理化学加工.最后,PH组较低的心脏指数虽然具有统计学意义,但更有可能代表患者PH值的影响,而不是原因,类似于特发性肺动脉高压患者的情况。没有来自连续rhc的数据,很难区分因果关系。
低氧性血管收缩也可能是结节病PH的病因。肺泡缺氧,无论什么原因,都可导致血管收缩和血管重塑。然而,临床上,PH值叠加的人更可能需要补充氧气。因此,PH患者中补充氧的使用增加并不一定意味着因果关系。换句话说,它可能只是一个附带现象,是这个过程的一个标志。
目前作者的发现在单变量分析中确实发现了功能状态和PH值之间的联系。考虑到PH值(P巴勒斯坦权力机构≥40 mmHg)无论其病因如何,都是一种使人衰弱的疾病。然而,此前没有研究描述结节病的功能状态与PH值之间的关系。事实上,近70%的人P巴勒斯坦权力机构≥40 mmHg需要部分或全部帮助功能活动,强调了PH在结节病中的负担。因此,护理晚期结节病患者的临床医生必须采取措施识别和治疗这种并发症。例如,当PH值相对较轻时,诊断PH值可以促使医生开始评估隐性氧饱和度降低,并考虑更积极地使用补充氧气。此外,更新的治疗方案是可用的。普雷斯顿等.14长期服用iNO和依普前列醇治疗患者效果良好。同样,内皮素受体阻滞剂在继发性PH的管理中显示出前景16.在西地那非(一种磷酸二酯酶抑制剂)在肺纤维化和PH中的试验中,这种药物导致优先的肺血管舒张,并增加P啊,一个2相对于epoprostenol17.
标准结节病治疗PH值在本病中的作用尚不清楚。一些人报告了皮质类固醇的成功,而另一些人则没有注意到这些药物对肺血流动力学的改善12,14.在目前的分析中,尽管超过一半的患者接受皮质类固醇,PH值是常见的。此外,使用皮质类固醇治疗后PH值的发生率无明显差异。这表明皮质类固醇在结节病相关PH值中的作用可能是有限的。更重要的是,考虑到PH值对结节病发病率和死亡率的影响,再加上增强的治疗方案,医生考虑评估结节病患者的这一问题是至关重要的。
最理想的情况是,任何识别结节病和PH值的策略都应该从确定谁是这种疾病的高风险开始。这些人将接受进一步的测试。专注于高危人群将提高更具侵入性的干预措施的产量,同时将与更广泛的评估相关的潜在成本降至最低。简而言之,理想的方法是依赖于具有高精度的筛选工具。然而不幸的是,简单的临床标准似乎无法将PH值正常者与PH值正常者区分开来P巴勒斯坦权力机构.氧的使用是唯一与PH值独立相关的变量,依赖氧的使用导致近三分之一的患者分类错误。鉴于PH值在结节病中的预后意义,这样的错误率是不可接受的。因此,简单的临床标准,如肺功能测试和性能状态,不能作为判断谁需要进一步评估的指南。部分原因是PH值在列入OLT的结节病患者中非常普遍。因此,目前的作者至少建议所有考虑对结节病进行OLT的患者进行RHC。ECG在其他疑似PH患者中也有作用吗?ECG通常是一种可靠和准确的无创测量工具P巴勒斯坦权力机构.然而,在晚期肺部疾病中,情况可能并非如此。在一项涉及374人的前瞻性研究中,Arcasoy等.18据报道,心电图可以估计P巴勒斯坦权力机构只有44%的研究对象。在间质性肺疾病患者中,心电图诊断PH的阳性预测值仅为60%,阴性预测值仅为44%18.该人群PH值的其他潜在标记物,如6分钟行走试验中饱和度降低的存在和程度,以及心力衰竭的血清标记物(如。脑天然肽),可以代表侵入性更小的筛查选择。因此,它们值得在间质性肺病中PH值的前瞻性分析中进行正式研究。
目前的研究有几个局限性。回顾性设计暴露了研究的偏倚。但是,信息共享系统的注册表是在列名时同时收集的数据。因此,回忆偏差和编码偏差不太可能成为一个问题。目前的作者还缺乏关于某些可能感兴趣的变量的信息,例如DL,有限公司.同样,UNOS的登记也不是为了调查ph值而设计的。因此,一些信息,如运动时饱和度降低的存在、6分钟步行测试中行走的确切距离、使用皮质类固醇的实际量和持续时间,以及可能从RHC中获得的关于心室性能的具体信息,没有收集到,因此无法纳入当前的分析。此外,目前的作者只研究了实际列入OLT的患者,缺乏所有列入的受试者的完整RHC信息。因此,可能存在转诊偏倚,因为没有关于未转诊OLT的受试者的数据。例如,一些肺功能受损最严重的患者可能在上市前就已经死亡,或者被认为病情过于严重,无法进行移植。这一事实可以解释为什么目前的作者没有注意到某些变量和PH之间的关系,同时限制了目前结论的普遍性。尽管有这些考虑,目前的研究代表了RHC在结节病中的最大经验。关于这一主题的所有早期研究都要小得多,而且只有不到25名患者11- - - - - -13,15,19- - - - - -21.这些其他报告也来自单个中心,而当前的研究涵盖了美国各地的多个地点。由于样本量的增加,本研究能够探讨功能和就业状况等问题,这些问题与结节病的PH值有关,以前没有被探讨过。
总之,晚期结节病患者普遍存在肺动脉高压。简单的临床标准不能成功地作为这种疾病中肺动脉高压的筛查试验。基于目前的观察,作者可以得出结论,结节病的肺动脉高压在起源上是多因素的,而不仅仅是由于进行性肺纤维化引起的。
- 收到了2004年7月12日。
- 接受二零零四年十二月十四日。
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