文摘
肺移植术后长期生存(第)是受到慢性肺部同种异体移植物功能障碍(复合)的发展。铜绿假单胞菌是一个复合建立风险因素。因此,我们调查的影响铜绿假单胞菌根除CLAD-free和移植物存活率。
病人第一次肝移植之间1991年7月,2月,2016年,并从包是免费的,回顾性分类根据铜绿假单胞菌在呼吸道样本之间的2011年9月,9月,2016年。铜绿假单胞菌艾滋病患者随后分层的成功铜绿假单胞菌根除后针对性的抗生素治疗。CLAD-free和移植物存活率之间的比较铜绿假单胞菌艾滋病患者和铜绿假单胞菌消极的患者;和病人之间有或没有成功铜绿假单胞菌根除。此外,肺功能评估期间的第一年铜绿假单胞菌隔离在两组。
CLAD-free生存铜绿假单胞菌消极的病人(n = 443)相比铜绿假单胞菌艾滋病患者(n = 95) (p = 0.045)。移植物的生存铜绿假单胞菌消极的患者(n = 443, 82%)相比是更好的铜绿假单胞菌艾滋病患者(n = 95, 18%) (p < 0.0001)。同样的,铜绿假单胞菌根除病人证明了长CLAD-free患者和移植物生存而持久的铜绿假单胞菌。肺功能已成功高铜绿假单胞菌根除病人与成功根除患者相比(p = 0.035)。
铜绿假单胞菌根除在肝改善CLAD-free和移植物生存和保持肺功能。因此,早期铜绿假单胞菌应进行检测和根除。
文摘
的存在铜绿假单胞菌肺移植术后呼吸道样本与较差的预后相关。成功的消灭和肺功能改善结果。因此,早期治疗铜绿假单胞菌应该追求的。https://bit.ly/2XuDPG2
介绍
第是一个接受肺移植治疗终末期肺病患者在选择可能性。然而,长期生存在肝是有限的,全球的5年存活率约60%,主要是由于慢性肺部同种异体移植物的发展障碍(包)1]。闭塞性细支气管炎综合征(BOS)复合的主要表型,组织学上的特点是进步的支气管上皮、慢性中性粒细胞炎症和fibroproliferation造成小气道闭塞或闭塞的毛细支气管炎(2- - - - - -5]。
由于肺是在与外部环境直接接触,这是特别容易受到微生物的入侵。因此,与病毒感染和殖民,细菌和真菌的同种异体移植物非常普遍。此外,殖民和感染这些微生物曾伴随着BOS开发(6- - - - - -10]。特别是,铜绿假单胞菌,革兰氏阴性需氧杆(11),最常见的病原体存在移植后(12,13]。多项研究表明之间的关联铜绿假单胞菌和BOS11,14- - - - - -17]。
慢性病的发病机制铜绿假单胞菌殖民和感染一方面,BOS另一方面,尚未完全阐明。然而,慢性铜绿假单胞菌殖民或感染导致炎症的持续,造成上皮细胞损伤(18,19),这可能会导致释放促炎细胞因子和白介素(IL)等上皮alarmins 1α,紧随其后的是刺激免疫系统,激活炎性纤维母细胞(16,20.]。
类似的进化从慢性殖民/感染到终末期呼吸系统疾病是囊性纤维化。多个执行回顾和系统回顾,显示出积极的好处铜绿假单胞菌囊性纤维化患者的治疗,避免从瞬态演化到慢性感染,因此预防肺功能下降(21]。
考虑到类似的不利影响铜绿假单胞菌在肺移植气道炎症和肺功能,我们假设铜绿假单胞菌消除可能导致减少复合发展的肺移植;,因而增加了移植存活率。
材料和方法
研究设计
单肺、双边肺癌和心肺移植受者移植在7月,1991年2月,2016年,鲁汶大学医院,都包含在这个回顾性只有研究(图1)。患者没有足够的肺功能数据,接受再移植或开发复合在9月之前,2011年,(因为贪污和CLAD-free生存评估从9月开始,2011年开始)被排除在外。在所有剩余肝移植患者,所有呼吸道样本收集9月之间,2011年9月,2016年,评估的存在铜绿假单胞菌。截至2011年9月,我们采用了一个前瞻性的方法消除铜绿假单胞菌一旦从呼吸道样本分离利用susceptibility-directed针对性的抗生素治疗在所有我们在随访的肺移植受体,给定的风险铜绿假单胞菌在以后的发展。患者呼吸道样本阳性铜绿假单胞菌获得出院后肝移植后,随后被分类根据成功根除。随访结束于2018年2月,(至少2年)的随访。端点包括CLAD-free生存和移植物存活率。此外,在两组根除治疗方案进行了评估。这项研究由我们当地伦理委员会批准,所有患者给予书面知情同意访问他们的临床电子病历和生物研究(S51577 / ML5629)的数据。
定义
定义关于根除是基于H Cochrane综述大口水壶和S神话(22]。总之,试图消灭的临床决策开始口服(订单。)和/或静脉注射(注射。)抗生素后铜绿假单胞菌隔离从呼吸道样本,以达到成功的消灭。成功的消灭被定义为缺乏铜绿假单胞菌在所有呼吸道样本收集后6个月内具体根除治疗或不治疗根除(自发)。根除不成功被定义为隔离铜绿假单胞菌至少在一个呼吸的样品收集在特定(或没有)根除治疗后6个月。病人没有后6个月的随访铜绿假单胞菌隔离(如。再移植或死亡),被认为是成功根除分析当最后一个可用的呼吸样本为阴性铜绿假单胞菌,认为成功根除当最后一个可用的呼吸样本呈阳性铜绿假单胞菌。耐多药铜绿假单胞菌被定义为铜绿假单胞菌显示了non-susceptibility至少一个代理在三个或三个以上抗菌类(23]。
包被定义为一个持续下降在1 s (FEV用力呼气量1从基线)≥20%(最好两个术后FEV的均值1测量了> 3周除外)不能解释为其他条件(24]。肺功能测试执行根据美国胸科学会(ATS) /欧洲呼吸学会(ERS)指南(188bet官网地址25]。CLAD-free生存被定义为时间从9月开始,2011年(包括这一刻所有患者免费从壳),直到复合发展,而包括移植物生存时间从9月开始,2011年,直到再移植或死亡(图2)。
呼吸道样本
呼吸道样本定义为痰样品或支气管肺泡灌洗(BAL)样本,收集常规随访期间,或在临床呼吸道症状或肺功能恶化。常规监测移植以前描述和总结的补充材料(26]。支气管镜检查与落下帷幕了两个50毫升无菌生理盐水的整除subsegmental右侧中部叶支气管,或叶的利益演示影像学异常26]。BAL流体每次滴剂后恢复了温和的手动吸。分数汇集了微生物和病毒学评估。微生物和病毒学评估、10µL痰样本或100µL BAL液体培养成五个不同媒体(血液、甘露醇盐,MacConkey Haemophilus-selective和Sabouraud琼脂)。根据临床怀疑其他媒体使用。存在一个或多个细菌菌落后48 h的孵化和真菌菌落3周的潜伏期后被认为是显著的,在一个标准化的报道,半定量的方式(−、+、+ +、+ + +)。此外,抗生素敏感性测试根据标准执行微生物协议对阿米卡星、阿莫西林、头孢吡肟、头孢他啶、磺胺甲恶唑,氧氟沙星,meropenem,哌拉西林/ tazobactam、妥布霉素、万古霉素、头孢他啶/ avibactam。
移植监测和治疗管理
常规监测移植,术后预防性治疗和免疫抑制疗法曾描述;和总结的补充材料(26]。此外,我们的中心不使用标准的鼻窦手术在肝,这是只执行在选定的情况下,基于病人的投诉,进化在鼻窦电脑断层和治疗医生的自由裁量权27]。
统计分析
这项研究的主要终点,包括CLAD-free生存和移植物存活率,用kaplan meier方法分析了使用log-rank测试。第二个端点,FEV1起初铜绿假单胞菌隔离、6和12个月后,因为缺失值,使用一个线性混合效应模型分析了日志之后10转换的数据。模型包括时间、组和时间×组交互。
病人与描述性统计特征进行总结。病人的比例使用卡方检验进行比较。连续数据显示为意味着与均值的标准误差正态分布;和中位数和四分位范围时不是正态分布。和双尾t配对Mann-Whitney U-tests是用来比较群意味着正常的和非正态分布的变量,分别。
统计分析与执行GraphPad棱镜8.1.2软件(美国圣地亚哥,CA)。的假定值< 0.05被认为是具有统计学意义。
结果
研究人群
在我们中心,662名患者接受了单身,双边或心肺移植7月,1991年2月,2016年,2011年9月,还活着。患者没有足够的数据(n = 1),接受再移植(n = 31)或开发复合在9月之前,2011 (n = 92)被排除在外,导致538人口(81%)肺移植。在18%的病人(n = 95),铜绿假单胞菌被隔离的至少一个呼吸道样本9月之间,2011年9月,2016年,而在82%的病人(n = 443),不是吗铜绿假单胞菌是孤立的图1)。
铜绿假单胞菌和没有铜绿假单胞菌
与至少一个肺移植铜绿假单胞菌艾滋病患者呼吸道样本(n = 95)大多是移植为肺气肿(43%),囊性纤维化(41%)、间质性肺病(ILD)(12%)或肺动脉高压(4%)。相比之下,肺移植铜绿假单胞菌艾滋病患者呼吸道样本(n = 443)大多是移植为肺气肿(60%)、ILD(19%),囊性纤维化(14%)、肺动脉高压(6%)或另一个原因(1%)(p < 0.0001)。铜绿假单胞菌艾滋病患者移植年轻,平均年龄46年(-),相比铜绿假单胞菌消极的患者,移植的平均年龄55岁(45 - 60)(p = 0.0003)。在最后的随访中,更多铜绿假单胞菌消极的病人还活着(82%),相比铜绿假单胞菌艾滋病患者(65%)(p = 0.0016)。没有明显的差异类型的移植或性(表1)。
CLAD-free生存在年底后续更好铜绿假单胞菌消极的患者相比,铜绿假单胞菌艾滋病患者,CLAD-free演示一个5年生存率为63%与54% (图3一)。同样,移植物生存随访结束时明显更好铜绿假单胞菌消极的患者相比,铜绿假单胞菌艾滋病患者,展示5年移植物存活率为98%与70% (p = 0.045) (图3 b)。
成功的消灭与不成功的消灭
在76年的95 (80%)铜绿假单胞菌根除艾滋病患者,治疗是成功的,而在19个病人(20%)根除治疗不成功(图1)。
病人成功地消灭了铜绿假单胞菌有更少的铜绿假单胞菌阳性样本(2(1 - 3)样本与4(2 - 6)样品;p = 0.0005)铜绿假单胞菌负样本(6(3 - 10)样本与3(1 - 7)样品;与失败相比p = 0.04)铜绿假单胞菌根除病人。没有显著差异在两组之间的呼吸样本总数(p = 0.45)。在最后的随访中,更成功地消灭了病人(n = 58岁的76%)还活着,与成功根除患者相比(n = 4, 21%) (p < 0.001)。但没有成功铜绿假单胞菌更频繁地根除病人供体特异性抗体阳性而成功铜绿假单胞菌根除患者(26%与11%;p = 0.048)。在其他病人没有明显差异特征(表2)。
总而言之,成功铜绿假单胞菌根除病人展示更好的CLAD-free和移植物存活率而失败铜绿假单胞菌根除患者在随访中(图4一- h,补充的传说)。
在失败铜绿假单胞菌,根除肺移植受体,更多的多药耐药性铜绿假单胞菌被检测到,而成功铜绿假单胞菌根除患者(58%与20%;p = 0.0008)。成功和失败铜绿假单胞菌根除患者主要治疗注射。抗生素。两组治疗主要的组合注射。抗生素(补充表S2)。抗生素治疗期间两组相似(14(10-21)天与14 - 17天;p = 0.90) (补充表S2)。
肺功能
的时候铜绿假单胞菌2016年9月,2011年9月之间的隔离,,成功铜绿假单胞菌根除病人FEV相似1而失败铜绿假单胞菌根除病人(2.39 L±0.10与2.23 L±0.22;p = 0.48)。然而,成功铜绿假单胞菌根除患者更好的FEV1在第一年第一铜绿假单胞菌隔离,而失败铜绿假单胞菌根除病人(时间×组交互p = 0.035)。成功铜绿假单胞菌根除患者肺功能稳定在第一年,FEV12.35±0.10 L在6个月后第一次铜绿假单胞菌隔离和FEV12.35±0.11 L后12个月铜绿假单胞菌隔离。另一方面,失败铜绿假单胞菌根除病人FEV演示了肺功能的下降12.03±0.30 L在6个月后第一次铜绿假单胞菌隔离和FEV11.89±0.31 L后12个月铜绿假单胞菌隔离(图5)。
讨论
回顾性研究的前瞻性治疗肝移植接受者铜绿假单胞菌我们证明,第一次更好贪污生存和CLAD-free生存患者的成功铜绿假单胞菌根除。我们也证实存在铜绿假单胞菌在呼吸道样本与复合开发和移植存活率降低11,14- - - - - -17]。
此外,肺功能先好后的第一年铜绿假单胞菌隔离在成功铜绿假单胞菌根除病人而失败铜绿假单胞菌根除病人。这些结果与之前的结果在囊性纤维化患者中,在稳定后肺功能已经证明成功铜绿假单胞菌消除和减少肺功能,以防慢性铜绿假单胞菌感染(28]。我们的结果表明,早期发现和消灭铜绿假单胞菌应该追求,同样的政策在囊性纤维化患者22]。
特定的治疗方案的选择是一个临床决策由治疗医生,由实际的抗生素敏感性的识别假单胞菌种虫害压力。因此,协会的治疗型(注射。,注射。+订单。,订单。)和根除的成功不能,鉴于疗法使用的大型异构性和缺乏标准化的治疗协议。然而,这可能是有趣的进一步研究。
在我们的研究中,有一个在潜在疾病患者或无显著差异铜绿假单胞菌,积极的呼吸样本。在铜绿假单胞菌艾滋病患者呼吸道集团有更多的囊性纤维化患者相比铜绿假单胞菌消极组。这些结果证实认真发现,囊性纤维化患者更容易铜绿假单胞菌殖民,可能由于细菌的适应黏液状的表现型(生存在一个生物膜)和由于再次感染的肺移植的水库鼻窦[27,29日]。此外,铜绿假单胞菌艾滋病患者,一般来说,相比之下,年轻铜绿假单胞菌消极的病人,可能是因为有更多的囊性纤维化患者在第一组1]。
重要的是,结果是更好的铜绿假单胞菌消极的病人和成功铜绿假单胞菌根除患者,首次证明改性复合(建立风险因素的存在铜绿假单胞菌在呼吸道样本),会影响相关临床长期结果。
炎症和纤维化都BOS的重要特征,但潜在的发病机制尚未完全阐明。此外,感染和殖民统治的作用,特别是铜绿假单胞菌原因还不是很清楚。然而,越来越多的证据表明,慢性铜绿假单胞菌殖民/感染导致上皮损伤[18,19]。随后,这可能导致释放促炎细胞因子和上皮alarmins(比如IL-1α),其次是免疫激活,epithelial-to-mesenchymal过渡和fibroproliferation16,20.]。我们假设,早期铜绿假单胞菌检测和消除可能防止持续上皮损害,通过这种方式,可以防止有害的炎性细胞因子和上皮的恶性循环alarmin释放,慢性炎症的刺激免疫系统,激活成纤维细胞。更具体地说,Borthwicket al。(16)表明,IL-1α高架与慢性肺移植铜绿假单胞菌感染。IL-1α可以诱导引发支气管上皮细胞分泌,导致增加气道嗜中性(30.]。此外,我们表明,以前的工作也IL-1β可能在肺移植受体发挥核心作用与高气道嗜中性尽管阿奇霉素治疗,特点是更普遍铜绿假单胞菌殖民和糟CLAD-free生存与阿奇霉素治疗肺移植BAL-neutrophilia较低(31日]。综上所述,这些研究结果为进一步的机械和治疗研究il - 1的核心作用,特别是在铜绿假单胞菌艾滋病患者。此外,也有可能铜绿假单胞菌只有在受损的航空公司,可以被视为一个标记,而不是一个司机,穿着。不幸的是,这超出了我们的临床研究的范围。
此外,成功的消灭了铜绿假单胞菌DSA阳性患者大大减少而失败铜绿假单胞菌根除病人。这个结果支持最近发表的证据,是一个重要的关联铜绿假单胞菌隔离(和其他炎症之类的事件集的a级和b级排斥)和发展不匹配的地区体育会DQ等位基因已被证明(32]。这些发现表明,先天免疫反应反过来肝移植后可以激活体液alloimmunity升高
显然,我们的研究有一定的局限性。首先,这是一个回顾性研究;然而,我们所有的肺移植受体接受终身3 - 4月后续在我们的中心,使标准化的后续。BAL样品和痰液样本收集在固定时间点和临床呼吸道症状或呼吸功能下降。此外,支气管镜的过程和呼吸道样本执行标准化的方式处理,如前所述。然而,因为我们研究的回顾设计和可用数据的限制,我们无法调查的一些重要问题。例如,这将是有趣的在未来前瞻性研究的影响铜绿假单胞菌殖民肝移植的时间铜绿假单胞菌前殖民铜绿假单胞菌根除治疗的成功率铜绿假单胞菌根除。此外,由于研究设计,回顾性分配军团,这可以让我们的分析。同时,接受的定义根除/殖民在肺移植受体缺乏。因此,我们定义基于囊性纤维化(使用的定义22),丰富的经验。此外,病人数量相当有限,固有限制只有在肺移植的研究。因此,需要进行的多中心研究。最后,我们的研究目的是为了回答一些临床上重要的问题,使得潜在机制的范围。因此,我们只能假设,但不解开,任何新的潜在的致病机制。
总之,根除铜绿假单胞菌在肺移植受者与改善移植物存活率,CLAD-free生存和肺功能。因此,早期发现和消灭铜绿假单胞菌应该追求的。
补充材料
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确认
作者要感谢鲁汶肺移植组:这包括以下重要的合作者,我们的肺移植项目的人直接参与关爱我们的肺移植受者在过去年:安娜·e·弗里克威利Coosemans,赫伯特Decaluwe,列文Depypere,保罗•德•Leyn Philippe Nafteux Hans Van转向列文j .杜邦Laurent Godinas乔纳斯Yserbyt,薇罗尼卡Schaevers,埃里克·k·Verbeken苏菲Ordies和marie - paule Emonds。我们也承认基因P.L. Ambrocio和欧洲呼吸学会的支持——2018年10月人临床培训奖学金。188bet官网地址
脚注
的数据支持本研究的发现可以在请求从相应的作者。
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- 收到了2019年7月12日。
- 接受2020年5月21日。
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