摘要
每周床型胆碱,二兆内和吡嗪酰胺具有灭菌活性,并准备在临床试验中进一步探索,包括适当的安全和药代动力学评估https://bit.ly/3ivrY4m
尽管作出了一切努力加快防治结核病,但许多国家仍在努力实现遏制结核病战略的里程碑[1].强大的医疗保健系统所需的投资是重要的。缺乏短暂和高度活跃的灭菌结核病治疗方案是治疗失败和耐药性出现的主要原因[2].随着耐药性的增加,由于使用更具毒性和较少的活性药物,治疗变得越来越难以管理。虽然治疗管理专注于预防不良药物反应,但大多数患者将在治疗期间体验药物毒性[3.]这可能导致不正常。
优化结核病治疗是减少全球结核病负担的关键。已经尝试通过调整一线方案来缩短目前对药物易感结核病的治疗,包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。用莫西沙星替代乙胺丁醇并没有导致预期的治疗时间从6个月缩短到4个月[4.];由于利福平药物 - 药物相互作用,解释可能是低Moxifloxacin药物暴露[5.或干酪样病变缺乏穿透[6.].预计在明确定义的患者(无腔和女性)中可以缩短结核病治疗。在4个月的方案中使用Moxifloxacin和二兆内的二兆内的组合并不是对标准第一线方案的[7.].优化第一线药物的剂量对利福平的效率显示了利福平[8.]但是第三阶段研究的最终结果仍在等待。
除剂量优化和试图用更活跃的方案中取代较少活跃的药物,还有其他方法已经试验过优化治疗。对于第一行方案研究了简单的方案,需要更频繁地减少给增加遵守并直接观察治疗的治疗。结果表明,每周间歇性给药时间表与获得的耐药性的风险增加有关[9.],这使得世界卫生组织(世卫组织)决定不推荐这些方案。所获得的阻力可以解释:抑制抗性与利福平自由峰浓度至最小抑制浓度(MIC)比率超过175 [10.].这只能以比传统上用于第一线治疗的剂量更高的剂量来实现。因此,使用第二种剂来保护利福平是至关重要的。Isoniazid作为治疗持续阶段的一部分实现了这一作用,但尽管利福平和异烟肼组合,但仍然发生了抵抗[11.].复杂的异烟浓度依赖性预防获得的抗性部分是潜在的问题[12.].作为利福平和异烟肼既有相当多的药物暴露,个性化给药可能是克服间歇治疗所经历的问题的解决方案。但是,随着工具不容易获得,这将是非常不可行的[13.那14.].
随着最近引入Bedaquiline等新的抗结核病药物[15.],delamanid [16.伪造者[17.]新的高活性药物可用于治疗TB [18.].虽然目前新药目前用于耐药结核病,但药物也针对缩短药物易感结核病的治疗方法(参见在Clincoricaltrials.gov注册的试验。NCT03338621)。这将使这一步骤迈向泛结核病治疗方案的设计更容易[19.].由于药代动力学和药效学在结核病药物开发中发挥了更加突出的作用,药物组合及其相应剂量的选择比过去更加科学[20.].这希望防止在未来的方案中引入抗结核药物的次优剂量。K.支持等等。[21.]他们研究了他们的研究结果,他们测试了他们的假设,即含有Bedaquiline,Rifapentine和吡嗪酰胺的每周每周方案(图1),有或没有Moxifloxacin或Moxifloxacin和Clofazimine的灭菌活性。方案,贝壳丝丝和二淀粉的核心杀菌药物具有长半衰期,并且它们的功效由浓度时间曲线(AUC)下的面积驱动到MIC比率[22.那23.].他们的研究中最重要的发现是,与标准一线治疗相比,在完成4个月或6个月治疗方案后的3个月,每周一次的实验性治疗方案的复发率显著降低[21.].
如何将这种临床前研究的结果转化为临床实践是一个重要的问题。首先,随着贝壳丝和利福平与AUC / MIC相关的疗效,需要确认模仿人体暴露的动物模型中的药物暴露。在这项研究中,通过减少床奎石的剂量减少,利福纳顿和床奎尔之间的药物 - 药物相互作用。利福服丁被认为是CYP3A4的强型电感器[24.],而贝达奎林是一种基质[25.[act] AUC的约75%显着降低。虽然调节贝壳丝管剂量可能被认为是合适的,但对药物暴露的实际评估是优选的[26.].其次,临床前模型应该类似于TB疾病和复发率的模式,以便在人类中看到,对人类实验方案的未来试验设计提供信息。使用适当的结核分枝杆菌菌株,接种物和感染途径同样重要的是产生相关结果。使用接受标准治疗方案的对照组,包括异烟肼,利福平和吡嗪酰胺对于对人类的翻译结果来说是重要的。第三,由于临床病症和共同生命和共同施用药物,人类的药物安全将不同于动物。当药物在临床试验中评估药物时,通过预定对关键参数的评估以及报告不良事件的系统来确保参与者的安全性。在现实生活中,药物安全保证是一个相当大的问题,因为与临床试验相比,评估的资源较少。在日常实践中引入活跃的药物安全监测,已成功实施,以评估新药等新药的频率和严重程度,如Bedaquiline [27.].为K支持等等。[21.]理所当然地提到,在内的测试方案,包括Beataquiline,Clofazimine和Moxifloxacin可能不是一种治疗方案,其由于QT延长的风险增加而拟合所有患者的治疗方案[28.].随着各种药物收集更多的数据以及它们的组合,患者中心的方法可能是解决方法[29.那30.].
K.支持等等。[21.]表明,每周床型,二兆内和吡嗪酰胺都具有灭菌活性,并准备在临床试验中进一步探索,包括适当的安全和药代动力学评估。
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致谢
该项目是全球结核病网络(GTN)和世卫组织结核病和肺病贸易合作中心(ITA-80, 2017-2020- GBM/RC/LDA)活动的一部分。作者希望感谢Anne-Grete Märtson的编辑协助和准备的艺术作品图1.
脚注
利益冲突:J-W.C。alffeNearar没有什么可以披露的。
利益冲突:S. Tiberi无需披露。
利益冲突:下午Cirillo没有什么可披露的。
利益冲突:G.B.Migliori没有什么可披露的。
- 已收到2020年6月26日。
- 公认2020年6月26日。
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