摘要
CF携带者患多种CFTR相关疾病的风险较高https://bit.ly/3foJK7n
囊性纤维化(CF)是一种常染色体隐性遗传病,由于囊性纤维化跨膜电导调节蛋白(CFTR)的基因编码发生突变[1,2].突变雌性生殖道基因可能导致CFTR蛋白功能降低,导致氯离子和碳酸氢盐在上皮细胞内转运异常,导致黏液特性异常和以呼吸和胃肠道异常为主的多器官疾病[3.].CFTR蛋白功能水平是人类疾病和CF患者携带两种致病因素的重要决定因素雌性生殖道突变通常具有很低水平的功能性CFTR蛋白。单行承运人雌性生殖道突变(也称为CF携带者)表达50%的CFTR蛋白功能,这一水平被认为足以保持健康[3.].CF携带者约占美国白种人的1 / 35,约占1000多万人[4].CF携带者通常被告知他们有将突变传递给他们的孩子和/或有CF的孩子的风险;他们也被告知拥有一个雌性生殖道基因突变不会引起症状[4].单身雌性生殖道突变甚至被怀疑提供了一种选择性优势,因为CF携带者可能比非携带者更能抵抗分泌性腹泻,从而可能预防霍乱[5].后一项发现被认为可以解释白种人中CF携带者的高比率[1].
一些研究报告了支气管扩张症、慢性鼻-鼻窦炎/鼻息肉病或特发性慢性胰腺炎患者队列中CF携带者的发病率增加,质疑单一基因的可能作用雌性生殖道这些疾病的病理生理学突变(如前所述[6]). 在本期欧洲呼吸杂志C奥拉克等.[7[采用了相反的方法:他们假设CF携带者可能有更高的死亡或疾病风险。作者从哥本哈根一般人群研究中随机选取108 035名丹麦白人个体进行Phe508del基因分型雌性生殖道突变(最普遍雌性生殖道通过问卷调查(慢性支气管炎)、肺活量测定和医疗管理数据库,寻找发病率和死亡率雌性生殖道等位基因,对应的患病率为1 / 38。Phe508del的携带者和非携带者雌性生殖道等位基因的总体存活率相当。然而,Phe508del的携带者雌性生殖道等位基因增加了慢性支气管炎(多变量调整优势比为1.31)、支气管扩张(多变量调整风险比为1.88)和肺癌(多变量调整风险比为1.52)的风险。作者还发现了Ph508del的携带者雌性生殖道等位基因在慢性鼻鼻窦炎、自发性气胸和男性不育(所有这些在CF受试者中都发现)的高风险方面没有显著的趋势。然而,他们没有报告呼吸衰竭、急性或慢性胰腺炎、肝硬化、胃癌或结肠直肠癌的相关。
C的研究奥拉克等.[7]有一些局限性:作者将分析局限于最普遍的情况雌性生殖道突变(Phe508del),可能是为了降低研究成本。尽管不太可能有大量的CF携带者有第二种致病因素雌性生殖道突变(在丹麦,大多数CF患者被诊断和随访),似乎有些人没有Phe508del雌性生殖道突变有另一个非Phe508del雌性生殖道突变。由于这些人将被归为非携带者组,将分析限制在Phe508del突变携带者的选择可能降低了归因于单一携带者的疾病风险增加雌性生殖道突变。此外,即使在这项大型队列研究中,相关性的统计意义也可能受到队列患者数量的影响,特别是对于罕见疾病(例如慢性胰腺炎)。由于该研究局限于Phe508del突变,以及样本量可能导致了一些令人惊讶的结果,如与慢性胰腺炎和结肠直肠癌的相关性不显著。研究发现,携带Phe508del突变的患者患肺癌的风险增加,这也令人惊讶,因为在CF患者中,患胃肠道癌症的风险增加,而不是肺癌的风险增加[8].然而,CF人群仍然相对年轻,通常对香烟烟雾的暴露程度较低,而本研究中的患者年龄较大,对香烟烟雾的暴露程度较高。这强调了控制CF患者吸烟等风险因素的重要性,特别是在许多国家预测CF人口老龄化的情况下[9].
优雅的数据由C奥拉克等.[7提供了对M伊勒等.[10]作者报告了57种与CF相关的疾病的风险显著增加,包括慢性支气管炎和支气管扩张、男性不育和胰腺炎[11].虽然这些研究之间存在方法学上的差异,这可能解释了结果的一些差异(例如,在M伊勒等.[10但不是在当下研究C奥拉克等.[7),这两项研究都挑战了CF携带者无症状的教条。事实上,这两项研究都报道了CF携带者与非携带者相比多种疾病的相对风险增加。重要的是,在这两项研究中,患病的绝对风险仍然很低[7,10],表明大多数CF携带者确实仍无症状[10,12].例如,只有322/2858(11.2%)的运营商Phe508del突变研究中慢性支气管炎用C开发奥拉克等.[7].即使是在考虑多种疾病的风险时,正如M伊勒等.[10],只有少数CF携带者出现了至少其中一种疾病[10].
研究用C奥拉克等.[7)和M伊勒等.[10]提供了CF携带者罹患多种疾病(最常与呼吸系统、胃肠道和胰腺系统相关)风险增加的流行病学证据。有趣的是,一些研究通过将CF携带者与特定的生物学异常联系起来,为这些发现提供了生物学上的合理性。CF载体的上皮氯离子转运异常,表现为汗液氯离子浓度高于正常[13],并通过异常鼻电位差测量,将患有支气管扩张症的CF携带者与患有支气管扩张症的患者进行比较,但无统计学差异雌性生殖道突变[14].新生儿筛查项目中获得的数据显示,CF携带者的血液免疫反应性胰蛋白酶原浓度高于正常人[15,16],表明胰腺异常奥利索等.[17发现CF患儿及其父母均为专性杂合子雌性生殖道突变,显示与健康对照组相比,中性粒细胞凋亡延迟。最近的证据进一步表明CFTR功能障碍也可能是后天获得的:暴露于吸烟环境中可诱发气道上皮细胞CFTR功能障碍[18]和系统地[19];病毒感染(20.]、细菌产品[21]及中性粒细胞蛋白酶[22也可能导致CFTR功能的缺陷。表观遗传CpG岛超甲基化雌性生殖道基因关闭其转录表达[11]因此,CF携带者可能在出生时降低了CFTR蛋白功能,环境暴露/表观遗传调节可能导致CFTR蛋白功能进一步降低,从而导致选定患者的疾病。多基因缺陷也可能导致CF携带者的疾病。例如,有人认为上皮细胞钠通道突变的组合(博)基因与环境雌性生殖道上皮细胞离子转运异常易导致支气管扩张的基因[23].这一假设在图1,这可以解释为什么只有一部分CF携带者发病,而大多数CF携带者仍无症状。
圣卢西亚的调查结果奥拉克等.[7)和M伊勒等.[10]明显改变了CF携带者总是无症状的教条,这些研究可能有重要的结果。首先,随着越来越多的人提出将基因检测用于CF病例亲属的级联筛查、特定人群的孕前筛查以及一些地理区域的系统筛查,被诊断为CF携带者的人数可能会继续增加[24].此外,在多个国家实施新生儿筛查规划与在每个诊断的CF病例中发现8至10名CF携带者有关[25].因此,CF携带者可能存在疾病风险增加的发现是与CF携带者讨论的一个挑战:认为这些患者没有疾病风险可能不再合适,但他们中的大多数确实会保持无症状。这一发现强调了基于与隐性疾病相关的基因中单个突变的存在来进行个体预测的难度,但也为预防性药物提供了一个机会,建议健康的生活方式,因为环境暴露的后果(例如吸烟)可能被证明对CF携带者更有害。第二,高效CFTR调节剂的最新进展(特别是对于至少有一个Phe508del等位基因的CF患者[26,27])提供了重新定位CFTR调节剂用于除CF以外的气道疾病的机会[28].CFTR调节剂治疗慢性阻塞性肺病和慢性支气管炎的研究似乎特别值得关注[29].CF携带者支气管扩张的高人群归因风险[12]也值得进一步关注,因为部分非cf型支气管扩张患者可能受益于CFTR调节剂。正常CFTR活性的丧失导致酪氨酸激酶受体的激活[30.], CFTR可能抑制癌症[31]也可以为重新定位CFTR调节剂治疗癌症提供理论依据(例如结肠癌(29])。
综上所述,圣约翰大学提供的数据奥拉克等.[7这进一步挑战了CF携带者完全无症状的教条。研究结果为重新思考单身男女的关系提供了机会雌性生殖道突变对个体风险预测的影响,并加强了将CFTR调节剂重新定位用于治疗CF以外疾病的理论基础。出于所有这些原因,作者的出色报告值得祝贺。
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脚注
利益冲突:C. Martin报告来自Vertex和Zambon的个人费用,在提交的作品之外。
利益冲突:P-R.Burgel报告阿斯利康、Chiesi、葛兰素史克、诺华、特瓦和Vertex咨询委员会工作和讲座的个人费用,勃林格·英格海姆咨询委员会工作和讲座的赠款和个人费用,赞本咨询委员会工作的个人费用,辉瑞制药的讲座的个人费用,在提交之外特德的工作。
- 收到了2020年7月5日。
- 接受2020年7月6日。
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