利福平和rifapentine bedaquiline浓度显著降低,一个新的抗结核药物gydF4y2Ba

文摘gydF4y2Ba

目标gydF4y2Ba

Bedaquiline是第一个新类的药物批准了几十年来结核病的治疗。Bedaquiline代谢的细胞色素P450 (CYP) 3 a4 M2中代谢物。其终端的半衰期非常长(5 - 6个月),药物之间的相互作用的复杂的评估。利福平和rifapentine,两个抗结核药物正在优化结核治疗持续时间缩短,是CYP3A4的强有力的诱发者。这种分析旨在预测重复剂量的利福平的效果或rifapentine bedaquiline及其稳态药物动力学的M2代谢物从单剂量数据使用一个基于模型的方法。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba

bedaquiline和M2是药代动力学数据从一个阶段我研究涉及每个接收两剂bedaquiline 32个人,单独或连同multiple-dose利福平或rifapentine。抽样进行在每个bedaquiline剂量后14天。药代动力学分析使用非线性mixed-effects造型。模型被用来模拟潜在的剂量调整。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

利福霉素合并施打bedaquiline间隙:大幅增加4.78倍(相对标准误差(比例9.10%)与利福平与rifapentine 3.96倍(低于5.00%)。感应的M2间隙也同样强劲。平均稳态浓度bedaquiline和M2预计减少79%和75%时利福平或rifapentine,分别。模拟表明,增加bedaquiline剂量减少交互将产生浓度升高M2在第一次治疗周。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba

利福霉素抗生素大幅减少bedaquiline浓度。符合当前对药物敏感结核病治疗指南,伴随不推荐使用,即使调整剂量。gydF4y2Ba

介绍gydF4y2Ba

估计在2012年有860万新的结核病例和130万结核病相关死亡,证明结核病仍然是一个全球卫生威胁。gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba耐多药结核病的担忧增加,例如结核病耐异烟肼和利福平,引发了新的抗结核药物开发领域内工作。2013年两种新型药物(bedaquiline和delamanid)欧洲药品机构获得有条件批准的用于治疗耐多药结核病。对药物敏感结核病,当前一线治疗是非常有效的,gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba但是需要四种药物和治疗时间至少6个月,为病人和结核控制规划构成挑战。gydF4y2Ba^{3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba4gydF4y2Ba}早期治疗停药复发的风险增加,在社区传播甚至抵抗。gydF4y2Ba^5gydF4y2Ba需要更短,更容易遵循的治疗方案对药物敏感和耐药结核病迫在眉睫。gydF4y2Ba

Bedaquiline是最近推出了耐多药结核病的药物治疗;也在临床评估药物敏感结核病的治疗,但不包含药理方案内。gydF4y2Ba^6gydF4y2BaBedaquiline diarylquinoline与小说的作用机制:它破坏了能量代谢的分枝杆菌通过抑制分枝杆菌ATP合酶。gydF4y2Ba^{7gydF4y2Ba,gydF4y2Ba8gydF4y2Ba}二期试验表明,添加bedaquiline 6个月为耐多药结核病多种背景方案显著提高短期结果(痰文化转换-治疗2个月后)gydF4y2Ba^9gydF4y2Ba和增加的比例负文化的结果在24周(bedaquiline年底治疗)gydF4y2Ba^10gydF4y2Ba96年之后,周的随访。gydF4y2Ba^11gydF4y2Ba治愈率120周bedaquiline组58%而安慰剂组为32%。gydF4y2Ba^11gydF4y2BaBedaquiline引起温和的QT延长;这对QT间隔的影响的临床意义尚不清楚。gydF4y2Ba^10gydF4y2Ba在二期随机对照试验,有一个无法解释的年末增加死亡率(完成后研究药物)观察bedaquiline组与安慰剂组相比。gydF4y2Ba^{10gydF4y2Ba,gydF4y2Ba11gydF4y2Ba}Bedaquiline阳离子两亲性药物,主要是代谢gydF4y2BaNgydF4y2Ba脱甲基作用催化了细胞色素P450 (CYP) 3 a4酶。由此产生的代谢物,M2, 3 - 3年来不活跃gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba与bedaquiline相比,和gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba研究表明,M2可能引起细胞毒性和phospholipidosis浓度低于父药物。gydF4y2Ba^10gydF4y2Ba然而在人类,M2循环以低得多的比父母药物浓度,对疗效和安全性和临床我们关系是bedaquiline和M2差的特点。治疗耐多药结核病,bedaquiline的剂量400毫克每日一次,2周之后,22周的每周至少三次200毫克;其他给药方案对药物敏感结核病目前正在调查。gydF4y2Ba

利福平被称为结核病治疗的支柱和最重要的因素是当前一线治疗的治愈率高。利福平的推荐剂量服用600毫克每日强烈诱导物CYP3A4和其他代谢酶,这种感应导致广泛的临床意义上的药物之间的相互作用。gydF4y2Ba^12gydF4y2BaRifapentine属于相同的利福霉素类化合物,但它有一个较低的麦克风gydF4y2Ba结核分枝杆菌gydF4y2Ba和更长的半衰期。gydF4y2Ba^13gydF4y2BaRifapentine每周服用一次用于潜在的治疗结核病和每日剂量600毫克,旨在增加利福霉素治疗结核病的风险敞口,目前正在调查中。在临床使用剂量相关,其感应对CYP3A4的影响可能如利福平。gydF4y2Ba^{13 - 16gydF4y2Ba}

一项研究进行了评估的影响利福霉素管理bedaquiline和M2药物动力学(PK),安全性和耐受性,比较rifapentine和利福平。描述性non-compartmental分析评估二级PK参数单剂bedaquiline有或没有犯罪者药物已经完成。gydF4y2Ba^{17gydF4y2Ba,gydF4y2Ba18gydF4y2Ba}然而,评估药物之间的相互作用与极长半衰期药物是具有挑战性的,和以前的造型与bedaquiline显示14天AUC (AUC的比率gydF4y2Ba_{0-14dgydF4y2Ba})以下单剂量的bedaquiline有或没有犯罪者药物可能大大低估了交互在长期的预测影响合并施打。gydF4y2Ba^{19gydF4y2Ba,gydF4y2Ba41gydF4y2Ba}这个分析的目的是量化的影响重复剂量的利福平或rifapentine单剂PK bedaquiline和M2使用基于模型的方法来预测这些药理bedaquiline和M2的影响在长期合并施打。gydF4y2Ba

患者和方法gydF4y2Ba

研究设计gydF4y2Ba

第一阶段,双臂开放性试验(研究TMC207-CL002)与一个两期单序列设计进行评估PK bedaquiline之间的交互和利福平(1)或rifapentine(2)(图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。健康志愿者收到一个400毫克剂量的bedaquiline第一天跟着PK抽样(1 - 14天)。20天,手臂1参与者开始每天600毫克利福平,手臂2参与者开始rifapentine每天600毫克。29天,第二次400毫克剂量的bedaquiline给所有参与者,紧随其后的是14天的PK再次抽样(天29-43)。利福霉素剂量持续整个PK采样周期。收集血液样本pre-dose和1,2,3,4,5,6、8、12和24小时,之后每24小时,直到336 h后每个bedaquiline剂量和另外利福霉素的开始前政府在20天。所有临床研究按照良好的临床实践和与当地伦理立法;书面的知情同意是由所有参与者。gydF4y2Ba

量化BDQ和M2gydF4y2Ba

血液样本中收集管含有肝素钠。等离子体是由离心分离,享年1500岁gydF4y2BaggydF4y2Ba7分钟30分钟内收集和储存在−20°C到分析。bedaquiline和M2的浓度测定血浆样品中蛋白质沉淀后与串联女士检测验证的高效液相色谱方法。内部标准,线性了介于1和2000 ng / mL化合物和10倍稀释为16 000 ng / mL的样品分析是可能的。量化的下限是化合物1 ng / mL。偏差和精度都在可接受范围内的±15%,变异系数15%。gydF4y2Ba

模型开发gydF4y2Ba

人口PK bedaquiline和M2描述非线性mixed-effects模型估计的结构组件(吸收、分布、消除和协变量的影响在这些参数)和捕获随机变异性的随机组件。主客体之间的可变性(BSV)和between-occasion可变性(BOV)被认为是对数正态分布分布,和两个bedaquiline剂量被视为单独的场合。配置参数估计相对生物利用度,因为只有bedaquiline口服后收集的数据是可用的。的分数bedaquiline代谢M2是两剂之间的假定为常数,和M2参数估计相对于这个分数。异速生长的比例是CL和应用gydF4y2BaVgydF4y2Ba使用体重和固定系数的0.75和1,分别。gydF4y2Ba^20.gydF4y2BaBedaquiline摩尔和M2数据单元(改变了分子量为555.50克/摩尔Bedaquiline和541.47克/摩尔M2)是同时安装。伴随利福霉素的影响政府在参数化的瞬时变化CL bedaquiline和M2。不同时间点的发病影响1 - 8天后开始的利福霉素管理进行评估。bedaquiline以前开发的模型和M2作为出发点,从类似的设计药物之间相互作用研究和历史数据bedaquiline和依法韦伦的可比人同时安装新的数据来提高参数估计的精度。gydF4y2Ba^19gydF4y2Ba添加剂在使用的误差模型对数刻度(使其比例在正常范围内),单独的估计误差的大小的两个研究。gydF4y2Ba

一阶条件的分析进行了估算方法包括eta-epsilon交互软件NONMEM 7.2。gydF4y2Ba^21gydF4y2BaPerl-speaks-NONMEM(3.7.5版)功能和Xpose(版本4)辅助开发工作和图形评估。gydF4y2Ba^{22gydF4y2Ba,gydF4y2Ba23gydF4y2Ba}Pirana上述软件和计算集群之间的联系和用于文档的分析过程。gydF4y2Ba^24gydF4y2Ba模型选择是基于拟合优度统计等目标函数值(减去两倍对数似)+图形评估使用视觉预测检查(vpc,根据1000年模拟)和被引导到科学的合理性。最终模型的参数精度测定非参数引导(gydF4y2BangydF4y2Ba= 1000)。gydF4y2Ba

相互作用的影响gydF4y2Ba

Non-compartmental分析和预测后检查gydF4y2Ba

PK药物之间的相互作用通常量化的几何平均比率(gmr) (AUC)和观察到的接触gydF4y2BaCgydF4y2Ba_{马克斯gydF4y2Ba}受害者的药物有或没有犯罪者药物。的比例以前曾报道在这项研究中,gydF4y2Ba^{17gydF4y2Ba,gydF4y2Ba18gydF4y2Ba}其他类似研究bedaquiline和抗逆转录病毒药物gydF4y2Ba^{25gydF4y2Ba,gydF4y2Ba26gydF4y2Ba}在产品标签。gydF4y2Ba^27gydF4y2Ba相比之下,PK数据也评估non-compartmental分析(NCA)方法和AUC的gmrgydF4y2Ba_{0-14dgydF4y2Ba}计算。R包实现传统NCA计算AUC和程序gydF4y2BaCgydF4y2Ba_{马克斯gydF4y2Ba}并允许同时分析观测数据和数据集具有相同的设计,但观察生成的随机模拟的最终模型(gydF4y2BangydF4y2Ba= 1000),是利用。gydF4y2Ba^28gydF4y2Ba此外,后预测检查比较NCA观察到的结果和模拟数据作为模型的诊断。gydF4y2Ba^{29日gydF4y2Ba}后预测检查可以给给定数据的置信区间(AUCgydF4y2Ba_{0-14dgydF4y2Ba})计算model-generated同比数据统计计算的原始数据。两者之间的协议表明该模型是有效的分析统计。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

研究人口和PK的观察gydF4y2Ba

试验包括32名健康的志愿者,有16个人在每个利福霉素的手臂。平均年龄是31年,平均体重为82公斤,12.5%是女性,87.5%是白人种族(表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。Bedaquiline独自,结合药理是一般耐受性良好。有三个过早停药,利福平臂:两个由于未能遵守研究程序和一个因不良事件不可能研究治疗的关系。总共1419平方米血浆浓度和观察每个bedaquiline可用。除了32 pre-dose样本第一次,没有量化的浓度低于下限bedaquiline,但19平方米观测取样1 h post-dose期间第一次。观察结果低于下限的量化被排除在分析之外。试验数据与历史bedaquiline PK组装数据集包括1083 bedaquiline和1055平方米血浆浓度观察0和336 h后400毫克之间bedaquiline剂量单独或连同依法韦伦。gydF4y2Ba

模型开发gydF4y2Ba

以前开发的人口PK的结构模型,通过动态运输舱模型包括吸收,三个性格隔间bedaquiline两平方米,符合当前的研究数据。利福平和rifapentine bedaquiline CL上升到478%(相对标准误差(比例9.1%)和389%(低于5.0%)的CL bedaquiline当单独管理,分别。对药理,归纳影响M2 CL类似于bedaquiline CL,和一个单独的固定效应估计参数变化的M2 CL没有显著提高模型的适应,而另一个随机效应。变异系数(CV)的感应效果BSVs在18%和33%之间(表gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。个人之间的相关性影响bedaquiline和M2是积极的,即一个强大影响bedaquiline对M2与一个强大的影响,以及个人感应效果和个人之间的相关性CL值为负(即个人已经拥有高CL感应效果不明显)。参数化的CLs改变后3天利福霉素政府提供了最适合基于目标函数值,并估计相互影响的大小保持类似的评估范围爆发的时间点。剩余错误bedaquiline和M2观察相同的计算相关的55%。一个权重因子应用于允许更大的残余误差吸收期间(0和6 h post-dose)之间的所有观测和估计为2.2(低于6.9%)。模型参数估计具有良好的精度和表中列出gydF4y2Ba2gydF4y2Ba。模型描述数据,VPC如图所示gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,尽管bedaquiline的可变性和M2在利福霉素诱导有点overpredicted浓度。gydF4y2Ba

相互作用的影响gydF4y2Ba

与利福平在连续合并施打预计将减少gydF4y2BaCgydF4y2Ba_{党卫军,avggydF4y2Ba}bedaquiline和M2 - 21%(低于9.10%)的水平预期bedaquiline单独管理。同rifapentine只是稍微不那么强烈的互动,将减少gydF4y2BaCgydF4y2Ba_{党卫军,avggydF4y2Ba}bedaquiline和M2 - 25%(低于5.0%)。典型的bedaquiline和M2浓度时间配置文件(70公斤健康志愿者)的前4周期间bedaquiline政府与利福霉素单独或合并施打模拟(图gydF4y2Ba3gydF4y2Ba)。结果模拟剂量调整来减轻交互效果如图gydF4y2Ba4gydF4y2Ba在讨论部分,进一步解释。gydF4y2Ba

Non-compartmental分析和预测后检查gydF4y2Ba

从NCA gmr计算比较了AUC的观测数据gydF4y2Ba_{0-14dgydF4y2Ba}bedaquiline和M2没有药理与利福平bedaquiline 41.0%, 42.8%与rifapentine bedaquiline, 78.9%, M2与利福平为85.5%,与rifapentine M2。使用NCA分析数据与原始文件相同的设计研究中,但最终模型,模拟中值(2.5和97.5百分点)AUC的gmrgydF4y2Ba_{0-14dgydF4y2Ba}在100年的数据集是bedaquiline, 40.6%(34.5% - -47.7%)和利福平rifapentine 47.8%(41.9% - -54.3%),和那些M2分别为76.7%(64.7% - -90.7%)和89.0%(76.4% - -104.6%),分别为。这些gmr的gmr同意与观测数据;95%的预测区间包括观测值在所有情况下,证实了模型的性能良好。gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

使用基于模型的方法,我们估计,利福平与标准剂量rifapentine大幅增加bedaquiline和M2 CL 5倍和4倍,分别。最可能的机制是通过上调CYP3A4,负责bedaquiline代谢的酶和M2。增加与药理减少bedaquiline CLgydF4y2BaCgydF4y2Ba_{党卫军,avggydF4y2Ba}水平21%平均浓度的-25%预期当bedaquiline单独管理。虽然我们关系bedaquiline尚未定义良好的,它仍然是有可能这样明显减少药物暴露是临床上重要的和可能导致降低功效。gydF4y2Ba

M2代谢物并不认为做出显著贡献的活动bedaquiline治疗,但它可能导致毒品毒性。M2代谢物浓度预计将以类似的方式减少到父药物长期给药药理的存在;然而,增加bedaquiline CL将导致更高的峰值浓度的M2在治疗的第一个星期(图gydF4y2Ba3gydF4y2Ba)。剂量调整当bedaquiline流行性流感减毒活疫苗与利福平或rifapentine达到平均bedaquiline曝光类似于平均曝光时bedaquiline管理仅是理论上可行,但波峰和波谷浓度会不可避免地更加极端,除非剂量间隔缩短。这种方案的一个示例bedaquiline流行性流感减毒活疫苗与利福平期间每天1000毫克的bedaquiline前2周,每周至少三次之后1000毫克;典型情况选择计量模式与标准方案(400毫克每日在前2周,之后每周至少三次200毫克)有无利福平如图gydF4y2Ba4gydF4y2Ba。bedaquiline更高剂量将意味着增加M2峰值浓度在治疗早期,和增加的安全影响尚不清楚。bedaquiline和M2抑制心脏hERG / IKr钾离子通道gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba,gydF4y2Ba^30.gydF4y2Ba和温和的QT延长临床试验期间观察到的。gydF4y2Ba^{10gydF4y2Ba,gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba}我们数据表明之间可能存在的关联M2接触和观察到的QT延长,尽管很少曝光解释变异性的QT延长;没有concentration-QT bedaquiline关系是显而易见的。gydF4y2Ba^{31日gydF4y2Ba}此外,M2是一种阳离子两亲性化合物诱发phospholipidosis(细胞内磷脂的积累和溶酶体的形成片状的身体)gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba在更大程度上比bedaquiline。gydF4y2Ba^{32gydF4y2Ba,gydF4y2Ba33gydF4y2Ba}对于上述示例的1000毫克的bedaquiline利福平,典型的gydF4y2BaCgydF4y2Ba_{马克斯gydF4y2Ba}对M2后第一个和最后一个剂量的2周期间每日bedaquiline政府的合并施打利福平治疗会增加到457%和179%,400毫克每日没有利福平,分别。然而,M2浓度仍远低于bedaquiline浓度和模式似乎适度overpredict平方米gydF4y2BaCgydF4y2Ba_{马克斯gydF4y2Ba}VPC(图所示gydF4y2Ba2gydF4y2Ba时应牢记),从仿真结果得出结论。CL的BSV bedaquiline和M2与利福霉素诱导和,因此,平均稳态浓度降低,因为CL与诱导效应之间的相关性,这可能是有益的。然而,增加的安全影响M2峰值浓度或更频繁的bedaquiline管理是未知的。调整bedaquiline剂量在利福霉素合并施打也会更昂贵,不能推荐。评估PK bedaquiline之间的交互和利福,另一个利福霉素通常声称自己是一个不太强烈的诱导物,gydF4y2Ba^{15gydF4y2Ba,gydF4y2Ba34gydF4y2Ba,gydF4y2Ba35gydF4y2Ba}目前正在进行的,将显示是否利福利福霉素是一种可行的替代方案,可用于治疗药物敏感结核病,其中包括bedaquiline组合。gydF4y2Ba

执行后预测检查比较NCA观测和模型模拟结果数据的计算是一个诊断工具验证模型的传统二级PK统计(AUC的兴趣gydF4y2Ba_{0-14dgydF4y2Ba}),还有一个额外的好处,就是它允许比较与先前的分析。本文介绍的模型展示了很好的AUC之间的协议gydF4y2Ba_{0-14dgydF4y2Ba}从观察和模拟数据计算bedaquiline和M2,证实了该模型的有效性进行评估的措施。gydF4y2Ba

gmr从NCA PK收集的数据的分析单剂量后14天显示较低的交互影响与长期影响的基于模型的预测相比药理bedaquiline和M2浓度。主要原因是采样周期14天仅覆盖有限的总AUC的一部分。模型预测表明,AUCgydF4y2Ba_{0-14dgydF4y2Ba}只有抓住了51%(相对标准偏差(RSD)为10.9%)和29% (RSD为19.9%)的AUCgydF4y2Ba_{0 -∞gydF4y2Ba}bedaquiline和M2分别单剂bedaquiline后独自一人。当利福平给出bedaquiline一起,观察到bedaquiline和M2总风险敞口(AUC百分比gydF4y2Ba_{0 -∞gydF4y2Ba}),捕获超过14天的PK抽样增加到83% (RSD为3.0%)和78% (RSD为3.9%)。AUC总数的百分比的差异,观察到当比较bedaquiline与bedaquiline给定一个诱导物将有助于NCA gmr的偏见。更重要的是,交互作用的药理bedaquiline包括诱导代谢酶,主要影响消除阶段。NCA gmr基于部分auc,因此,不可避免地低估了交互时的影响很大程度上消除阶段是被忽视的分析。AUCgydF4y2Ba_{0 -∞gydF4y2Ba}值计算与NCA低于基于模型的预测,而AUCgydF4y2Ba_{0 - 336 hgydF4y2Ba}值是相同的。从这之后NCA全部AUC是表明一个更大的部分采样期间(大约87%,bedaquiline为52%,M2%当管理没有药理)。gydF4y2Ba^18gydF4y2Ba差异可能是由于这一事实的半衰期长终端两种化合物与NCA基于数据不能准确地确定14天。另一个后果是,评估基于NCA-calculated AUC的交互作用的影响gydF4y2Ba_{0 -∞gydF4y2Ba}不会是一个可靠的选择。gydF4y2Ba

PK属性在健康志愿者和结核病患者可能有几个原因不同,如营养状况和身体成分的差异可能会影响吸收和生物利用度gydF4y2Ba^{36gydF4y2Ba,gydF4y2Ba37gydF4y2Ba}或改变蛋白结合。gydF4y2Ba^{38gydF4y2Ba,gydF4y2Ba39gydF4y2Ba}自bedaquiline和M2蛋白结合是非常高(> 99.9%为M2 bedaquiline和类似的gydF4y2Ba^10gydF4y2Ba),小的血浆蛋白水平的变化将直接影响这两个化合物的释放分数,这本身直接影响PK属性。bedaquiline和M2的血浆蛋白结合是未知的,但血浆白蛋白,最丰富的血浆蛋白,可能参与其中。在结核病患者血浆白蛋白水平普遍下降,gydF4y2Ba^{38gydF4y2Ba,gydF4y2Ba39gydF4y2Ba}这将导致更大的释放药物,因此更高的CL和gydF4y2BaVgydF4y2Ba因此,较低的等离子体浓度。低接触bedaquiline和M2耐多药结核病患者与健康志愿者相比前面临床研究中观察到的,被称为生物利用度的差异,可能由于食物摄入的差异或肠道渗透性,和CL。gydF4y2Ba^40gydF4y2Ba从这个模型预测稳态浓度模拟数据来自健康志愿者因此不一定完全代表结核病患者。的相对效应合并施打bedaquiline的药理和M2代谢,然而,将类似的健康志愿者和患者之间。进行交叉研究(的黄金标准评估药物之间的相互作用)仅在结核病患者需要给予bedaquiline然后连同rifamycin-containing方案,从而推迟全面治疗,这在伦理上是不可接受的。在健康志愿者的研究使我们能够评估交互影响的方向和大小,因此,价值决定的构成方法进一步研究结核病患者,潜在的剂量调整需要,和试验设计。gydF4y2Ba

这项工作的其他限制包括缺乏多样的利福霉素剂量和测量了利福霉素的浓度,这使得它不可能调查的影响利福霉素水平相互影响的大小。利福霉素的开始之间没有PK抽样进行管理和假定的时间完全感应,因此徒劳的”来形容时间的诱导过程。简单的开关效应实现的开发模型是充分的估计完全感应服用剂量的影响,这项工作的目的,但不能直接用来描述其他利福霉素剂量或情况的影响,利福霉素合并施打与bedaquiline开始进行治疗期间。gydF4y2Ba

在这个工作我们有特征的交互影响药理bedaquiline及其主要代谢物的浓度,M2,使用人口PK分析。我们提供第一个预测持续的影响,利福平或rifapentine bedaquiline曝光。结果表明,显著减少bedaquiline和M2预计如果bedaquiline与利福平或rifapentine。我们调查潜在的剂量调整,减轻交互作用的影响,但所需的剂量达到预期的浓度bedaquiline会耗费成本,将导致高M2山峰在早期阶段的治疗,不清楚安全影响。符合bedaquiline产品标签和当前策略的构成bedaquiline-containing药物敏感结核病的治疗方案在调查中,我们不建议同时使用bedaquiline和利福平或rifapentine bedaquiline治疗窗口前已完全建立和M2的安全性是更好的。gydF4y2Ba

资金gydF4y2Ba

这造型工作支持:瑞典研究理事会(批准号521-2011-3442 e . m . s和m . o K)。创新药物计划联合企业(gydF4y2Bawww.imi.europa.eugydF4y2Ba)(批准协议115337 e . m . s . m . o . k .) PreDiCT-TB财团,财务贡献的资源是由欧盟第七框架计划(fp7/2007 - 2013)和EFPIA公司的实物贡献;和由美国国立卫生研究院(格兰特K23AI080842 k . e . d)。gydF4y2Ba

透明的声明gydF4y2Ba

s . m是一个全球结核病药物开发联盟的员工。m . o . k .已经收到了从詹森制药研究资助。e . m . s . k . e . D。:没有要申报的东西。gydF4y2Ba

确认gydF4y2Ba

数据和non-compartmental分析之前已经被发布为一个抽象的19国际艾滋病大会上,华盛顿特区,2012年(MOAB0304)。gydF4y2Ba

计算部分进行资源提供的瑞典国家基础设施在UPPMAX计算(SNIC)。马丁Agback UPPMAX被公认为援助有关技术方面在NONMEM UPPMAX资源上运行。PK数据请提供的全球结核病药物开发联盟。gydF4y2Ba

引用gydF4y2Ba