的潜力和更高剂量的利福平治疗缩短:相关药物接触肺结核患者的治疗反应gydF4y2Ba

文摘gydF4y2Ba

背景gydF4y2Ba

结核病仍然是一个巨大的公共卫生问题和长期治疗持续时间阻碍有效的结核病控制。更高剂量的利福平与更好的杀菌活性,但最佳剂量是不确定的。这种分析旨在描述之间的关系利福平等离子体接触和治疗反应超过6个月在最近的一项研究调查潜在的与高剂量的利福平治疗缩短。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba

数据分析从336年肺结核患者与药代动力学数据(97)用利福平治疗剂量的10,20,或者35毫克/公斤。响应测量时间稳定痰文化转换(TSCC)。我们推导出个别风险度量与利福平的以前开发的群体药代动力学模型。TSCC建模使用参数比较方法,顺序我们分析。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

更高的利福平暴露早期文化转换的概率增加。没有最大限制在观测范围内检测的影响。预期的稳定的文化转换的患者比例在8周后的液体培养基中预计将增长39%(95%的置信区间,37% -41%)55%(49% - -61%),与利福平曲线下面积从20增加到175 mg / L·h(分别代表10和35毫克/公斤)。其他预测TSCC基线细菌负荷比例的文化结果不可用,替换为莫西沙星或SQ109乙胺丁醇。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba

提高利福平接触缩短TSCC,效果没有高原,表明剂量> 35毫克/公斤还可能更有效。优化利福平剂量而防止中毒是临床优先。gydF4y2Ba

主要传染病杀手,结核病仍然是一个巨大的公共卫生关注(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]。可用的结核病治疗的疗效是有限的,在某种程度上,长时间的治疗,这是一个有效的结核病控制的障碍。有效、安全,更短的治疗方案进行有意义的进展需要在全球范围内消除结核病。gydF4y2Ba

利福平是一线的关键药物疗法,并启用了吡嗪酰胺治疗缩短在过去。目前推荐的利福平剂量的选择(10毫克/公斤)不是基于最佳功效,而是由成本和恐惧的毒性作用gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]。小鼠肺结核模型表明,利福平的杀菌和消毒效果可以增强剂量增加,导致显著的缩短治疗(gydF4y2Ba3 - 6gydF4y2Ba]。在结核病患者,每日剂量高达40毫克/公斤是安全的和良好的耐受性14天(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba,gydF4y2Ba8gydF4y2Ba),和一个基于模型的分析表明,更高的利福平浓度可能会增加杀菌活动第一个治疗一周显著(gydF4y2Ba9gydF4y2Ba]。潜在的结核病治疗缩短使用高剂量的利福平最近研究multiarm,多级试验,也评估替代乙胺丁醇与莫西沙星或SQ109 [gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。莫西沙星产生细菌负荷快速初始下降相比,标准治疗(gydF4y2Ba11gydF4y2Ba]。候选药物SQ109小说的作用机制,是耐受性良好gydF4y2Ba12gydF4y2Ba]。主要终点是时候稳定痰文化转换(TSCC),基于液体文化直到第12周。gydF4y2Ba

中央定理在临床药理学的州,它是游离活性化合物的浓度(s)现场行动的驱动效果。因此,它主要关心的是描述个体药物暴露和响应之间的关系,而不是简单的相关研究部门的结果(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。鉴于接触观测站点的行动是困难的或不可能获得等离子体浓度通常用作一个代理。群体药代动力学模型是强大的工具来捕获平均药物暴露和群体中的变化,并检测和描述协变量的关系。个人曝光可以随后与模型描述的结果,在这种情况下TSCC。Survival-type结果数据,这可以具有time-to-event-analysis使用参数风险模型(gydF4y2Ba13gydF4y2Ba]。相比之下,Cox回归(gydF4y2Ba14gydF4y2Ba],合身的参数模型预计收益率更高的统计力量和不一定依赖比例假设[gydF4y2Ba15gydF4y2Ba]。此外,参数模型非线性covariate-relationships允许简单的测试,使模拟预测的结果在不同的场景中。gydF4y2Ba

在本文中,我们描述了人口的药物利福平,首次和量化利福平暴露和治疗反应之间的联系multiarm,多级的研究中,同时使用一个创新的基于模型的方法占其他预测。与发达模型,我们模拟了预期结果在一系列利福平缩短暴露评估潜在的治疗。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba

研究设计和数据gydF4y2Ba

研究设计和招生标准详细描述原出版(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。简而言之,这个多中心研究包括从7网站新诊断肺结核病人在坦桑尼亚和南非。病人被随机分为控制杆或1的4实验武器2:1:1:1:1的比率;方案描述gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba。药物浓度评估在20名患者每28天的手臂,连续从2南非和坦桑尼亚的网站注册。上午注射后光的早餐,和血液采样进行了前30分钟内和0.5,1,2,3,4,6,8,12日和24小时后的剂量。利福平血浆浓度测定和验证ultraperformance液相色谱方法(准确性、95.1% - -102.4%;盘中interday精度,< 4.2% L下限的量化,0.13 mg / L)。gydF4y2Ba

痰液样本收集的治疗,每周到第八周,10周,12日,14日,17日,22日和26日。痰标本培养在分枝杆菌生长孵化器管(MGIT960;正欲)和Lowenstein-Jensen介质。TSCC被定义为治疗的时间从一开始的第一个2连续-文化。gydF4y2Ba

药代动力学建模gydF4y2Ba

非线性mixed-effects模型被用来描述利福平药物动力学,估算典型参数值和随机变化。发布模型,使用数据从利福平剂开发10-40毫克/公斤,是作为一个起点gydF4y2Ba8gydF4y2Ba]。鉴于药代动力学进行了抽样起始治疗4周后,利福平autoinduction被认为完成(gydF4y2Ba8gydF4y2Ba]。与拟合优度情节模型适合评估,包括视觉预测检查,和Akaike信息标准。协变量研究了体重,无脂质(gydF4y2Ba16gydF4y2Ba)、性别、国家、人类免疫缺陷病毒状态和肺气穴现象的存在。包含在最终模型的决定是基于统计学意义(gydF4y2BaPgydF4y2Ba< . 05)和生物合理性。结果进行了比较与先前发表的noncompartmental分析(NCA) (gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

药效学模型gydF4y2Ba

响应变量是TSCC,分别推导出基于液体和固体培养的结果。这两个变量是使用比较方法建模,但液体培养TSCC是重点。不同参数的风险分布确定TSCC进行评估,包括常数,威布尔,和增加功能。协变量选择的基本模型,包括基线评估细菌负荷(时间在液体培养基中积极性),性别,体重,国家,学习网站,和肺损伤(射线得分和空泡的存在gydF4y2Ba17gydF4y2Ba])。因为TSCC可能受到失踪或被污染的痰样本,一个度量占这个(不可用文化的百分比结果直到去年计划访问或之前辍学)因此派生和评估。协变量包含同样的标准应用的药代动力学分析,和相同的评估方法模型。gydF4y2Ba

我们分析gydF4y2Ba

治疗相关的协变量顺序我们进行调查分析。利福平的影响暴露在等离子体(曲线下的面积从0剂量(AUC后24小时gydF4y2Ba_{0-24hgydF4y2Ba}),或最大浓度gydF4y2BaCgydF4y2Ba_{马克斯gydF4y2Ba}]中使用最后的人口使用线性药代动力学模型)进行了测试,力量,最大效应(gydF4y2BaEgydF4y2Ba_{马克斯gydF4y2Ba})模型。此外,第四的选择药物(乙胺丁醇、莫西沙星、或SQ109)和吡嗪酰胺和异烟肼暴露的影响(NCA-derived AUC出版gydF4y2Ba_{0-24hgydF4y2Ba}或gydF4y2BaCgydF4y2Ba_{马克斯gydF4y2Ba}(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba])。gydF4y2Ba

因为药代动力学信息得到病人的一个子集,个体暴露指标失踪约75%的病人。使整个人口的分析和使用利福平剂量和人口统计信息,我们应用归责方法。个人利福平曝光利用发达的人口预测药代动力学模型,服用剂量,和有关病人的特点。归责的充分性评估患者的药代动力学数据通过对比估算和观察指标。选择parameter-covariate关系进行单一的归责,和协变量包括与向后删除重新评估统计学意义。后的最终参数值及其不确定性派生多个归责(n = 100)使用鲁宾的规则(gydF4y2Ba18gydF4y2Ba,gydF4y2Ba19gydF4y2Ba]。吡嗪酰胺和异烟肼,药代动力学指标估算平均每绝对剂量的患者的相应NCA-derived变量子集药代动力学观察。gydF4y2Ba

模拟临床的影响gydF4y2Ba

评估包括协变量的影响,次要结局指标,如平均TSCC和转化率在8 - 12周,在大量的模拟场景,不同一个协变量。一个数据集与肺结核病人10000个虚拟仿真奠定了基础。的人口是由抽样协变量分布模拟研究中观察到(见gydF4y2Ba补充材料gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

软件gydF4y2Ba

所有的软件使用中描述gydF4y2Ba补充材料gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

病人和数据gydF4y2Ba

总共365名患者被纳入研究。两个耐药的患者被排除在外,363名患者在这个分析。计划100名患者的药代动力学测量,利福平结果可供97人。详细描述了人口统计人口的其他地方(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba];病人对我们的分析中列出重要特征gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

97名患者,总共有956可用的利福平等离子体浓度测量。初始剂量样品被排除在模型拟合由于缺少剂量历史,与疑似24个样品错误的时间记录,导致845年的观察,其中654以上量化的极限。gydF4y2Ba

的363名患者中药效学分析,296年26周内达到稳定的文化转换。没有达到转换的患者中,32岁的67名患者退出研究结束前或缺乏文化26周访问和被审查的结果比较分析的最后记录文化的结果。对液体文化,结果不可用每个病人的平均比例为17%(范围,0% - -76%),和研究地点之间的比例大大不同。gydF4y2Ba

药代动力学建模gydF4y2Ba

以前开发的人口充分药代动力学模型拟合数据。模型结构的细节,从最初的修改,参数估计和模型评价了gydF4y2Ba补充材料和图S1gydF4y2Ba。评价表明,该模型可以很好地预测个人曝光(AUCgydF4y2Ba_{0-24hgydF4y2Ba})来自NCA (gydF4y2Ba图1一个gydF4y2Ba和gydF4y2BaS2gydF4y2Ba),生成合理的个人接触分布多个归责过程(gydF4y2Ba图1 bgydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

药效学模型gydF4y2Ba

最好的基础风险模型TSCC来源于液体文化是函数定义为振幅激增,高峰时间和峰宽(Akaike信息标准,3053;相比之下,3231年和3162年为常数和威布尔风险,分别;另请参阅gydF4y2Ba补充图S3gydF4y2Ba)。共发现统计学意义是基线细菌的比例加载和没有文化的结果。后者解释之间的显著差异在TSCC研究网站,造成不同程度的缺失的数据。进一步的细节和结果TSCC来源于固体中描述的文化gydF4y2Ba补充材料gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

我们分析gydF4y2Ba

个人利福平暴露被发现(AUC显著影响危害gydF4y2Ba_{0-24hgydF4y2Ba}在更大程度上比gydF4y2BaCgydF4y2Ba_{马克斯gydF4y2Ba}),高暴露导致早期的概率增加痰文化转换(SCC)。乙状结肠关系没有描述数据比线性关系;因此,最大的影响不能可靠估计。第四个药物的选择与应用剂量有额外的显著效果,与莫西沙星减少TSCC SQ109增加TSCC相比之下,乙胺丁醇。吡嗪酰胺暴露(AUC的效果gydF4y2Ba_{0-24hgydF4y2Ba}或gydF4y2BaCgydF4y2Ba_{马克斯gydF4y2Ba})只在单变量分析具有统计学意义,这是不包括在最终的模型。没有发现异烟肼暴露的影响。gydF4y2Ba

的详细参数化covariate-parameter关系,为每个包括协变量统计学意义,最终参数值,代码都包含在模型gydF4y2Ba补充材料gydF4y2Ba。最后的模型很好的描述观测数据证明gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba。每个研究的风险函数所示gydF4y2Ba补充图S4gydF4y2Ba。结果TSCC来自坚实的文化相似(见gydF4y2Ba补充材料gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

模拟临床的影响gydF4y2Ba

TSCC与利福平的接触增加,缩短了gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba,显示了预期TSCC概要文件在虚拟人口拥有利福平曝光等于平均曝光观察在10 - 20 - 35毫克/公斤。gydF4y2Ba图4gydF4y2Ba显示预期的增加,8周后鳞状细胞癌患者的比例,提高利福平暴露相同的虚拟群体,例如,从39%(95%的置信区间,37% -41%)至55%(49% - -61%),与利福平AUCgydF4y2Ba_{0-24hgydF4y2Ba}从20增加到175 mg / L·h(分别代表10和35毫克/公斤)。没有任何失踪人口文化的结果,相应的值将从54%(95%的置信区间,52% -56%)至72% (65% - -78%)(gydF4y2Ba补充图S5gydF4y2Ba)。大幅缩短影响TSCC低基线细菌引起的负载中描述gydF4y2Ba补充图S6gydF4y2Ba,gydF4y2Ba补充图S7gydF4y2Ba显示的影响用乙胺丁醇代替SQ109或莫西沙星。gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

在这个开创性的分析我们联系个人等离子体接触的关键药物利福平TSCC,二期结核病研究的常用的终点。更高的利福平暴露在前3个月的治疗被证明缩短TSCC对肺结核患者。利福平的关系曝光和TSCC是统计上显著的液体和固体的文化。没有最大的影响利福平能观察到的范围内,表明剂量甚至高于35毫克/公斤可能产生额外的好处,如果他们可以安全地和实践管理。然而,适度的大小非常高的利福平对SCC的影响预测的风险(gydF4y2Ba图4gydF4y2Ba和gydF4y2Ba补充图S3gydF4y2Ba)表明,利福平剂量的增加可能对自己的不够缩短治疗超过4个月。gydF4y2Ba

最初的分析本研究只包括between-regimen比较(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba),而我们的基于模型的分析也可以检测单个化合物的影响。病人接受SQ109代替乙胺丁醇有文化转换的概率较低,预计推迟鳞状细胞癌1周为一个典型的病人给予10毫克/公斤的利福平。目前尚不清楚是否SQ109暴露水平足够高(药代动力学数据尚未公布);潜在的相互作用与利福平可能暴露水平的影响。然而,我们推断SQ109不太可能应用于研究剂量可以在缩短结核病治疗中发挥作用。替换与莫西沙星预测通常生成1-week-shorter TSCC。这同意以前的结果gydF4y2Ba11gydF4y2Ba,gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba21gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

大基线细菌负荷的影响已经被记载在先前的研究[gydF4y2Ba22 - 24gydF4y2Ba),生理上的细菌更大负担需要更长的时间了。缺少文化的影响结果也预期。丢失的文化结果由于没有样品或污染会因此本质上推迟转换,必须考虑在任何分析。采取务实的方法是引入协变量的比例量化每个病人缺少文化的结果。仍然比会计文化缺失的结果是避免他们,例如,通过执行多个文化每个时间点(gydF4y2Ba25gydF4y2Ba),或者通过使用新方法来量化分枝杆菌,如分子细菌负荷试验(gydF4y2Ba26gydF4y2Ba]。这个试验是一种聚合酶链反应方法,因此对污染不敏感。它生成结果快,适应性研究设计特别有益,但它迄今为止尚未对临床结果评估。gydF4y2Ba

在其他部分基于相同的数据工作,更高的吡嗪酰胺暴露被建议缩短TSCC [gydF4y2Ba27gydF4y2Ba]。在我们的分析中,统计上显著的预测个人的吡嗪酰胺暴露TSCC只有当基线细菌负荷没有控制。限制暴露于患者的简单归咎缺乏基于典型的观察吡嗪酰胺药代动力学数据每剂接触。然而,考虑到适度个人间变异性吡嗪酰胺药物动力学(gydF4y2Ba28gydF4y2Ba),预计该归责执行得相当好。异烟肼曝光和TSCC之间没有链接可以被识别。缺乏统计学意义的关系不应解释为示范,更高的接触不会产生额外的效益;它可能是一个权力有限的效果。gydF4y2Ba

比较分析与参数风险在经典Cox回归模型有几个优点,和它最近被用在一个类似的分析关注rifapentine [gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba]。危害的比例常数,Cox回归的必要条件,难以实现复杂的药理我们关系和时变效应(gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba]。统计能量参数风险模型通常高于用非参数方法(gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba]。此外,开发模型可以用来预测未来的试验,结果是命令式的,决策过程推进小说对公开方案和临床试验模拟优化研究设计。另一方面,参数模型是更好的只有当他们描述真正的潜在风险分布,我们保证与严格的评估模型。gydF4y2Ba

当前的分析有一些局限性。TSCC,评估结果参数是一个中间标志代替实际的临床终点在结核病治疗,这是治愈不复发。尽管TSCC和2月SCC一直作为主要终点在最近二期试验导致加速和有条件的监管部门的批准gydF4y2Ba32gydF4y2Ba,gydF4y2Ba33gydF4y2Ba和与复发率gydF4y2Ba34gydF4y2Ba),没有明确的证据表明这样的预测性能指标与临床相关终点(gydF4y2Ba35gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

第三阶段研究短moxifloxacin-containing方案没能证明为非无复发治疗与标准治疗相比,尽管中间TSCC显著缩短实验武器(gydF4y2Ba11gydF4y2Ba]。潜在原因的缺乏消毒活动moxifloxacin-containing方案可能是这种药物无法渗透肺结核病变,持久的分枝杆菌可以驻留(gydF4y2Ba36gydF4y2Ba]。利福平,另一方面,渗透到已知肺结核病变和对持久和胞内细菌和有效推动预防复发在动物模型(gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba37-39gydF4y2Ba]。因此,我们假定短TSCC看到利福平接触转化为更高的频率较高的复发治疗,但这必须在临床试验证实。这一分析的范围不包括一个exposure-toxicity组件;早期的研究没有发现利福平剂量和不良事件之间的联系(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba,gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

最终模型的仿真性能的限制来自药代动力学的非线性关系模型和线性我们关系最大的效果。属性使模拟剂量和曝光远外的观察范围更加不确定。此外,只有刚刚超过四分之一的患者个体观察利福平浓度。这个缺点在一定程度上减轻了应用程序的多个归责过程,使我们能够把所有结果数据的分析和预期患者提供更好的参数估计的不确定性比单一的归责gydF4y2Ba40gydF4y2Ba]。最后,药代动力学模型验证只在内部,没有免费的利福平浓度测定,利福平的不活跃的潜在贡献25-desacetyl代谢物不考虑。gydF4y2Ba

与基于模型的结论,我们分析,我们能够将适度提高利福平接触TSCC短。一个至关重要的新发现是,利福平没有达到最大效果,表明最佳剂量从功效的角度看可以高于35毫克/公斤。50毫克/公斤的安全评估已经持续扩展的HIGHRIF1研究[gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]。假设新的片剂配方管理负担,我们建议高剂量的利福平可以缩短结核病疗法的一个重要组成部分,简化治疗病人和治疗项目的管理。最合适的利福平剂量,平衡疗效和安全性方面,还有待定义,应该在设计良好的和充分的临床试验进一步研究。gydF4y2Ba

补充数据gydF4y2Ba

补充材料是可用的gydF4y2Ba临床感染疾病gydF4y2Ba网上。由作者提供的数据有利于读者,发布材料不是copyedited和作者的唯一责任,所以问题或意见应该寄给相应的作者。gydF4y2Ba

笔记gydF4y2Ba

致谢。gydF4y2Ba我们感谢病人和网站工作人员参与最初的研究中,没有他们,这一切工作都是不可能的。我们还要感谢亚瑟·皮斯托瑞斯,分子和生物分子信息学中心Radboudumc,协助计算基础设施,大卫汉堡,药房,Radboudumc提供的研究环境,让我们的pharmacometric分析成为可能。gydF4y2Ba

财政支持。gydF4y2Ba这项工作是支持的欧洲和发展中国家临床试验伙伴关系(赠款IP.2007.32011.011 IP.2007.32011.012, IP.2007.32011.013)和德国教育与研究(批准01 ka0901)。最初的研究在万能的财团。gydF4y2Ba

潜在的利益冲突。gydF4y2Ba所有作者:没有利益冲突的报道。作者所提交的国际形式披露潜在的利益冲突。编辑认为冲突相关手稿的内容已经披露。gydF4y2Ba

引用gydF4y2Ba