摘要
每日一次剂量600毫克的利福平在肺结核治疗中起着关键作用。支持这种剂量的证据很少。对历史文献的回顾发现了三种推理方式。首先是药代动力学的论点:600毫克剂量产生的血清药物浓度远远高于利福平的最低抑制浓度结核分枝杆菌．第二种观点认为不良事件可能与剂量有关。第三个是经济方面的理由:利福平在问世之初的价格高得令人望而却步。最近的体外、动物和早期杀菌活性研究表明，600毫克每日一次剂量是在剂量-反应曲线的较低端，反驳了药代动力学论点。降低成本和缺乏每日高剂量的毒性证据排除了其他论点。为优化结核病治疗，应在临床试验中检验高剂量利福平的临床价值。
1957年，森西和他在莱珀蒂实验室的同事们发现了一种新的抗生素，他们将其命名为利福霉素。它是由发酵培养Amycolatopsis rifamycinica(指定链霉菌属mediterranei)，后来发现由5种物质组成，然后更名为利福霉素A-E。所有这些物质从胃肠道的吸收是最小的;因此，它们首先被开发为肠外药物。利福霉素B被证明是最稳定的，毒性最小的，并对广泛的细菌，主要是革兰氏阳性球菌和结核分枝杆菌［1，2］．值得注意的是，“利福霉素”这个名字指的是1955年流行的法国黑色电影Rififi［2］．虽然利福霉素B在临床上零星用于肺结核治疗，但寻找肠道吸收良好的口服等效药物的工作仍在继续。1965年，利福平，利福霉素B的一个腙衍生物N氨基-N-甲基哌嗪，经口服吸收良好，并保持其高度杀菌作用(图1) ［1 - 3］．利福平于1971年获食品及药物管理局(FDA)批准[2］．到那时，一系列发现含利福平方案在结核病治疗中的疗效的试验和病例系列已经完成或发表[4 - 12］．几乎所有这些研究都使用了每日单剂量600毫克的利福平[5-11］．为什么选择这个剂量?每日一次剂量为600毫克的理由无法从任何发表的试验中提取。考虑到利福平在短期化疗中的关键作用，我们对文献进行了回顾，试图理解选择该剂量背后的原因。
利福霉素B和利福平的化学结构。
利福霉素B和利福平的化学结构。
搜索策略和选择标准
我们使用PubMed(国家生物技术信息中心;http://www.ncbi.nlm.nih.gov)，使用医学科目标题(MeSH)术语"利福平"及其副标题"历史"和MeSH术语"结核病";考虑了英语、德语、法语和意大利语的出版物。该综述集中于利福平开发后的前20年(1957-1977年)以及那些探讨利福平作为结核病治疗药物的论文。
结果
我们总共找到了3137份出版物;1003人来自1957-1977年。相关论文是根据标题和摘要选择的，如果有的话。从我们对文献的回顾中，我们提炼出3个主要论点，最终导致利福平每日剂量为600毫克，尽管这不可避免地是一个事后分析:(1)药代动力学论点;(2)毒性论证;(3)成本论点。
药物动力学
早期的药代动力学研究表明，每日单剂量600 mg利福平在摄入90分钟后产生的血清浓度为7.0 μg/mL，或在摄入2小时后产生的血清浓度为8.80-12.0 μg/mL，即远远高于2 μg/mL的平均最低抑制浓度(MIC)结核分枝杆菌［13 - 15］．高剂量可显著提高血清浓度和半衰期[14日至17日];法国的一项研究发现，每天服用900毫克利福平3小时后，平均血清浓度为16.2 μg/mL [18］．自峰值血清浓度(C马克斯)在进食2小时后达到[15，16解析:选C马克斯可能会更高。一年后，Furesz和同事测量了健康志愿者单次750 mg剂量后血清浓度峰值(2小时后)为20.87±3.25 μg/mL，给药900 mg利福平后血清浓度峰值为27.70±4.16 μg/mL [14］．尽管如此，他们强调，600毫克剂量已经确保了给药后24小时的治疗(即等于或高于MIC)血液水平[14］．
毒性
支持600毫克剂量的第二个论点是基于对高剂量有害副作用的恐惧。在文献中，几乎没有证据表明较高的每日剂量会导致毒性增加。很少有研究使用较高的日剂量，少数已经进行的研究报告很少或没有安全和毒性数据[12，16 - 19］．因此，我们看到了一些轶事。回顾900毫克利福平的使用，Constans和同事说这“容易引起轻微的疾病”，但没有提供额外的数据[9];Favez和他的同事得出了类似的结论[12］．在美国公共卫生服务(USPHS)研究19中，给予450、600和750 mg利福平的患者之间药物性肝炎的频率没有差异。20.］．相比之下，间歇性高剂量利福平治疗(每周一次或两次)与毒性增加有关，但其性质与每日剂量利福平治疗中最常见的肝毒性截然不同[20.，21］．间歇性高剂量利福平(1200毫克，每周两次，900毫克异烟肼)导致利福平致敏和抗体形成;在一项研究中，49名患者中有11人(22%)在主要出现发热、血小板减少或肾衰竭(被指定为“流感样综合征”)后停止治疗[21］．这种高剂量间歇利福平的经验导致高剂量利福平临床试验的结束。
成本
第三个论点本质上是经济的。所有关于利福平使用的早期出版物都对其成本提出了警告。当时，利福平的生产成本很高，人们认为，由于其半合成性质，它将保持这种状态。1，8，22，23］．这种成本压力影响了我们现在知道的短程化疗的核心药物的实施速度。在20世纪60年代末和70年代初，利福平被认为是二线药物，最初是作为先前不成功的治疗方案的补充。5，然后成为再治疗方案的一部分[24］．利福平长期以来一直是二线药物，因为一线三联疗法(链霉素、异烟肼和对氨基水杨酸)已经非常有效，而利福平被认为过于昂贵，不宜广泛使用[24，25];医院价格是10克对氨基水杨酸2.5便士，1克乙胺丁醇22便士，600毫克利福平68便士(后者相当于今天的3.79英镑或6.05美元;计算在http://www.nationalarchives.gov.uk/currency/) ［25］．出于同样的原因，英国医学研究委员会(BMRC)更青睐异烟肼-吡嗪酰胺方案，而不是同样有效的异烟肼-利福平方案，因为利福平6个月的费用超过110英镑，是吡嗪酰胺的4倍。他们研究的益处被表述为“开发不含利福平的实用短期方案的良好前景”[8］．这一观点受到了其他人的质疑，他们认为缩短肺结核治疗时间可以证明(并在一定程度上弥补)费用是合理的[22］．20世纪70年代后半期，利福平成为一线药物，至少对那些有能力广泛使用利福平的国家是这样。26，27］．支持其使用和引入成功的6个月短期治疗方案的证据推翻了相关费用[20.，26，27］．尽管如此，使用这种昂贵的药物有时会遭到激烈的批评。28］．
讨论
这篇文献综述揭示了药代动力学、毒性和成本争论最终导致了600毫克每日利福平剂量最终成为结核病治疗指南[26，29，30.］．更明确的评论来自理查德·奥布莱恩和安德鲁·弗农，他们在1998年的社论中[31他说利福平的最佳剂量“是由美国公共卫生服务局结核病研究19所确定的，该研究确定了600毫克为大多数成年人的最佳剂量。”随机试验评估的每日剂量450毫克(7.5毫克/公斤),600毫克(10毫克/公斤),和750毫克(12.5毫克/公斤)与固定剂量的异烟肼和利福平观察痰率没有显著差异之间的转换或复发的速度接受600毫克和那些接受750毫克的利福平、痰转换速度较低和较高的治疗失败在那些接受450毫克的利福平(20.］．有趣的是，早在1971年FDA批准利福平用于肺结核治疗之前，600毫克剂量就已成为标准做法[4 - 12]，并仍建议作为每日及间歇性治疗的每日最大剂量[30.］．试验中与600毫克剂量的偏差很小(USPHS研究中的±150毫克[20.)或部分与常规做法相差甚远的治疗方案，因此很难将利福平的效果单独挑出来。一个重要的例子是克瑞斯和他的同事在1976年发表的一项研究，该研究测试了两个为期3个月的高剂量利福平(每天或每隔一天1200毫克)结合高剂量异烟肼和链霉素的方案[19］．这些方案的痰培养转化率几乎100%，但16%的患者在12-24个月后复发[19］．从今天的角度来看，达到高初始治愈率的最可能的因素是利福平的高剂量;在此方案中加入吡嗪酰胺可能会进一步提高其疗效。单是这一点，利福平每日600毫克的最大剂量就值得重新考虑。
更重要的是，从今天的观点来看，什么使剂量达到最佳?根据目前的标准，利福平的最佳剂量将从剂量、药物暴露、预期反应和不良反应之间的关系中得出，在第一和第二阶段研究中，利福平的剂量明显不同，其次是关键的第三阶段研究的方案。我们没有发现这样一系列研究的证据。历史上关于药代动力学、毒性和成本的争论在很大程度上已被最近的科学进步驳倒。
药物动力学
尽管药代动力学的论点是令人信服的，但它是基于这样一个假设，即在整个给药期间，当血清浓度超过MIC时利福平是活性的，这意味着谷浓度(C最小值)为相关药效指标(时间依赖性抑制)[1，13，14，32］．类似的推理在康斯坦斯的一份声明中也得到了说明，该声明称，在他们试验的一名试点试验中使用的900毫克剂量“过高”[9］．
相反，在接下来的几十年里，人们认为利福平的疗效是浓度依赖性的，与血药浓度峰值相关(C马克斯)除以MIC [33］．这种观点基于利福平的细胞内靶点:其他具有细胞内靶点的药物(如氨基糖苷类药物和氟喹诺酮类药物)被证明具有浓度依赖性活性，尽管是针对细胞外快速生长的细菌。浓度依赖性活性和相关的抗菌后效应也更好地解释了间歇性给药利福平的疗效[33］．最近的研究挑战了这一假设，并确定利福平的活性是暴露依赖的;浓度-时间曲线下面积(AUC)除以MIC与杀虫率的相关性优于C值马克斯/麦克风[34，35］．值得注意的是，介质的选择(如固体或液体介质)影响MIC测量[32］．
对于居住在巨噬细胞中的细菌，特别是在感染早期，肺泡巨噬细胞和上皮衬液(ELF)中的利福平浓度可能比血浆中的利福平浓度更相关。ELF和支气管活检标本中的利福平浓度略低于血清，而肺泡巨噬细胞中的利福平浓度是血清中利福平浓度的10倍[36，37］．因此，AUC/MIC或C马克斯在血清和肺泡巨噬细胞中，与细菌杀灭相容的MIC比通常可以达到，但在ELF中则不行[37］．使用1200 mg利福平剂量显著提高了AUC/MIC或C的实现马克斯与细菌杀灭相容的/MIC比率[37］．如果使用600毫克剂量，在感染部位获得的利福平浓度太低[36，37］．最近，Gumbo和同事证明，暴露于高浓度的利福平会导致细菌内部利福平浓度的非线性增加，这一现象可能与细菌外排泵饱和有关[35］．通过使用更高剂量的利福平来提高细菌和感染部位的这些浓度是否真的能提高细菌的杀灭效果，并最终提高治疗效果，仍有待研究。
因此，国际上推荐的方案中目前使用的利福平剂量并没有建立在仔细评估剂量、感染部位的药物暴露和理想和不理想(替代参数)反应之间的关系的基础上。目前可用方案的广泛接受和公认的成功可能导致评估利福平药效学的研究相对缺乏。诚然，药效学与生长缓慢，细胞内结核分枝杆菌细菌及其休眠能力可能过于复杂，无法用简单的药效学参数加以解释[33］．然而，最近的药效学研究表明，利福平目前的剂量处于剂量-反应曲线的低端[34，38-40]，正如前述Kreis等人的研究所暗示的[19，39］．在这方面，应该提到的是，早期和最近的药代动力学研究都表明，随着利福平剂量的增加，利福平浓度呈非线性增加[13 - 17，41也就是说，相对较小的剂量增加与利福平AUC的成比例增加相关。显然，这一特性应该在未来探索高剂量利福平的效用的研究中进一步评估。
毒性
如果应用高剂量，利福平的非线性药代动力学预计将伴随耐受性的大于比例的下降。然而，在使用更高剂量的研究中没有观察到这一点[14日至17日];高剂量利福平的近期研究(13 mg/kg [41]和20毫克/公斤[40])，尽管受患者数量少和短期使用的限制，也没有记录增加肝毒性或其他不良事件。间歇性大剂量利福平治疗的毒性报告[21]被追溯归因于给药的间歇性，而不是剂量的大小[39];尽管如此，它可能阻止了研究团体确定利福平的正确剂量方案。
更高剂量的利福平(900 - 1200毫克)已用于其他疾病，包括布鲁氏菌病、军团病和利什曼病，没有明显的耐受性问题。在这些情况下，利福平与红霉素、强力霉素或复方新诺明等毒性较低的药物同时使用，且使用时间为数周而不是数月[42-44］．
利福平可能不是目前用于结核病的多药方案中毒性最大的药物。在4个月利福平单药治疗潜伏性结核的研究中，肝毒性较利福平-吡嗪酰胺治疗的频繁发生率低。这可能是由于吡嗪酰胺或药物相互作用，而不是利福平本身[45］．新抗结核药物和新组合的出现可能会使这一问题更加清晰，并允许更高剂量的利福平安全使用。尽管使用高间歇剂量利福平存在显著的安全问题，但在没有临床试验证据的情况下，推断每日剂量是不合理的。
成本
Fox、Ellard和Mitchison在对40年BMRC结核病治疗研究的回顾中反复提醒我们，第一批短程治疗试验的设计是“使用最少数量的昂贵利福平”(在东非)，或者因为成本高而不包括利福平(在香港和新加坡)[29];利福平占以利福平为基础的短程治疗方案药物成本的90% [23］．这些财务限制不再有必要;通过控制结核伙伴关系的全球药物基金(http://www.stoptb.org/gdf/)．这个价格相当于1973年一个星期的利福平单一疗法的价格。
期待
重新讨论利福平的最佳剂量是很重要的。最重要的是，结核病的流行仍未得到控制;迫切需要改进结核病的治疗，以便尽快使患者在涂片和培养检测中呈阴性。在小规模研究中，高剂量(20 mg/kg)利福平的杀菌活性已被证明是600 mg剂量(10 mg/kg)的两倍[40，46］．此外，利福平具有杀菌作用——能够杀死在治疗初期仍在进行零星代谢的剩余分枝杆菌[47］．利福平的杀菌作用为解决这一问题提供了最令人兴奋的理由:如果高剂量的利福平是安全的、耐受性良好的，并能更快地杀死结核杆菌，那么我们可能能够进一步缩短结核病的治疗时间。这将直接影响完井率和治愈率。最初的600mg剂量有助于将多药方案的治疗时间缩短至6个月，但未能将治疗时间缩短至4个月，因为在BMRC研究4试验中，5%-15%的患者经历了细菌性复发[29，48];我们的目标仍然是进一步削减。此外，更快的涂片和培养转换可以减少社区中感染患者的规模，并可以减少结核病的进一步传播。第二，较高剂量的利福平可能使细菌暴露于防止耐药出现的AUC/MIC值，或根据突变预防浓度的概念[49]，将浓度提高到防止耐利福平突变体出现的水平，从而降低耐多药结核病出现的风险。目前，全世界所有突发结核病患者中有3.6%患有耐多药结核病，尽管这一比例可能被低估，因为在许多高发地区获得药敏试验的机会有限[50］．优化一线方案是限制耐多药结核病出现的一项重要策略。第三，最近有一项研究表明，高剂量利福平可能在低耐药菌株(即1-2 mg/L的mic，略高于1 mg/L的断点浓度)引起的感染中发挥作用。这种耐药性可以通过应用高剂量的利福平来克服(J. van Ingen，出版中)。第四，这种药物是可获得的和负担得起的，并且有广泛的临床使用经验。如果更高的剂量被证明更有效和更可耐受，一种新的疗法可以迅速实施。
从以上几点来看，很明显，高剂量利福平的剂量范围、耐受性和扩展杀菌活性研究是有必要的;现在是时候了。幸运的是，这个领域目前正在发展中。剂量范围和耐受性研究正处于规划阶段，目前正在坦桑尼亚进行大剂量利福平的第二阶段研究，并计划在秘鲁和巴西进行。
总之，我们提出的证据表明，目前的600毫克每日剂量的利福平在结核病治疗中可能不是最佳的。这一剂量背后的原因尚不清楚，但争论主要是药代动力学和经济性质，并担心基于间歇性高剂量利福平的毒性。600毫克剂量处于剂量-反应曲线的低端，利福平的非线性药代动力学和剂量依赖性活性意味着迫切需要在多药抗结核治疗方案中研究更高剂量。包括高剂量利福平在内的更积极的方案可能有助于缩短肺结核治疗的持续时间，对治疗完成率和多药耐药的出现有直接好处。
我们是欧洲和发展中国家临床试验伙伴关系(EDCTP)资助的泛非抗结核抗生素评价联盟(PanACEA)的合作者;该联盟对新型结核病治疗方案进行试验，包括应用高剂量的利福平。
潜在的利益冲突所有作者:没有冲突。
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