摘要
背景过度使用短效β2-激动剂(SABA)可能提示哮喘控制不良和不良健康结果。当代基于人群的关于使用、风险因素和SABA(过度)使用对哮喘加重和死亡率的影响的数据很少,这促使全球SABINA (SABA用于哮喘)规划的启动。
方法通过连接瑞典国家登记处的数据,纳入了2006-2014年期间使用过两种或两种以上治疗阻塞性肺病药物的12-45岁哮喘患者。SABA滥用定义为在纳入后的1年基线期内收集超过2罐SABA。SABA的使用分为3-5、6-10和≥11罐/基线年。Cox回归用于检验SABA使用与加重(住院和/或口服皮质类固醇索赔)和死亡率之间的相关性。
结果分析包括365 324名哮喘患者(平均年龄27.6岁;55%女性);平均随访85.4个月。30%的人过度使用SABA, 21%的人每年收集3-5罐,7%的人每年收集6-10罐,2%的人每年收集≥11罐。收集的SABA罐数量增加与加重风险增加相关,如下所示。3-5罐:危险比(HR) 1.26 (95% CI 1.24-1.28);6-10罐:1.44 (1.41-1.46);和≥11罐:1.77(1.72-1.83),相比之下,每年两罐或更少。较高的SABA使用与逐渐增加的死亡风险相关(观察到2564例死亡),如下所示。3-5罐:HR 1.26 (95% CI 1.14-1.39); 6–10 canisters 1.67 (1.49–1.87); and ≥11 canisters: 2.35 (2.02–2.72) compared to two or fewer canisters per year.
结论瑞典三分之一的哮喘患者每年收集三个或更多的SABA罐。过度使用SABA与加重和死亡风险增加有关。这些发现强调监测SABA的使用应该是改善哮喘管理的关键。
摘要
瑞典三分之一的哮喘患者是SABA的过度使用者(每年3罐或更多),其中28%的患者没有收集消炎药。较高的SABA使用与加重和死亡风险增加相关。http://bit.ly/2PqqSKn
简介
全世界45岁以下的儿童和成人中有多达3000万患有哮喘[1],病情会加重,轻则会中断日常生活和工作效率,重则会危及生命[2].在发达国家,哮喘病死亡已变得很罕见[3.].然而,在过去的二十年中,哮喘控制缺乏改善[4]和死亡率趋于稳定[5],这可能与吸入性皮质类固醇(ICS)依从性差和/或过度使用短效β有关2-激动剂(SABA)缓解症状[6,7].过度使用SABA的增长趋势令人担忧,因为这些药物不能解决导致症状恶化的潜在炎症病理。事实上,全球哮喘倡议(GINA)报告的最新版本不再建议单独使用SABA治疗,并指出这种疗法不能防止严重恶化,经常或频繁使用实际上会增加此类事件的风险[8].无论是作为单一疗法还是与ICS联合使用,SABA过度使用与加重风险增加有关,过度使用(每年≥11罐)与哮喘相关的死亡风险增加有关[8- - - - - -14].然而,当代基于人群的关于长期使用沙巴酮对病情加重和死亡率影响的数据很少,这促使全球沙巴酮用于哮喘(SABINA)规划的启动。SABINA计划的目的是描述哮喘药物处方模式,SABA过度处方的程度及其对临床和医疗保健资源利用结果的后续影响通过在25个国家进行了一系列观察性研究。
本研究的目的是描述瑞典全国哮喘患者在8年期间使用SABA的情况;评估SABA过度使用的人口学和临床决定因素;并调查SABA(过度)使用与加重风险、全因死亡率和呼吸相关死亡之间的关系。
方法
研究设计和数据来源
这是一项基于人群的回顾性队列研究,利用瑞典国家健康登记:1)国家患者登记,涵盖1987年以来所有住院病例和2001年以来门诊专家就诊;2)处方药登记处,包括自2005年7月以来使用解剖治疗化学(ATC)代码收集的所有门诊药物处方;及3)死亡原因登记册[15- - - - - -17].瑞典拥有公共资助的医疗保健系统,无论社会经济地位或地理位置如何,所有患者都可以平等获得医疗服务。瑞典国家健康和福利委员会使用每个人的唯一个人识别号码将患者个人数据联系起来,然后由研究识别号码取代,以便在数据分析之前确保患者的匿名化。研究方案已获得斯德哥尔摩地区伦理委员会批准(注册号2017/4:2)。登记数据的联系得到瑞典国家卫生和福利委员会的批准和执行。在瑞典,患者无须同意使用公共登记资料[18,19].
研究人群
研究人群包括所有哮喘患者,定义为年龄在12-45岁之间,在2006-2014年期间从瑞典药房购买两种或两种以上治疗阻塞性肺疾病的药物(ATC R03)的个体,这是一个有效的哮喘替代指标(图1) [15].选择年龄较低的临界值是由于年轻患者哮喘管理模式的差异,而年龄较高的45岁是为了降低纳入慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的风险。诊断为COPD的患者(J44)和/或肾上腺素能药物联合抗胆碱能药物被排除在外。为了检查仅用于哮喘的口服皮质类固醇(OCS)集合,诊断为其他疾病的患者可能被开具OCS(口服皮质类固醇)的患者被排除在外(即。克罗恩病(K50)、溃疡性结肠炎(K51)、类风湿性关节炎(M05)、肺气肿(J43)、支气管扩张(J47)、囊性纤维化(E84)和当前恶性肿瘤(C00-97)。使用国际疾病分类(ICD)-10代码从国家患者登记册中检索到索引日期前10年的病史数据。
研究措施
SABA的使用被量化为每个日历年收集的罐数。为了能够比较不同类型和剂量的SABA罐,一个标准化的SABA罐单位被定义为150剂量。在本研究中,SABA过度使用的定义是假设每次使用两次喘息,并且哮喘控制良好的患者每周使用SABA缓解剂不超过两次,这相当于每年最多使用两罐SABA [20.].在实践中,这意味着每年收集三个或更多的SABA罐被认为是过度使用[20.].在基线期间,根据收集到的SABA罐的数量对患者进行分组:2个或更少(考虑适当使用),3到5个,6到10个和≥11个(过度使用)[10,11].指数日为第二次哮喘药物收集日,基线期为指数日至指数后1年。
ICS的使用包括单药治疗和固定联合用药(布地奈德等价物)。ICS平均日剂量定义为低剂量(≤400µg)、中剂量(401-800µg)和高剂量(>800µg) [8].根据患者在基线期间哮喘相关药物的使用情况,将患者分为不同的治疗严重程度步骤补充表S1).
伴随疾病
根据住院和门诊医院护理记录的诊断(ICD-10代码)确定合并症。评估不同SABA罐组的Charlson共病指数(作为患者共病负担/脆弱性的标志)[21].
结果
哮喘加重被定义为在药房收集一个疗程的OCS,或因哮喘而去急诊室和/或住院。观察期间调查全因、呼吸相关(J00-J99)和哮喘相关(J45-J46)死亡率。从基线期后的第一天(最后一名患者包括2014年12月31日)到死亡、移民或观察结束日期(2016年12月31日),以先发生者为准,进行哮喘加重和死亡的识别。在基线期后的前3年描述了SABA和ICS的使用情况。
统计分析
基线特征描述为均数±sd对于连续变量和绝对频率和相对频率的分类变量。应用逻辑回归模型来估计基线期间SABA过度使用(超过两(三或更多)罐)的可能危险因素的95%置信区间的比值比。分别探讨哮喘诊断年龄、性别、治疗步骤、催眠和镇静药物及共病情况,并进行多变量调整分析。在Cox比例风险模型中,采用95%置信区间的风险比评估基线使用SABA时的加重风险和死亡率。通过基线期后到第一次加重的时间来评估加重程度。作为敏感性分析,对基线期间有和没有加重的患者进行分层。在所有回归分析中,计算了粗略估计值以及经哮喘诊断年龄、性别、治疗步骤和共病调整后的估计值。通过Kaplan-Meier图评估基线期使用SABA和基线期使用ICS(否/是)的无加重生存。值得注意的是,在随访期间所有的急性加重评估中,基线期治疗步骤5的患者被排除在外,因为这些患者是OCS的常规使用者。使用R version 3.3.2 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria, 2013)进行统计分析。
结果
总体而言,纳入了365 324例哮喘患者(平均年龄27.6岁,55%为女性)(图1),其中30%的人过度使用SABA: 76619人(21.0%)收集了3至5罐,27065人(7.4%)收集了6至10罐,7140人(2%)收集了≥11罐(表1).在1年基线期后,观察期平均为85.4个月(范围0.03-120)。纳入的患者中有一半处于治疗步骤1和2,34%和16%分别处于治疗步骤3和4。
在1年基线期后,与没有过度使用SABA的患者相比,收集两个以上SABA罐的患者在年龄和性别方面相似,但哮喘加重、哮喘相关住院和门诊就诊次数更多(表1).此外,过度使用SABA与更大的共病负担相关。
在1年的基线期,ICS和长效β的收集2-激动剂(LABA),无论是单药治疗还是联合治疗,与基线使用SABA无关。然而,使用OCS的治疗在SABA组之间有所不同,收集更多SABA罐的患者使用OCS的患病率更高(表1).此外,在过度使用SABA的患者中,抗抑郁药、催眠药和镇静剂的使用更多(表1).
ICS和SABA随时间的使用模式
在基线后的3年时间里,在每年收集2罐以上SABA的患者中,所有三个SABA过度使用组的患者比例都是稳定的,与此同时,ICS的使用是稳定的,在3年期间没有变化(尽管持续的SABA过度使用)(补充图S1).从全人群的角度来看,在基线时过度使用SABA的哮喘患者中,有85%的患者在观察期间持续过度使用,而在观察结束时未服用任何ICS的患者比例增加了一倍以上(补充表S2).
与SABA过度使用相关的因素
与女性和18 - 24岁年龄组的患者相比,男性、青少年和老年患者更可能过度使用SABA (表2).与治疗步骤3的患者相比,其他治疗步骤的患者过度使用SABA的风险更大,治疗步骤1和治疗步骤5的患者的风险分别增加了50%和90%。此外,催眠和镇静药物的使用以及共病负担的增加与SABA过度使用的风险增加有关。
急性加重
在调整治疗步骤、Charlson共病指数、性别和年龄后,收集的SABA罐数量的增加与加重风险的增加呈剂量依赖关系(图2).无论治疗步骤如何,与未过度使用SABA的患者相比,过度使用SABA(每年超过两(三或更多)罐)的患者以剂量依赖方式增加了病情恶化的风险。在敏感性分析中,患者被分为两组(基线期间有或没有加重),加重风险和SABA的使用在两组中相似(补充表S3).同样,SABA的过度使用与更多的病情恶化相关,无论基线时是否同时使用ICS (图3).一小部分患者(2.3%)采集的LABA没有伴随ICS。在该组中,过度使用SABA与两倍大的恶化风险相关(数据未显示)。
死亡率
在观察期间,每年收集2罐或以下SABA的哮喘患者中有1365例(0.54%)死亡,而基线时收集2罐或以上SABA的患者中有1199例(1.07%)死亡(表3而且图4).死亡率随收集的SABA罐数目的增加而增加(图4).在调整治疗步骤、Charlson共病指数、性别和年龄后,收集的SABA罐数量的增加与全因、呼吸和哮喘相关死亡风险的增加呈正剂量依赖关系(图5).
讨论
在这项作为全球SABINA计划的一部分进行的全国性哮喘队列研究中,瑞典约有三分之一的哮喘患者过度使用SABA。男性性别、年龄、催眠和镇静药物的使用以及合并症负担的增加是SABA过度使用的主要决定因素。值得注意的是,与适当使用SABA相比,过度使用SABA还与加重风险增加以及全因、呼吸和哮喘特异性死亡率增加有关。
本研究的一个关键发现是观察到SABA过度使用与剂量依赖的全因死亡风险增加之间的关联。事实上,与适当使用SABA的组相比,过度使用SABA组(收集≥11罐)的患者死亡人数是6倍,在较低水平的SABA过度使用时,也发现了SABA过度使用与全因死亡风险之间的关联。其他研究报告了过度使用SABA与哮喘相关死亡风险增加之间的关联,我们对呼吸道和哮喘特异性死亡的发现与这些先前的研究一致[16- - - - - -18,22].虽然大多数关于SABA过度使用和哮喘死亡率的研究都是在20世纪90年代进行的,但我们从当代数据中得出的结论强调了一个事实,即SABA过度使用仍然是死亡的一个危险因素,并且每年收集三罐或更多的SABA存在剂量依赖趋势。
由于我们研究队列中的大多数死亡与哮喘无关,我们的研究结果表明,SABA的过度使用可能是哮喘患者风险增加的一般标志。此外,还观察到所有SABA过度使用与呼吸道和哮喘相关死亡风险增加之间的平行关联。我们的数据显示,过度使用SABA的患者中抗抑郁药、催眠药和镇静剂的使用增加,这表明患者群体更脆弱。无论使用SABA和这些不良反应是否存在因果关系,或者它们是否主要是更严重哮喘的标志和/或患者虚弱的反映,增加使用SABA应提醒临床医生更密切地监测这些患者[10,23,24].
在基线后3年的时间里,每年持续收集超过2罐SABA的患者中,不同的SABA过度使用组的患者比例没有明显变化。有趣的是,这种持续的长期SABA过度使用并没有引发哮喘管理的任何显著变化,因为没有发现伴随维持ICS治疗的增加。这可能是由瑞典的医疗保健环境所解释的,在那里,初级保健的年度审查和转诊到哮喘患者的专科护理是稀缺的arsson等.[25].此外,J安森et al。[26]最近的研究显示,瑞典的哮喘患者,无论病情加重的频率如何,都没有比病情更轻的患者更频繁地去看医生或改变哮喘药物。这项研究表明,哮喘药物的重复处方可能没有与治疗医生进行适当的协商。
我们研究的另一个观察结果是,轻度和重度哮喘,即。治疗步骤1(不同时使用ICS维持治疗)和5,与步骤3相比,都与SABA过度使用的风险增加有关。这表明轻度哮喘患者需要适当的药物治疗[24].在最近更新的GINA报告中已注意到这一点,其中不含ICS的SABA不应再作为轻度哮喘的治疗选择[8].SABA过度使用的其他重要预测因素是男性,年龄较小,使用催眠和镇静药物较多,以及合并症负担增加,表明患者群体通常更虚弱。这些发现与其他研究的结果一致[9,12],以及我们的发现,增加SABA罐的使用数量与病情恶化风险之间的关系,无论患者是否同时使用维持性ICS治疗[11,23].
目前的发现有几个潜在的临床意义。根据GINA的说法,控制良好的哮喘患者不应该需要每周两次以上的缓解治疗(SABA)。本研究中SABA使用的定义是假设每次使用两口,即每年最多使用两罐SABA。在实践中,这意味着每年收集三个或更多的SABA罐被认为是过度使用。在我们的研究中,很大比例(30%)的哮喘患者过度使用SABA。在这些患者中,几乎十分之一的患者每年使用超过6罐,对于这些患者中的大多数,SABA的过度使用在3年的观察期内保持不变。SABA的过度使用是患者病情恶化和死亡风险增加的明确标志[12,这是相当了不起的。
本研究的优势之一是全国范围的视角,因此包括了研究期间瑞典的所有哮喘患者。全国范围的数据确保了选择偏差被最小化,因此研究结果的概括性得到了增强。该研究的一个局限性是使用药房收集的用于阻塞性肺疾病的药物作为哮喘诊断和治疗的代理,以及缺乏初级保健数据,而哮喘诊断通常可以在初级保健数据中获取。然而,在瑞典的验证研究中,阻塞性肺病药物的收集已被证明是该年龄组哮喘诊断的合适代理。15].为了降低纳入COPD患者的风险,采用了一些排除标准,包括年龄为>岁45岁的患者、COPD诊断和COPD特异性药物的使用。同样,由于一些OCS的使用可能与哮喘以外的其他疾病有关,因此可能使用OCS的患者被排除在外。另一个潜在的限制是SABA的使用是基于收集的处方,这可能不能完全反映患者的实际用药情况。值得注意的是,仅在初级保健中处理的共病未被纳入我们的数据库,因此在我们的研究中可能被低估。此外,不能完全排除编码错误的可能性;然而,验证研究报告了瑞典国家患者登记册中的数据与医疗记录中的诊断之间的高度相关性[15,16].
总之,目前的研究结果表明,瑞典有很大比例的哮喘患者过度使用SABA,而且这种过度使用可能会持续数年,而不需要对维持性ICS进行任何添加或剂量调整。SABA过度使用与剂量依赖性加重风险增加和全因、呼吸和哮喘相关死亡风险增加相关。这些发现强调监测SABA的使用应该是改善哮喘管理的关键策略。
补充材料
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确认
作者要感谢Urban Olsson (Statisticon AB,乌普萨拉,瑞典)的数据管理。Helena Goike (AstraZeneca Nordic-Baltic, Södertälje, Sweden)因对手稿的宝贵意见而受到认可。Bright Nwaru感谢克努特和爱丽丝·瓦伦堡基金会、瓦伦堡分子和转化医学中心以及VBG集团Herman Krefting哮喘和过敏基金会的支持。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
支持本文结论的数据集可根据要求提供。
作者贡献:数据收集由C. Janson完成。统计分析由F. Wicklund和bi . Nwaru进行。本文的分析、解释和起草工作由bi Nwaru和P. Hasvold与其他作者合作完成。所有作者在投稿前都批准了稿件。
利益冲突:bi Nwaru报告了在研究进行期间阿斯利康咨询委员会工作的个人费用。
利益冲突:M. Ekström报告了在研究进行期间阿斯利康咨询委员会工作的个人费用。
利益冲突:P. Hasvold是阿斯利康的雇员。
利益冲突:F. Wicklund是Statisticon的员工,而阿斯利康是该公司的客户。
利益冲突:G. Telg是阿斯利康的员工。
利益冲突:C. Janson曾接受阿斯利康、勃林格殷格翰、基耶西、诺华和梯瓦的教育活动报酬,并曾在阿斯利康、勃林格殷格翰、基耶西、葛兰素史克、诺华和梯瓦安排的咨询委员会任职。
支持声明:该研究由阿斯利康赞助。本文的资助信息已存入交叉参考基金注册.
- 收到了2019年9月20日。
- 接受2019年12月10日。
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