摘要
血管相关结构的改变是一个计算机衍生的CT变量,是特发性肺纤维化结局的一个强有力的预测因子,当与强迫肺活量改变一起作为共同终点时,可以增加未来药物试验的威力http://bit.ly/2m7dfks.
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抗纤维化药物的出现[1,2作为特发性肺纤维化的护理标准(IPF),需要新的非劣级IPF药物试验需要识别强制生命能力(FVC)的较小下降。边际年化FVC下降(5.00和9.99%之间)特别具有挑战性,以解释它们可能反映测量变异或正品临床恶化[3.].在先前仅进行基线CT分析的基础上[4],目前的研究旨在研究连续CT检查中计算机特征(CALIPER)的变化是否可以被视为一项试验的共同终点,特别是在判定FVC边际下降方面,从而提高IPF药物试验的敏感性。
以前的基线IPF分析确定了研究参与者中的可变启动时间,剂量,持续剂和类型的抗纤维化药物对死亡关系的影响深刻[4].因此,目前的研究仅限于未接受抗纤维化治疗的IPF患者(发现队列:71名2007年1月至2014年12月在皇家布朗普顿医院就诊的患者);验证队列:在2005年1月至2014年6月期间就诊的niuwegein St Antonius医院患者24例,在2009年1月至2015年6月期间就诊的Mayo Clinic Rochester患者23例)。所有患者在5个月到30个月之间进行了两次非对比体容积CT扫描(平均CT间隔:发现队列1.1年;验证队列1.2年)作为其临床护理的一部分。肺一氧化碳的基线扩散能力(DLCO如果在相应CTS的3个月内进行,则收集FVC(基线和纵向)。没有患者失去随访。
使用来自所有符合条件的时间点的线性混合效果模型测量年化FVC变化,以推导出使用来自R包LME4的LMEM功能的先前描述的最佳线性非偏见预测器(BLUP)[5].利用第一和第二CT时间点的植被覆盖度测量,还对naïve植被覆盖度变化进行了评估。对于naïve估计值,我们通过将绝对年变化除以基线植被覆盖度值(相对)来计算年相对变化。根据naïve和BLUP估计,我们得出了相对植被覆盖度下降的二分法(≥5%或≥10%)。在检查的27项CALIPER特征中[4],在全肺水平测量9例:全肺容积、正常肺实质、血管相关结构(CAL VRS)、肺气肿、蜂窝状、网状和毛玻璃影。纤维化程度为网状和蜂窝状。肺间质病变程度加重,另外总结了毛玻璃混浊。评估18个CAL VRS分区,按肺分区位置分为上(UZ)、中(MZ)、下(LZ),每个分区结构截面积< 5mm−2, 5 - 10毫米−2,10-15毫米−2, 15 - 20毫米−2,> 20毫米−2.使用卡尺导出的肺总容积测量结果,将所有卡尺特征的容积转换为百分比[6,7].通过在两次测量(多年)之间的时间间隔除以时间间隔来实现27个CT变量的绝对变化。Cox比例危险模型在单独的发现和验证队列中检查了CALIPER和FVC更改变量。时间从第二个CT测量。事件是死亡(n = 90)或移植(n = 8)。每个预测变量在校正患者年龄(在第二CT)和性别时,单独测试。使用协调索引评估模型拟合,评估事件的实际时间的受试者的订单如何与预测的事件的时间同意。也就是说,对于所有主题对,它检查是否首先具有事件的主题也是预测首先具有事件的主题。0.5的C索引表示随机性能,其中50%的情况下,预测具有早期事件的主题是具有后期事件的主题。本研究临床指出的CT和肺功能数据研究是从利物浦研究伦理委员会(参考:14 / NW / 0028)和Nieuwegein的皇家Brompton医院的制度伦理委员会,梅奥诊所罗切斯特和圣安东尼医院。 Informed patient consent was not required.
我们的研究结果确定了绝对的CAL VRS,UZ VRS随着发现和验证队列中最强的存活预测因子而增加(图1一个).当使用c指数评估时,这两个变量至少等同于植被覆盖度的变化。显著但关联性较弱(r=−0.42,p=1.8×10−6在FVC变化和绝对VRS变化(Pearson相关)之间识别出来。
然后结合两个研究人群,Cox比例风险模型检验了CAL VRS和UZ VRS变化的阈值,根据患者年龄和性别调整后的相对FVC下降阈值≥5%和≥10%进行测量。将基于fvc的指标变量与VRS指标变量单独使用或与基于fvc的指标变量联合作为“联合终点”时的预测性能进行比较。联合终点反映了基于500次引导重复(n=118)的估计所实现的植被覆盖度下降或VRS增加。我们估计,在药物试验设置中,额外的患者数量将达到≥5%或≥10%的预测FVC阈值或预先选择的CAL VRS/UZ VRS变化阈值。进一步,我们计算了不同亚组患者(n=118)的Kaplan-Meier估计器,取决于他们是否达到了FVC或VRS阈值或两者都达到(使用SPSS Kaplan-Meier函数[8])。最后,我们对未接受抗纤维化药物的患者进行了BLUP估计的FVC相对下降(5%但<10%)的死亡率预测(n=41)。
在组合研究人群中,多元Cox死亡率模型表明,当评估≥10%的FVC下降阈值时,CAL VRS独立预测的死亡率增加了≥0.30%。当CAL VRS增加≥0.50%时,≥10%的FVC下降阈值不再有显着促进死亡率预测。在cal vrs(图1 b)和uz VRS增加≥0.40%,而在与≥10%的FVC下降阈值相比时,可以看出模型C折射率的差异。使用孤零历终点(CAL VRS或UZ VRS增加)或CALIPER变量增加的组合端点时,C折射不变,并且FVC≥10%下降阈值。当卡钳可变变化阈值与≥5%FVC下降阈值进行比较时,保持结果。
79/118(67%)患者达到≥0.40%的CAL VR,而54/118(46%)达到≥10%FVC下降阈值(P = 0.0003)。89/118(75%)患者达到CAL VRS阈值≥0.40%的变化或≥10%FVC下降阈值(图1 c).使用CAL VRS增加阈值≥0.40%的变化,鉴定了35/118(30%)更多患者达到终点的患者,而不是单独的≥10%的FVC下降阈值。同样,当UZ VRS阈值与≥10%FVC下降阈值一起使用时,患者至少30%的患者达到了终点(图1 c).当CAL VRS和UZ VRS升高阈值与≥5%的FVC下降阈值相比较时,再次确定达到终点的患者。当所有FVC下降超过5%和低于10%的患者进行亚分析时,CAL VRS阈值≥0.40%的变化显示c指数至少等同于≥10%的FVC下降阈值(图1 d).
我们的研究结果表明,在独立发现和验证群体中,计算机导出的变量,血管相关结构(CAL VRS)的绝对增加,强烈预测了未暴露于抗纤维化药物的IPF患者的死亡率。表现出CAL VRS的患者增加≥0.40%与那些经历FVC衰减≥10%的人不同。因此,如果在药物试验环境中使用CAL VRS≥0.40%的复合终点≥0.40%,则≥10%的FVC下降,则患者比≥10%的孤独终点达到复合终点。我们的调查结果还提出了CAL VRS阈值的效用≥0.40%作为边际FVC下降的仲裁工具(5.0和9.9%之间)增加。
植被覆盖度变化和VRS变化之间的弱相关性表明,这两个变量代表着重要但不同的死亡率替代指标,并主张将它们整合为共同终点,而不是选择一个而不是另一个。当考虑VRS与FVC下降的预后影响以及作为终末点的敏感性时,队列中VRS升高≥0.40%似乎是衡量VRS变化的最准确指标。在一个个体,而工具最精确的阈值变化也可能是≥0.40%的阈值,进一步的工作需要建立最优阈值用于临床实践,只是有知识改变一个变量的范围当然不提供任何声明这一变化的临床意义。例如,值得注意的是,更极端的VRS切断,如。与≥0·40%的阈值相比,0.75%在模型拟合和c指数方面的差异更大。但我们不知道在临床试验人群中,这种巨大的VRS变化多久会出现一次。因此,合理的下一个分析步骤是评估在标准给药方案下接受抗纤维化药物的良好控制的药物试验人群中VRS的变化。
根据IPF临床试验域的OMERACT过滤标准来考虑VRS变化的有效性[9].关于真相和鉴别标准,VRS变化被认为在预测结果时比FVC变化更具鉴别性,可以作为一个连续变量(不丢失信号强度),或作为一个与FVC下降阈值同时使用的二元阈值,以提高终末敏感性。因此,该变量满足结构效度、内容效度和标准效度,并表现出对变化的敏感性。
对VRS的具体影响尚未系统地研究了不同吸气努力,收购或重建参数的变化,并指出了进一步的研究。但是,我们对来自多个机构的异构数据集中的这种措施的分析表明这是强大的。CALIPER输出是可解释的,并且可以执行,但对VRS进行实用的临床试验的现实效用依赖于重复CTS和计算机算法的可用性,因此与FVC测量相比有限。
目前的研究有局限性。虽然在两个研究队列和CT变量的变化之间存在类似的平均CT间隔,但报告了CT变量作为年化变化,但在该回顾性分析中,CTS时间间隔未标准化。这种缺乏标准化反映了现实世界的临床实践,但可能在短期或更长的时间间隔内患者偏见了我们的研究结果。虽然理想的研究将具有严格的串行CT和功能测量和抗纤维化使用的LED控制,但不存在这种研究,并且它开始于今天,结果数据可能只有几年。因此,我们认为我们的分析捕获了IPF数据点的现实当代横截面。
总之,我们首次证明了计算机导出的变量血管相关结构的变化是IPF死亡率的有力替代,而血管相关结构与视觉无关。VRS变化与FVC变化相关性较弱,与FVC下降阈值≥10%相比,VRS变化可识别不同预后不良患者。使用≥0.40%的VRS变化阈值和≥10%的FVC下降阈值可以识别超过30%达到终点的患者,并支持将VRS变化作为IPF药物试验共同终点来判定不确定的FVC下降5.0-9.9%。
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脚注
作者的贡献:j·雅各布,a .奥特曼F.T. van发现,C.H.M. van Moorsel m . Veltkamp·范,r·克莱T.M.雅各,t . Moua密纹唱片的法官,a . de Lauretis a . Devaraj t . Peikert f . Maldonado m . Kokosi T.M. Maher大肠Renzoni和运算器井参与收购,或研究数据分析或解释。雅各布(J. Jacob)和A.U.威尔斯(A.U. Wells)也参与了这项研究的构思和设计。B.J. Bartholmai, R. Karwoski和S. Rajagopalan发明并发展了卡尺。他们参与处理原始CT扫描和生成数据,但不参与分析或解释研究中的数据。所有作者都对重要的知识内容进行了修改,并最终批准了将要出版的版本。J. Jacob同意对工作的各个方面负责,以确保与工作的任何部分的准确性或完整性相关的问题得到适当的调查和解决。
利益冲突:J. Jacob报告了勃林格殷格翰顾问委员会工作的个人费用,除了提交的工作。
利益冲突:B.J. Bartholmai报告了皇家布朗普顿医院(Royal Brompton Hospital)的拨款(支付给梅奥诊所),Promedior和勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)在研究进行期间的个人费用;Imbio, LLC提交作品之外的版税(支付给梅奥诊所);拥有一项由Imbio LLC授权的使用医学成像数据分析体内组织体积的系统和方法专利。
利益冲突:chh . m . van Moorsel没有什么可透露的。
利益冲突:S. Rajagopalan报告了皇家布朗普顿医院(Royal Brompton Hospital)在进行研究期间给梅奥诊所(Mayo Clinic)的拨款;Imbio, LLC提交作品之外的版税(支付给梅奥诊所);拥有一项由Imbio LLC授权的使用医学成像数据分析体内组织体积的系统和方法专利。
利益冲突:A. Devaraj报告了勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)和罗氏(Roche)在提交的工作之外的个人费用。
利益冲突:H.W.范埃斯没有披露。
利益冲突:T. Moua没有什么可透露的。
利益冲突:范·比克没有什么可透露的。
利益冲突:R.粘土无需披露。
利益冲突:M. Veltkamp没有什么可透露的。
利益冲突:M. Kokosi没有什么可透露的。
利益冲突:A. de Lauretis没有什么可披露的。
利益冲突:E.P.判断没有什么可披露的。
利益冲突:下午雅各没有什么可以披露。
利益冲突:T. Peikert没有什么可透露的。
利益冲突:R. Karwoski报告了皇家布朗普顿医院在研究期间给梅奥诊所的拨款;Imbio, LLC提交作品之外的版税(支付给梅奥诊所);并拥有一项专利“分析系统和方法”在活的有机体内使用医学成像数据许可的组织卷,以IMBIO LLC。
利益冲突:马尔多纳多没有什么可透露的。
利益冲突:E. Renzoni报告了罗氏(Roche)和武田(Takeda)的演讲费用、勃林格尔(Boehringher)的演讲和顾问委员会会议的个人费用,但不包括提交的工作。
利益冲突:下午Maher是一个调查员,在持续的Gilead的第2B阶段研究;报告GSK咨询委员会的咨询和个人费用来自GSK,来自诺特里斯的赠款,Boehringer Ingelheim二期,Lanthio,Sanofi Aventis,Astrazeneca,Roche,Bayer,Biogen Idec,Cipla,概要和竞赛,赠款,个人费用和研究费用(支付给机构)从UCB,在提交的工作之外。
利益冲突:A.奥特曼没有什么可披露的。
利益冲突:A.U.Wells报告了讲座和咨询委员会的个人费用,从根浦,Boehringer Ingelheim,Roche和Bayer,顾问委员会的个人费用,从Gilead和MSD,智利讲座的个人费用,在提交的工作之外。
支持声明:A. Altmann持有MRC eMedLab医学生物信息学职业发展奖学金。这项工作得到了医学研究委员会(批准号MR/L016311/1)、皇家布朗普顿和哈里菲尔德NHS基金会信托的国家健康研究所呼吸疾病生物医学研究单位和伦敦帝国理工学院的支持。J. Jacob获得了Wellcome Trust临床研究职业发展奖学金209553/Z/17/Z的资助
- 收到了2018年9月13日。
- 接受2019年5月15日。
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