摘要
我们系统分析了特发性肺动脉高压(IPAH)中的阴离子通道和转运蛋白,发现Cl明显升高−通道TMEM16A基因。我们推测TMEM16A过表达可能是导致肺动脉高压(pulmonary artery hypertension, PAH)的分子通路出现新的恶性循环。
我们研究了健康供体肺(n=40)和IPAH受体肺(n=38)在小肺动脉和肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)中负离子通道和转运基因的表达。
在IPAH中,TMEM16A被强烈上调,膜片钳记录证实Cl增加−电流PASMCs (n= 9-10)。这些细胞被去极化,可以通过TMEM16A抑制剂或基因敲除实验(n= 6-10)重新极化。TMEM16A的抑制/敲除降低了IPAH-PASMCs的增殖(n=6)。相反,TMEM16A在健康供体PASMCs中的过表达产生了类似ipah的表型。慢性应用苯溴马龙酮在两个独立的动物模型中明显降低了右室压,逆转了肺动脉高压的重建。
我们的研究结果表明,TMEM16A的表达和活性增加是肺动脉高压血管收缩和重构的重要病理机制。抑制TMEM16A是一种新的治疗方法,以逆转多环芳烃的改造。
摘要
TMEM16A在PASMCs的去极化、血管收缩和增殖的病理机制中发挥重要作用,导致肺动脉高压的肺血管阻力增加,为肺动脉高压治疗提供了新的靶点http://ow.ly/3Rs330o3CUy
脚注
这篇文章有提供补充材料www.qdcxjkg.com
作者投稿:R.帕普,C. Nagaraj,D.扎比尼,B.M.纳吉,M. Lengyel的,D. Skofic毛雷尔,N.夏尔马,P. Enyedi,G.科瓦奇,H. Olschewski和A. Olschewski设计的实验,并获得的,分析和解释的数据。B. Egemnazarov和M. Didiasova获取和分析数据。G. Kwapiszewska,L.M.沼泽,A Hrzenjak和P. Szucs促成了研究设计的想法和/或技术咨询。G. HOFLER,M. Wygrecka,L.K.西弗斯,加尼姆B.和W Klepetko提供任何基础设施或实验材料。R.帕普,H. Olschewski,D.扎比尼和A. Olschewski准备的稿子。C. Nagaraj,B.M.纳吉,G.科瓦奇,G. Kwapiszewska,L.M.沼泽,A. Hrzenjak,M. Didiasova,M. Wygrecka和L.K.西弗斯对稿件准备提出宝贵意见。
利益冲突:C. Nagaraj拥有一项专利(专利号为EP17169063.9):对包括TMEM16A在内的钙激活的氯离子通道进行调制是一种新型的肺动脉高压治疗方法,正在等待批准。
利益冲突:D. Zabini没有什么要披露的。
利益冲突:B.M. Nagy拥有一项专利(专利号为EP17169063.9):包括TMEM16A在内的钙激活氯离子通道的调制代表了一种新的肺动脉高压治疗方法,正在等待批准。
利益冲突:M. Lengyel的有没有透露。
利益冲突:D. Skofic Maurer没有什么要披露的。
利益冲突:N. Sharma有没有透露。
利益冲突:B. Egemnazarov没有什么要披露的。
利益冲突:G. Kovacs报告个人费用和来自Actelion、拜耳、GSK、MSD、Boehringer Ingelheim、Novartis和Chiesi的非财务支持,以及VitalAire在提交作品之外的非财务支持。
利益冲突:G. Kwapiszewska有没有透露。
利益冲突:马什没有什么要披露的。
利益冲突:答:Hrzenjak没有什么要披露的。
利益冲突:G. Hofler没有什么要披露的。
利益冲突:M. diova没有什么要披露的。
利益冲突:M. Wygrecka没有什么要披露的。
利益冲突:l·k·西弗斯没有什么要披露的。
利益冲突:P. Szucs没有什么要披露的。
利益冲突:P. Enyedi没有什么要披露的。
利益冲突:B. Ghanim没有什么要披露的。
利益冲突:克雷佩特科没有什么要披露的。
利益冲突:h . Olschewski报告拨款,个人费用和非金融Actelion股价的支持,拜耳和勃林格,个人费用和非金融葛兰素史克的支持,基耶西,Menarini, TEVA, MSD和路德维希·波尔兹曼肺血管研究所,诺华的个人费用,阿斯利康和柏勒罗丰和赠款从罗氏公司和个人费用,在提交工作。
利益冲突:a . Olshewski拥有一项专利(专利号为EP17169063.9):包括TMEM16A在内的钙激活氯离子通道的调制代表了一种新的肺动脉高压治疗方法,正在等待批准。
利益冲突:R. Papp拥有一项专利(专利号为EP17169063.9):包括TMEM16A在内的钙激活氯离子通道的调制代表了一种新的肺动脉高压治疗方法,正在等待批准。
支持声明:A. Olschewski得到OeNB(16682)、FWF (DK-MOLIN - W1241)和OeAD (TET 15-1-2016-0001)的支持。M. Lengyel获得了人类能力部新国家卓越计划(UNKP-18-3-III-SE-43)的支持。D. Skofic Maurer由FWF PhD项目(DK-MOLIN - W1241)资助。N. Sharma由格拉茨医科大学Molmed博士项目资助。本文的资助信息已存入Crossref资助者注册表。
- 收到2018年5月24日。
- 接受2019年2月21日。
- 版权©2019人队
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