文摘
背景目前肺动脉高压治疗指南推荐使用危险分层模型包括一系列参数,允许病人归类为低,中间或高度风险。这种风险分层模型的三个缩写版本以前评估肺动脉高血压患者(PAH)在法国,瑞典和COMPERA注册。我们的目标是调查三个缩写PAH患者危险分层方法主要是普遍和慢性血栓栓塞肺动脉高压(CTEPH),患者从PATENT-1/2 CHEST-1/2 riociguat的研究。
方法风险评估基线和随访PATENT-1 CHEST-1。生存和临床worsening-free生存患者的评估每个风险组地层。
结果所有三种方法,riociguat改善风险组/地层PAH患者后12周。法国的非侵入性和瑞典/ COMPERA方法歧视的生存预后和临床worsening-free生存在基线和随访。此外,病人实现一个或多个低风险的标准或一个低风险的地层在随访有显著降低的患者相比,死亡的风险和临床恶化实现没有低风险的标准或一个中度风险地层。类似的结果不能动手术的病人或持续/ CTEPH复发。
结论这种分析证实了扩展注册表分析的结果,支持在多环芳烃的价值目标导向治疗。CTEPH患者进一步评估这些方法是十分必要的。
文摘
Riociguat改善风险组患者的多环芳烃和CTEPH据三名缩写版本的ESC /人风险分层模型的结果事后分析)http://ow.ly/Herk30o8lKM
介绍
肺动脉高压(PAH)和慢性血栓栓塞肺动脉高压(CTEPH)亚型pre-capillary肺动脉高压,一种罕见的但衰弱状态(1,2]。尽管在短期内改善患者的生存多环芳烃,条件仍然是无法治愈的。相比之下,CTEPH可能是可治愈的肺部动脉内膜切除术(豌豆)[1- - - - - -5];然而,高达50%的患者被认为是不实用的,51%开发持久/复发性肺动脉高压后接受豌豆(6- - - - - -11]。
PAH患者,2015年欧洲心脏病学会(ESC) /欧洲呼吸协会(ERS)治疗指南和肺动脉高压推荐学报2018年世界研讨会专家定期全面风险评188bet官网地址估肺动脉高压中心利用一系列临床、超声心动图、锻炼、生化和血液动力学的参数(1,12]。因此,病人可以归类为低,中间或高度风险,估计1年死亡率< 5%,5 - 10%和> 10%,分别。实现和维护一个低风险的概要文件的建议目标多环芳烃处理(1,12]。
最近,三个缩写版本的2015 ESC /人危险分层模型在新诊断进行回顾性(事件)多环芳烃群法国,瑞典和COMPERA注册(13- - - - - -15]。法国注册侵入性方法分类患者根据ESC /人低风险的数量标准出席世界卫生组织(世卫组织)/纽约心脏协会(NYHA)功能类(FC)、6分钟步行距离(6随钻测量),右心房压力(RAP)和心脏指数。法国注册非侵入性方法分类患者根据ESC /人低风险的数量标准给谁/ NYHA FC,脑利钠肽(BNP) / n端pro-BNP(中位数水平以上病人)和6随钻测量。瑞典/ COMPERA成绩6随钻测量方法,FC,中位数水平以上病人、说唱、心脏指数和混合静脉氧饱和度(年代签证官2)从1到3(1 =低,2 =中间,3 =高)使用ESC /人风险阈值。这些等级的全面的意思然后用于定义病人风险地层。每个模型演示了一个有利的更多的低风险患者的预后结果标准或病人的“低风险”与其他地层,在基线和随访(13- - - - - -15]。
目前还没有推荐关于如何评估风险患者瘫痪CTEPH;然而,除了常见的和有效的使用在PAH患者风险评估,揭示风险评分(RRS)表明效用作为预测工具CTEPH患者(16),最近的一项研究表明,瑞典/ COMPERA方法预测死亡率非手术患者CTEPH [17]。
Riociguat是可溶性鸟苷酸环化酶刺激器(18- - - - - -22)批准用于治疗多环芳烃和不实用的或持续/复发性CTEPH [23- - - - - -28]。在为期12周的PATENT-1研究中,riociguat显著提高运动能力和一系列二级终端主要流行PAH患者(24]。类似的好处riociguat观察患者瘫痪或持续/复发性CTEPH 16周CHEST-1研究[23,24]。6随钻测量的改进,FC和中位数水平以上病人观察PATENT-1和CHEST-1研究维持在2年riociguat治疗长期扩展研究PATENT-2和CHEST-2 [25- - - - - -28]。病人在这两项研究的特点是侵入性和非侵入性评估在基线和双盲研究的最后时期,患者被跟踪的中位数139周在CHEST-2 PATENT-2和116周。
进行这些研究提供了一个机会事后分析三种缩写风险评估方法主要流行PAH患者和不实用的或持续/复发CTEPH探索之间的联系病人风险集团或阶层,前后riociguat治疗,和长期的结果。
方法
病人和研究
PATENT-1 (ClinicalTrials.gov标识符NCT00810693)是一个为期12周的第三阶段的双盲研究中PAH患者被随机分配到安慰剂,riociguat单独剂量调整的最大2.5毫克,每日3次,或一个探索性的每日剂量为1.5毫克riociguat三次(不包括在风险评估分析)。CHEST-1 (ClinicalTrials.gov标识符NCT00855465)是一个16周,第三阶段,双盲研究,瘫痪CTEPH或持久/复发性肺动脉高压的患者被随机分配到安慰剂或riociguat单独调整最多2.5毫克,每日3次。病人完成PATENT-1 CHEST-1没有正在进行的研究与毒品有关的严重不良事件都有资格进入PATENT-2 (ClinicalTrials.gov标识符NCT00863681)和CHEST-2 (ClinicalTrials.gov标识符NCT00910429)开放的扩展研究,所有患者接受riociguat每天2.5毫克三次最大值。这些试验中包含的细节补充材料和其他地方发表23,24]。现状分析包括患者完成PATENT-1 CHEST-1和参与PATENT-2或CHEST-2。
专利和胸部进行了研究按照良好的临床实践指南和赫尔辛基宣言。在每个参与中心的制度审查委员会批准了这项研究协议和所有病人给书面知情同意。
风险评估
的13个变量推荐6个多环芳烃危险分层的前瞻性地收集了2015 ESC /人治疗指南在PATENT-1和CHEST-1(6随钻测量FC,中位数水平以上病人,说唱,心脏指数年代签证官2)。使用这些变量,上述法国的入侵,法国非侵入性和瑞典/ COMPERA模型评估事后在专利和胸部人群基线和随访。结果高危人群/地层进行了评估与长期的结果(生存和临床worsening-free生存)。
临床恶化是前瞻性定义为第一次发生下列事件:死亡、心脏和肺移植,心房septostomy专利或救援豌豆由于不断恶化的肺动脉高压的胸部,住院治疗由于恶化的肺动脉高压,开始新的特殊的肺动脉高压治疗,持续减少6 > 15%基线的随钻测量(或较去年进一步测量> 30%)和持续恶化的FC。独立审判的事件并没有进行。
统计分析
数据从患者在riociguat 2.5毫克,每日三次最大组包含在所有分析详细的在这个研究。数据从患者riociguat PATENT-1每天1.5毫克三次最大集团包括基线人口但排除所有其他分析。安慰剂组的患者数据包含在基线人口统计学和分配风险的患者组/地层,但排除在任何长期评估(kaplan meier或Cox比例风险比率分析)。所有结果都表现为观察,没有归责缺失的数据。
患者分组根据低风险的数量标准实现(法国注册方法)或分配一个风险层基于风险等级的圆形的意思(瑞典/ COMPERA方法)在PATENT-1和CHEST-1基线和随访。
kaplan meier对观测数据的分析从病人PATENT-1和CHEST-1被用来决定生存和临床worsening-free生存PATENT-2 CHEST-2,分别根据低风险的数量标准实现/风险地层基线或后续PATENT-1 / CHEST-1。kaplan meier曲线之间的歧视(预后组)决心使用log-rank测试。
Cox比例风险模型进行了从PATENT-1和CHEST-1评估患者的死亡风险和临床恶化2年以上根据低风险的数量标准实现/风险地层(详情可以在找到补充材料)。只有病人完成PATENT-1 CHEST-1和进入PATENT-2 CHEST-2,分别计入当期事后分析。
由于高风险的患者使用瑞典/ COMPERA模型层,在这组患者被排除在分析评估统计学意义。
在整个文本,术语“基线”是指PATENT-1 CHEST-1基线,和“后续”是指PATENT-1 12或CHEST-1每周16。
结果
专利PAH患者的研究
396年443年PATENT-1 PAH患者包括参与PATENT-2。在基线PATENT-2人口,大部分患者是女性(80%)、白色种族(61%),有特发性多环芳烃(62%)和在FC第三(54%),平均±sd50岁±16年。在进入PATENT-1∼50%的总人口是预处理的PAH治疗和诊断以来的平均时间是2.4年首次治疗的病人(1.9年和3.0年预处理的患者),表明主要流行的人口。共有340名患者参与PATENT-2被包括在这个分析中。病人参数根据基线ESC /人风险分层组织所示表1。
评估病人的人口统计在每个风险组/地层在基线和随访显示,每组没有区别病人/地层,因此没有明显的混杂因素,可能影响长期结果可以确定(数据未显示)。
在基线和危险分层与长期结果
根据三个缩写方法风险分层基线总结图1一个和b。使用法国非侵入性的方法,分层实现低风险的数量标准PATENT-1时基线,预后组之间有显著差异的存活率(p = 0.0283)和临床worsening-free生存(p = 0.0036),而法国入侵方法不区分预后结果(组E1和E2补充数据)。歧视对生存预后组之间(p = 0.0355)和临床worsening-free生存(p = 0.0236)基于基线风险地层也观察到瑞典/ COMPERA方法(E1和E2补充数据)。
Cox比例风险分析的临床恶化或死亡的风险PATENT-2根据低风险的数量标准/风险地层基线所示图2一个和c。法国侵入性和非侵入性的方法表现出较低的临床恶化或死亡的风险更低风险的标准参加基线。而没有实现低风险的标准,这些削减是统计上显著的临床恶化的患者三个标准会见了侵入性策略或两个或两个以上的标准与非侵入性策略。使用瑞典/ COMPERA方法,归类为低风险患者在基线的死亡风险降低了64%和44%的低风险的临床恶化事件比中度风险组的患者2年以上。
风险分层随访和协会的长期结果
在PATENT-1 riociguat治疗增加了低风险的数量标准实现(法国侵入性和非侵入性方法)和改进的风险地层使用瑞典/ COMPERA方法在随访(图1一个和b)。
当病人被低风险的数量标准分层实现PATENT-1随访,法国非侵入性方法能够区分对生存预后组(p = 0.0126)和临床worsening-free生存(p = 0.0001),而侵入性方法只歧视临床worsening-free生存(p = 0.0078)。基于风险地层在随访,瑞典/ COMPERA方法之间的歧视对生存预后组(p = 0.0099)和临床worsening-free生存(p = 0.0023) (图3和4)。估计生存率3年以上根据低风险的数量标准达到或风险地层实现后续所示补充表E1。
法国入侵的方法,实现两个或两个以上的低风险的标准在PATENT-1后续风险显著降低临床恶化而实现这些图2 d)。使用法国非侵入性的方法,实现一个或多个低风险标准在随访与显著减少死亡的风险。也看到类似的结果为临床恶化(尽管没有显著差异在临床恶化被当病人实现两个低风险的标准与实现也没有)。使用瑞典/ COMPERA方法,病人归类为低风险PATENT-1后续的死亡风险降低了59%和46%的临床恶化事件的风险低于患者中度风险组(图2 b和d)。
胸部的研究不能动手术的病人或持久/ CTEPH复发
CHEST-1 CTEPH患者中,有261,237年参与CHEST-2,包括在分析中。在CHEST-1基线,大部分患者是女性(65%),白人种族(70%)和在FC III(65%),平均±sd59岁±13年;73%和27%宜于持久/ CTEPH复发。在进入CHEST-1,均值±sd诊断为2.1±3.1年以来以来手术术后患者(n = 65)为3.3±3.0年。
缩写方法,患者接受riociguat CHEST-1符合或提高他们的风险更低风险的标准地层在随访与基线相比图1 c和d)。风险分层使用所有三种简化模型在CHEST-1后续歧视对生存预后组和临床worsening-free CHEST-2生存(图5和6)。
死亡的风险和临床恶化CHEST-2根据低风险的数量标准或风险地层在随访(Cox比例风险分析)是总结图7。根据法国注册方法,实现一个或多个低风险标准与死亡的风险和减少临床恶化2年以上而没有实现低风险的标准。瑞典/ COMPERA方法,患者分层在第16周低风险的风险减少死亡或临床恶化而中度风险的地层。
讨论
当前ESC /人肺动脉高压治疗指南推荐一个目标明确的治疗策略,定期评估患者危险分层模型的修改的参数(1,12]。回顾性研究从三个注册中心(法国、瑞典和COMPERA),集体评估超过3000事件PAH患者,评估ESC /人风险分层模型的简化方法。这些注册表分析一直强调“低风险”的有利预后结果与其他风险类别(13- - - - - -15]。虽然这些观察研究支持面向目标的治疗策略以低风险的概要文件为总体目标,这种策略尚未验证的前瞻性,在临床试验中设置或普遍PAH人口(29日]。当前的事后分析首次评估这些缩写方法大多PAH患者普遍人口从一个关键临床研究。
PAH患者参加专利分析研究发现,只有少数患者实现了所有PATENT-1 ESC /人低风险评估标准的后续(30.]。然而,riociguat 12周治疗的患者数量增加了实现更多的低风险标准(法国方法)或低风险的地层(瑞典/ COMPERA方法)而接受安慰剂的病人。
评估长期PAH患者分组的结果根据低风险的数量标准或风险地层发现法国非侵入性和瑞典/ COMPERA方法歧视对生存预后和临床worsening-free生存2年以上PATENT-2研究。在随访患者实现一个或多个低风险的非侵入性的标准在死亡的风险显著降低,基于Cox比例风险比率。类似的结果被临床恶化。然而,使用侵入性方法有显著减少临床恶化的风险。瑞典/ COMPERA方法发现显著减少死亡的风险和临床恶化低风险组相比,中度风险组在随访。有趣的是,法国的非侵入性方法最近被发现比瑞典/ COMPERA模型更能精确地确定一个优秀的长期生存患者(31日]。然而,在目前的研究中,这两个工具都似乎也有类似的预测价值。重要的是要注意,许多患者仍跨度为中度风险组,和进一步的研究需要提供额外的歧视和指导这类病人会受益于干预。
目前的分析结果与先前的研究一致PAH的风险评估。RRS已经开发成一个简单的计算器的日常临床使用预测PAH患者的生存期,根据数据显示注册表(32]。研究表明,RRS具有良好的歧视性的能力预测新患者的生存期或以前诊断PAH, RRS在12个月期间的变化也是生存的预测(32,33]。专利评估患者群体使用RRS符合当前显示的结果事后分析(34]。患者的多环芳烃,RRS和风险之间的地层被riociguat显著提高基线和随访。此外,RRS在PATENT-1基线和随访,和改变RRS PATENT-1期间,都是生存和临床worsening-free生存显著相关34]。RRS最近进一步细化,允许更好的风险描述,包括新的临床有用的变量(35]。另一个预测方程,开发了在多环芳烃从法国肺动脉高压网络注册,像RRS和风险评估方法分析了在目前的研究显示良好的歧视和校准的生存预测患者的多环芳烃(36,37]。
目前分析的结果对临床实践有许多影响多环芳烃的管理。例如,注册中心发现与法国的非侵入性的方法证明了入侵的措施可能并不总是必不可少的风险评估。我们的研究也证明对生存预后组之间的歧视和临床worsening-free生存使用法国在基线和PATENT-1后续非侵入性的方法,而歧视能力的法国人入侵方法局限于临床worsening-free生存。这也是真正的RRS,并不需要血液动力学的参数计算(33]。在临床实践中,重要的是,个别患者风险应该评估由经验丰富的医生治疗,患者可能实现低风险类别的一些参数,而不是别人。然而,尽管ESC /人风险分层模型允许对患者进行全面的评估多环芳烃(1,12),目前事后分析表明,三非侵入性参数可能首次病人使用的风险评估,可能之前更全面的评估。重要的是,缩写的使用工具在临床实践中仍在讨论中,直到进行进一步的研究,临床医生应该使用目前可用的风险评估工具,寻找最佳的歧视性的力量平衡和易用性为个别病人治疗决策。的另一种方式可以使用这些工具,以协会为病人风险集团或阶层与长期的结果显示在我们的分析和注册表分析,在开发新的,面向目标的临床试验端点。然而,这需要验证上下文中的前瞻性临床研究(29日]。
风险评估是更具挑战性CTEPH比那些PAH患者由于CTEPH可用的多种治疗方法,包括豌豆、气球肺血管成形术和药物治疗。此外,可能会有预后因素具体CTEPH不包括在现有的风险模型。然而,在当前三种缩写的工具事后分析有能力区分为生存预后和临床worsening-free生存患者瘫痪或持久/复发CTEPH riociguat治疗16周后,尽管进一步的分析需要进行统计学比较歧视性的工具的能力。这些观察结果与类似的结果发现当RRS应用于胸部研究数据库,其中riociguat显著改善RRS和地层风险与安慰剂从基线到第16周(16]。此外,RRS在基线和第16周,并更改在RRS CHEST-1,明显与生存相关和临床worsening-free CHEST-2生存2年以上。进一步研究的挑战和风险评估工具在CTEPH保证与多个单独使用治疗选项,按顺序或组合(1,38]。最近的一项研究表明,瑞典/ COMPERA模型可以用来预测死亡率非手术患者CTEPH [17];然而,它可能是更合适的开发风险评估工具特定CTEPH和测试它在当代群患者招募在现代管理时代。
ESC /人风险评估模型的局限性,也常见这里给出的简化模型,包括缺乏风险加权的各种标准和有关参数包含依赖专家共识,而不是统计建模的结果(39]。虽然用于缩写风险模型的阈值可以统计歧视病人群的结果,患者组的统计评估可能个别病人的价值有限。此外,这里使用的ESC /人低风险阈值已确定在特定使用回归分析研究人群,因此在其他患者群体可能不是那么有用。进一步限制电流事后分析是缺乏C-indices,没有计算,这意味着不能相比统计学的方法。还应该指出的是,不同的患者群体有差异分析用于本研究。例如,一个更高比例的病人在法国非侵入性评估有一个或多个低风险标准比确定为“低风险”瑞典/ COMPERA方法。虽然因此不可能的不同方法之间的直接比较特定的数据,总体结果为每个方法是类似的。此外,有些子组的病人数量很小,包括零风险的标准。再加上低数量的事件(死亡或临床恶化事件),导致大的置信区间,增加结果的不确定性。最后,分析排除病人没有完成原PATENT-1 / CHEST-1研究。作为长期的结果在这些患者可能是比那些完成了最初的研究,包括在分析,这可能影响了我们的发现。
总之,这事后分析的结果证实了之前的注册中心评估当每个缩写模型应用于未来的关键临床研究数据库的主要流行PAH患者。实现一个或多个使用法国非侵入性方法或低风险低风险标准层根据瑞典/ COMPERA方法在随访授予一个显著降低经历临床恶化或死亡的风险事件。观察患者的不实用的和持久的/复发CTEPH演示了多环芳烃的潜在效用风险预测工具在这个人口。
补充材料
确认
编辑艾德菲通信有限公司提供的支持(英国Bollington),由拜耳公司支持。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
作者的贡献:m·亨伯特构思的想法详细分析在这个手稿。R.L. Benza和·法伯也参与专利和胸部的范本,这些分析研究数据库。m·亨伯特·法伯的。Ghofrani, M.M. Hoeper和c·迈耶的设计专利和胸部的研究和数据收集。d .会进行统计分析中数据的手稿。所有作者导致起草和评论的手稿。所有作者的手稿提交批准。
利益冲突:·法伯报告从Actelion股价赠款,基列和联合疗法,个人费用从Actelion股价,拜耳公司,柏勒罗丰,基列和联合治疗,在进行这项研究的。
利益冲突:希拉。Ghofrani报告赠款和个人费用从Actelion股价,拜耳公司,Ergonex辉瑞,个人费用从基列,葛兰素史克公司,默克和诺华公司在提交工作。
利益冲突:R.L. Benza报告从柏勒罗丰赠款,拜耳公司,Actelion股价和艾格尔峰,在进行这项研究的。
利益冲突:d会是拜耳公司外部员工,在进行这项研究的。
利益冲突:c·迈耶是拜耳公司的员工,在进行这项研究的。
利益冲突:M.M. Hoeper报告咨询费用从Actelion股价,拜耳公司,葛兰素史克公司和辉瑞公司,在进行这项研究的。
利益冲突:m·亨伯特报告个人费用从拜耳和默克公司在进行研究;个人费用从Actelion股价,葛兰素史克公司的支持,约翰逊和约翰逊和联合疗法,外提交的工作。
支持声明:专利和胸部的研究是由拜耳公司。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2018年10月19日。
- 接受2019年3月12日。
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