摘要
修订后的诊断算法为疑似肺动脉高压患者的诊断提供了指南,包括在转诊到专家中心之前和之后,并包括对高危或复杂患者和合并合并症患者的快速转诊建议。对筛查高危人群提出了新的建议,目前的诊断工具和新兴的诊断技术进行了审查。
摘要
肺动脉高压患者诊断程序的最新技术和研究前景,包括一个全面的诊断算法http://ow.ly/Ow9730mknM6
简介
在过去的20年里,从症状出现到诊断为肺动脉高压(PH)的时间没有明显的缩短。因此,对筛查高危人群的诊断算法和指南进行了修改,平衡了早期诊断和疾病识别的好处与额外筛查和增加转诊到PH中心的经济保健负担。
临床怀疑PH/肺动脉高压患者的诊断方法
由实质、心脏、血栓栓塞和其他疾病引起的PH(分别为诊断组2、3、4和5)与较差的结果和有限的治疗方案相关,导致这些患者转诊到PH中心。这些亚组的诊断和管理指南分别由第6届世界肺动脉高压研讨会(WSPH)专题小组的文章在本期的《世界肺动脉高压》中讨论欧洲呼吸杂志[1- - - - - -3.].
临床怀疑PH值
症状
PH的症状是非特异性的:劳力性呼吸困难、疲劳、无力、胸痛、头晕/晕厥和较少出现的咳嗽。进行性右侧心衰(水肿、腹水、腹胀)发生在疾病晚期或加速期。咯血、Ortner综合征/声音嘶哑(单侧声带麻痹)和心律失常可能是PH值的特征。
物理研究结果
物理表现包括第二心音增强(P2分量)、右心室抬高、颈静脉扩张、肝颈静脉反流、腹水、肝肿大和/或脾肿大、水肿、三尖瓣反流或肺反流杂音、S3疾速。
PH相关疾病可通过病史和体检提示。
已建立的诊断工具
心电描记法
自1987年美国国立卫生研究院(NIH)报告主要PH值以来[4],心电图被认为是判断ph是否存在的可靠线索。肺动脉高压(PAH)患者的心电图特征已被证明与较差的预后相关[5,6].这些结论的衍生人群是已知多环芳烃患者,主要是世界卫生组织功能III类和IV类患者。ECG作为复杂患者或疾病早期患者筛查工具的效用尚不确定。心电图正常不排除PH值。
验血和免疫
血液测试对PH诊断没有帮助,但可以区分某些形式的PH并提示器官末端损害。所有患者均需常规生化、血液学和甲状腺功能检查。肝功能异常可能代表充血、原发性肝病和/或治疗后果。甲状腺疾病在多环芳烃中是常见的,可能在疾病期间发展,在突然恶化的情况下应考虑。脑钠肽(BNP)和n端BNP前(NT-proBNP)升高与右心室负荷过重有关,是预后较差的预测因素。
常规筛查结缔组织病(CTD),肝炎和艾滋病毒是必要的。抗核抗体(ANAs)的升高经常发生,尽管在低滴度(1:80)。硬皮病的推荐血清学测试包括ANA(由于ELISA可能与假阴性测试相关,推荐ANA免疫荧光,≥1:160应视为阳性)。如果有较高的怀疑指数,考虑一个由抗entromere,抗拓扑异构酶,抗rna聚合酶III,双链DNA,抗ro,抗la和U1-RNP抗体组成的小组。
CTD(与嗜thombophilic状态相关)和慢性血栓栓塞性PH (CTEPH)患者应进行凝血病变和嗜血栓性筛查,包括抗心磷脂抗体,狼疮抗凝血剂和抗-β2糖蛋白抗体。
肺功能检查和动脉血气检查
肺功能测试在PH值肺病特别工作组的文章在这一期欧洲呼吸杂志[2],并应包括肺总容量及肺对一氧化碳的扩散能力(DLCO).在大多数多环芳烃患者中,都有轻微的限制性成分。显著减少DLCO(<预测的60%)或严重的劳力性低氧血症可提示肺静脉闭塞性疾病/肺毛细血管瘤病[7].
心肺运动测试
用于诊断目的的心肺运动测试(CPET)可非侵入性进行或与血流动力学测试一起进行[8].CPET可以量化PH患者在运动中发生的肺和体循环相对低灌流的程度[9],并可对运动限制的严重程度进行分级,并评估对治疗的反应[10].
微小通气与二氧化碳产生的非费力比率异常(V̇E/V̇有限公司2)及潮末二氧化碳张力(PETCO2)用于估计PH值(较低峰值摄氧量(V̇O2)及/或更高V̇E/V̇有限公司2表明肺部血管疾病的可能性增加)[11].一些研究人员已经证明了CPET在定义特定于PAH的异常运动反应方面的效用[12- - - - - -15].CPET在帮助确定主要的潜在心肺病理生理方面特别有用[13,16- - - - - -19].在PH的CPET中使用的方法的详细描述可以在S中找到联合国et al。[9].也有人提出用简化的气体交换系统进行次极大运动测试以评估多环芳烃的严重程度[20.].
准确使用CPET需要有能力的设备和具有气体交换专业知识的临床医生结合患者的病史、身体和实验室结果进行解释。CPET可用于确定不明原因呼吸困难患者运动受限的性质,但不应作为无症状受试者发展为PAH风险的唯一筛查工具;CPET可帮助评估这些患者的心肺限制和肺血管受累;新出现的证据表明,CPET可能有助于评估有症状的多环芳烃高风险患者[15].此外,诊断PAH后应考虑CPET,以量化运动损伤的严重程度和估计预后。
经胸廓的超声心动图
经胸超声心动图(TTE)仍然是最重要的非侵入性筛查工具,而右心导管插入术(RHC)仍然是确定诊断的强制性手段。
PH值的超声心动图概率来自于先前发表的正常成年人的数据[21- - - - - -23],结合三尖瓣返流速度、右心室大小、室间隔功能、下腔静脉内径随呼吸周期的波动、右心房收缩期面积、收缩期血流速度和舒张期早期肺返流速度的变化规律、肺动脉内径(表1而且2) [24- - - - - -27].
通气/灌注肺扫描
通气/灌注(V / Q)有关肺扫描的问题,已在本期的欧洲呼吸杂志[3.].一个正常的V / Q扫描仍然是首选的诊断工具,并排除CTEPH。核医学协会建议过渡到V / Q向二进制解释报告[28,29].
胸部计算机断层扫描
胸部计算机断层扫描(CT)显示右心室扩张、右心房扩张、肺动脉主干增大(直径≥29 mm)或肺动脉/升主动脉直径比值≥1提示PH [30.].高分辨率非对比检查可以识别肺实质疾病,并区分PH型肺病和多环芳烃(第3组)与组1)。
目前最先进的诊断算法
修改后的诊断算法将诊断方法分为1)在PH专家中心以外进行的诊断方法,包括对需要快速分类到专家中心的高风险/加速疾病的建议(图1),以及2)专注于PH诊断的个案,曾转介PH专家中心(图2).
实践建议(包括高危人群筛查建议)
患有先天性心脏病(CHD)、CTD、HIV和门脉性肺动脉高压(POPH)的患者患ph的风险增加。由于在早期诊断方面几乎没有进展,本工作组建议对这些高危人群进行更积极的评估和筛查。
硬皮病(系统性硬皮病)和硬皮病谱系
第五期WSPH报告、2015年欧洲心脏病学会(ESC)/欧洲呼吸学会(ERS) PH指南和nih支持的2013年CTD-PAH指南建议188bet官网地址对系统性硬化症(SSc)患者进行年度筛查[24,31,32].所有指南都建议在SSc谱系障碍(SSc、混合性CTD或其他具有突出硬皮病特征的CTD)患者中使用DETECT算法(SSc中PAH的循证检测)(如。指硬症、甲襞毛细血管异常与ssc特异性自身抗体))有关DLCO<预测的60%,病程>3年。目前的诊断工作组对已发表的CTD-PAH筛查工具的文献进行了系统回顾[33].该综述支持将TTE、DETECT(以及其性能的初步数据)与那些具有DLCO<预测的80%)或强迫肺活量(FVC)/DLCO比例>1.6和血液标志物(如NT-proBNP)在SSc谱系障碍。基于这些数据和已发布的指南,该工作组建议将DETECT、TTE或FVC/纳入DLCO与NT-proBNP升高的比例筛查SSc谱系障碍。尽管多环芳烃在患有DLCO≥80%的预测,美国两大队列的回顾([33]和Steve Mathai, Johns Hopkins, Baltimore, MD, USA;个人交流)提示这些患者存在多环芳烃。
建议
对于SSc患者和SSc谱未校正者DLCO<80%的预测,应考虑每年筛查。适当的筛查工具包括DETECT, 2015年ESC/ERS推荐的TTE或FVC/DLCO>比值为1.6(假设无至轻度间质性肺病),>比值为NT-proBNP正常值的2倍上限。如果其中任何一项筛查试验呈阳性,这些患者应转介为RHC。对于没有矫正的人DLCO≥80%预测,可考虑TTE筛查。
艾滋病毒
尽管多环芳烃在艾滋病毒中的发病率很低,但全球大量艾滋病毒感染者使艾滋病毒成为全球多环芳烃发病率的主要原因,也是艾滋病毒相关死亡的重要原因。先前的指南不建议在艾滋病毒感染患者中进行PAH筛查,这一结论来自欧洲当代基于rhc的研究[34]及美国[35].
亚特兰大艾滋病毒诊所正在进行的基于rhc的研究的初步数据表明,PH的发病率高于先前报道的美国(美国非洲裔美国人的患病率为2%)(美国佐治亚州亚特兰大莫尔豪斯医学院的Marshaleen Henriques-Forsythe和美国马萨诸塞州波士顿大学医学院肺部中心的Harrison W. Farber;个人沟通)。多环芳烃的风险包括性行为和注射。吸毒。男性感染艾滋病毒的频率高于女性,但感染艾滋病毒的女性被诊断为多环芳烃的比例不成比例(约2倍)。静脉注射毒品与HIV-PAH有关[36],但在多变量分析中不存在;然而,这种关联的生物学原理已经得到了证实。37].数据显示,可卡因与HIV-1转录转激活因子(Tat)蛋白协同作用[38]通过抑制肺动脉平滑肌细胞上骨形态发生蛋白受体的表达。
其他研究报告了HIV-PAH与女性之间的关系[39],慢性丙型肝炎病毒感染(多变量OR 3.01, 95% CI 1.2-8.2;p = 0.02 (21,40])及源自高流行国家[41].
以下高危特征被建议用于艾滋病毒PAH筛查,以丰富无症状患者早期诊断艾滋病毒PAH的可能性:女性,注射。药物使用/可卡因使用、丙型肝炎病毒感染、来自高流行国家、已知的Nef(负调控因子)或Tat HIV蛋白以及与症状无关的美国非裔美国患者。
建议
筛查有症状或有一种以上的多环芳烃危险因素的HIV患者。
可遗传的
美国对多环芳烃基因筛查的建议在很大程度上被忽视、误解或没有资金支持[42].相比之下,法国PH转诊中心提供的遗传筛查和咨询在16.9%的假定散发PAH患者中发现了PAH突变,在89%的有家族史的患者中[43以及对突变携带者的无症状一级亲属进行预先筛查。最近的寿命数据表明,14%的男性携带者和42%的女性携带者存在终身患病的风险,这促使我们建议对无症状携带者进行年度超声心动图检查[44].
建议
为所有特发性、厌食症和家族性多环芳烃患者和已知基因突变患者的第一代无症状家庭成员提供遗传咨询。
应提供多环芳烃后续评估(如。CPET和TTE),突变阳性个体。
WSPH应该提倡建立用于对所有PAH患者进行基因分型的国家数据库。生物样本库和/或基因分型应在未来PAH患者和PH患者的介入研究中强制进行。
其他可遗传PH值
遗传性出血性毛细血管扩张症
法国遗传性出血性毛细血管扩张症登记[45]表明超声心动图PH在HHT中的患病率为4.23%,尽管这通常与高输出量左心衰有关。然而,该综述表明,虽然多环芳烃是罕见的,但它与较差的生存率有关。
建议
对于有症状的患者,有心衰或肝动静脉畸形,有HHT或HHT家族史的患者,应进行基因检测和超声心动图检查。如果TTE阳性(表12)或提示PH,应进行RHC以区分PH的病因。
Portopulmonary高血压
肝病患者PH值的频率随疾病严重程度和持续时间的不同而不同。到肝移植时,10.3%的患者有rhc证实的平均肺动脉压(mPAP) >35 mmHg [46].对英国国家登记所有未接受治疗的POPH患者的回顾性回顾表明,每百万人口中患病率为0.85例[47].在门脉高压人群中POPH的患病率先前估计为2-6%。该患者人群的估计中位生存时间为3.75年,1、2、3和5年生存率分别为85%、73%、60%和35%。
建议
所有门脉高压症患者均推荐超声心动图筛查。若三尖瓣反流射流为>3.4 m·s−1或发现右房或右心室增大或功能障碍,建议经RHC进一步评估并转诊至PH专家中心。
先天性心脏病
在冠心病中,PAH可在四个不同的患者亚组中被识别:1)艾森曼格综合征,2)持续性系统至肺分流,3)有小的、巧合的缺陷,4)接受了缺陷矫正的患者。根据定义,多环芳烃存在于亚组1和3中。因此,冠心病人群的多环芳烃筛查应在亚组2中进行,重要的是,亚组4。
建议
亚组4的术后PAH筛查应包括矫正后3-6个月随访期间的临床、超声心动图和ECG筛查,然后在整个计划的长期心脏病随访期间进行。对于基线肺血管阻力增加或合并其他易感因素的校正患者,应计划每年进行一次筛查.
新型诊断模式
创新的成像
V / Q单光子发射CT
V / Q单光子发射CT (SPECT)与平面成像相比具有更高的敏感性,结果研究证实在排除肺栓塞方面具有较高的阴性预测价值[48,49].
不同组合的混合SPECT/CT肺成像双模技术可以提高特异性V / QSPECT诊断灌注异常患者的肺部疾病。低剂量CT的加入提高了特异性V / QSPECT从88%提高到100%,同时保持97%的高灵敏度[50].V / QSPECT相对CT可减少辐射暴露[51- - - - - -53].
三维方面V / QSPECT允许数据物化并促进自动化分析。灌注再分配指数由V / QSPECT显示,与正常人群相比,PAH患者的正常重力依赖性肺灌注再分配明显减少[54],因此可能是肺血管疾病的潜在标志。
V / QSPECT和混合肺显像并不是普遍可用的。
双能CT:肺灌注
双能CT (DECT)提供肺血管形态和灌注异常的可视化。灌注改变在多环芳烃中不常见,但更均匀,主要以斑块状缺损形式出现[55].在CTEPH中,灌注改变更频繁且不均匀,与V / Q显像。DECT在PH,特别是CTEPH的诊断和预后中的应用,需要进一步评估。
三维动态增强磁共振:肺灌注
动态增强磁共振灌注估计是基于注射钆后连续时间点组织增强的定量,该技术在诊断CTEPH时与灌注显像具有相当的敏感性[56,57].尽管缺乏电离辐射使其成为一种有吸引力的替代方案,但有限的可用性和较高的成本使该技术无法被取代V / Q显像。
功能性磁共振成像:通气
吸入氧作为造影剂的现成性和便利性使得肺磁共振成像(MRI)成为评估通气的有前途的工具。在一项小型研究中,氧增强通气和对比增强灌注MRI与闪烁成像是一致的[58].在常规应用于临床实践之前,氧增强MRI指标的分析和再现性需要标准化。
亚临床右心室功能障碍
参数映射
查阅磁共振文献发现,有21项磁共振指标可指示PH值[59].其中,与RHC相比,心室质量指数(VMI)常被用于评估右心室功能和结构的变化。VMI的荟萃分析显示阳性似然比为4.894,表明区分PH患者与健康对照组的能力适中。
由于钆的延迟清除,PH下右心室插入点的晚期钆增强(LGE)与右心室表现呈负相关[60];然而,在最近的研究中,其作为PH值预后指标的效用受到了质疑[61].
T1测图是一种非侵入性的细胞外体积(ECV)定量技术,有助于早期发现LGE无法检测到的心肌受累。一项小型研究表明,PH值与右室ECV升高独立相关,即使在调整了右室扩张和功能障碍后也是如此[62].
需要更大规模的研究来确定右心室ECV是否可靠地预测不良临床结果,并提供风险分层、预测和治疗效果评估的可能性。
右心室劳损
基于心脏磁共振的右心室应变成像通过测量心肌变形的百分比变化来评估区域心肌功能。心脏磁共振特征跟踪显示,右心室射血分数正常的PH患者右心室劳损显著降低,可预测随后的临床恶化[63].磁共振应变指标与超声心动图指标相似,但纵向和周向应变测量更可靠。
肺动脉四维血流显像
时间分辨三维相位对比MRI,也被称为四维流动磁共振,可视化和量化心血管血流。肺动脉流量模式可以作为PH值发展风险的非侵入性早期标志物。
肺动脉主流涡是mPAP升高的标志。肺动脉主动脉旋涡血流>心间隔14.3%对应PH值,敏感性97%,特异性96% [64].涡流持续时间随mPAP呈线性增加,可用于估计pap [65].早发生肺动脉主干背侧逆行血流是PAH的另一个特征[66].
PAH患者近端肺动脉壁剪切应力降低,可能导致肺内皮细胞功能障碍和PAH进展[67].壁面剪切应力可通过四维流磁共振进行表征,并能够将PAH患者与正常对照组区别开来[68- - - - - -70].
这些指标无法从常规RHC中获得,因此具有非侵入性PH筛查和监测的潜力。数据提取是复杂的,临床试验是必要的,以探索四维流磁共振比标准实践的好处。
血管内超声和光学相干断层扫描在多环芳烃中的应用
血管内超声和光学相干断层扫描(OCT)可以显示内膜纤维化,内膜纤维化是肺动脉重塑的替代标记物,与肺动脉顺应性呈负相关,并与中期随访期间不良的临床结果相关[71].OCT显示PH值处于临界值的患者会发生肺动脉重塑,并且在有效治疗后会发生反向重塑[72].
机器学习
心脏成像技术的进步,加上卓越的计算能力和创新的分析模型,提供了前所未有的大量数据,有助于寻找新的成像生物标志物。
与传统参数相比,最近发表的基于机器学习的生存模型具有增量的预后能力,可以更准确地预测PH值的结果[73].这样的计算模拟可以阐明右心衰的病理生理机制,对不同PH组进行风险分层,并确定治疗干预后的成像终点。
未来的生物标志物
众多潜在的生物标志物(如。不对称二甲基精氨酸、胱氨酸抑素C、挥发性呼出气体、呼出一氧化氮(NO)馏分(F伊诺)和NOx衍生物)[74]与内皮细胞功能障碍、炎症、表观遗传学、心功能、氧化应激、代谢、细胞外基质和呼气冷凝物有关[75,76];虽然这些方法新颖,但对于PH的诊断、风险评估或管理,尚未显示出敏感性和特异性。
实验室生物标记的未来可能取决于使用“深度表型”的能力,即。患者基因组、转录组、蛋白质组和/或代谢组的特征模式[77- - - - - -81].目前,代谢组学作为系统生物学的一个潜在的信息领域出现。在未来,代谢组学指纹可以为治疗决策提供信息,而变化可以被认为是治疗结果的“深度监测”。然而,目前,异常反应与对异常刺激的正常反应是难以区分的,代谢特征仅在定义明确的同质研究人群中进行了评估。需要新的研究范式来证明其在现实生活中对PAH的早期发现和鉴别诊断的价值。
脚注
《第六届世界肺动脉高压学术研讨会论文集》系列第5篇,由N. Galiè、V.V. McLaughlin、L.J. Rubin和G. Simonneau编辑
利益冲突:A. Frost报告了Actelion、吉利德、联合治疗和拜耳提供的个人费用和非财务支持(出席和参加第6届WSPH的差旅费和住宿),吉利德提供的演讲酬金,以及联合治疗在研究进行期间参加fda批准的研究终点评审委员会的酬金;以及Actelion制药公司在提交工作之外的个人费用(酬金、会议报告的差旅费和住宿费)。
利益冲突:D. Badesch报告Acceleron、Complexa、Bellerophon和Liquidia的赠款和个人费用(作为指导委员会成员和现场调查员),Actelion的赠款、个人费用和咨询委员会工作,是强生公司的长期股东,Arena、Gilead和United Therapeutics/Lung LLC的赠款和个人费用(作为顾问委员会成员和现场调查员),来自Respira的咨询个人费用,赠款和个人费用(作为现场调查员,顾问委员会成员和顾问)来自拜耳,提交的工作之外。
利益冲突:J.S.R. Gibbs报告了Actelion、GSK、MSD和辉瑞的资助和个人费用,Arena、拜耳、Bellerophon、Complexa和Acceleron的个人费用,以及联合治疗公司在研究期间的资助。
利益冲突:D.戈帕兰没有什么可透露的。
利益冲突:D. Khanna报告了来自Actelion、拜耳、勃林格殷格翰、Chemomab、Corbus、Covis、Cytori、EMD Sereno、Genentech/Roche、Gilead、GSK、赛诺菲-安万特和UCB Pharma的个人费用;来自拜耳、勃林格殷格翰、基因泰克/罗氏、辉瑞和赛诺菲-安万特的资助;并拥有Eicos Sciences, Inc.的股票期权。他还得到了NIH/NIAMS (K24 AR063120)的支持。
利益冲突:A. Manes报告来自Actelion的资助和个人费用,以及来自拜耳和辉瑞的资助,在提交的工作之外。
利益冲突:R. Oudiz报告了Actelion、Gilead和United Therapeutics的资助、咨询费和演讲费,Aadi和GSK的资助,Complexa、Acceleron和Medtronic的咨询费,以及Arena和Reata在提交工作之外的资助和咨询费。
利益冲突:佐藤没有什么可透露的。
利益冲突:F. Torres报告了Actelion、拜耳、Reata和Arena的个人费用,以及吉利德、联合治疗、美敦力、Eiger和Bellerophon在研究期间的资助。
利益冲突:A. Torbicki报告了Actelion、AOP Orphan pharmaceuticals、拜耳和MSD的个人费用,以及辉瑞在提交工作之外的非财务支持;他还是肺动脉高压基金会(Foundation for Pulmonary Hypertension)的主席,该基金会接受外界捐款以支持其活动。主席不会因此得到任何经济补偿。
- 收到了2018年10月5日。
- 接受2018年10月9日。
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