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目标肺动脉高压(PAH)是一种毁灭性的疾病与有限的生存和发生频繁的系统性硬化患者的并发症(SSc)。获得多环芳烃的一个明确的诊断右心catheterisation (RHC);然而,最初怀疑是由非侵入性的方法。我们评估诊断准确性的关键参数来源于心肺运动试验(CPET)检测和排除SSc-associated多环芳烃。
方法在多中心环境,我们前瞻性评估173连续患者SSc没有已知的多环芳烃,但临床对多环芳烃的怀疑。每个病人接受CPET RHC。
结果RHC发现多环芳烃在48例(27.8%),postcapillary肺动脉高压(PH)的10位病人(5.8%)和排除PH值在115名患者(66.5%)。CPET与肺血液动力学参数显著相关。PeakVO2和VE / VCO2显示最高的相关性肺动脉压力,transpulmonary压力梯度和肺血管阻力。几个参数显示高敏感性和特异性的多环芳烃检测接收机运行特性分析。然而,peakVO2显示最高的诊断准确性(敏感性87.5%,特异性74.8%的阈值水平13.8毫升/分钟/公斤)。一个peakVO2> 18.7毫升/公斤/分钟达到38/173的病人(22%)和排除多环芳烃在我们组(阴性预测价值1.0)。一个最低点VE / VCO2> 45.5的比率显示阳性预测值为1.0。诊断精度最高的病人肺动脉楔压较低(< 12毫米汞柱)。没有进一步的严重不良事件。
结论CPET是安全的和有价值的SSc-associated PAH的非侵入性检测方法。这可能特别有利于减少不必要的RHC程序。
来自Altmetric.com的统计
介绍
肺动脉高压(PAH)是一种严重的慢性疾病,窝藏预后较差,经常导致右心室衰竭。系统性硬化症患者(SSc)为发展中PAH面临的风险尤其高。SSc-associated PAH的报道流行范围从5%到12%。1 - 3即使所有可用的治疗选择,最近的一项荟萃分析显示3年存活率仅为52%。4SSc-associated PAH是进步的过程中,患者SSc占死亡人数的30%。5虽然早期疾病的检测和治疗干预是至关重要的,6 - 8SSc-associated PAH是很少诊断功能类I或II。8
PAH是复杂的诊断,左心室(LV)舒张功能不全在老年患者常见,SSc患者。舒张期LV功能障碍可能改变肺血液动力学,导致postcapillary肺动脉高压(PH)。9,10多环芳烃的区别和postcapillary PH值由于舒张LV功能障碍可能是一个挑战。11
多环芳烃的诊断的金标准是正确的心脏catheterisation (RHC)。10,12然而,非侵入性的工具提供的代理人的存在肺血管疾病,指导决定是否执行RHC。10 - 13而多环芳烃的一个明确的诊断需要RHC,显然是需要可行的非侵入性的方法能够检测多环芳烃在早期阶段。此外,这些工具应该能够排除可能性高的多环芳烃减少不必要的RHC程序。
超声心动图是推荐作为多环芳烃的检测工具。10,12,14然而,最大的诊断试验的早期检测SSc-associated PAH显示只有一个温和的敏感性(71%)和特异性(69%)的超声心动图和临床症状。13病理生理因素表明,血液动力学的/代谢障碍在运动中多环芳烃可能观察到的疾病变得明显之前休息。14,15应力超声心动图能够增加检测肺动脉压(PAP)在运动灵敏度高。16然而,由于左心的参与,这些变化可能会大幅提高肺动脉楔压(PAWP)在大多数患者SSc锻炼。17
气体交换在运动中测量显示肺血管病变患者特征的变化和与临床严重程度。15,18,19然而,气体交换参数的诊断准确性的检测或排除SSc-associated PAH仍不确定。
在这项研究中,我们系统地研究了心肺运动试验(CPET)参数的相关性与诊断肺血液动力学得到的173年一群静止SSc患者潜在的PAH的迹象,从而确定CPET在这些病人的诊断准确性。
方法
研究人群
我们从6 173个连续的患者前瞻性评估专家中心SSc的证实诊断。之前所有的病人没有诊断的多环芳烃,但是面对潜在的临床体征的PAH症状或病理结果之前获得的非侵入性的测试(例如,右心扩大或高架PAP超声心动图评估,减少一氧化碳扩散能力(DLCO)作为评估肺功能测试(击球),中位数水平以上病人血清水平升高)。所有患者接受CPET RHC。
病人拒绝或无法执行任何所需的程序和不完整的数据集或难以置信CPET数据被排除在外(见在线补充表S1)。接受有针对性的多环芳烃的病人药物等其他数字溃疡,已知的收缩期左心衰患者(LV射血分数< 45%),血液透析病人,一个病人有严重冠状动脉疾病也被排除在分析之外。包含注册算法的流程图和相关研究过程所示图1。
流程图的病人纳入患者350年SSc和研究过程。*病人拒绝执行CPET以及潜在患者CPET禁忌症总结在这一类。这些禁忌症包括神经肌肉的参与,共同参与,不受控制的高血压,不稳定心律失常和永久使用补充氧气。CPET心肺运动试验;多环芳烃、肺动脉高血压;PAWP肺动脉楔压;PH值,肺动脉高压;RHC,对心脏导管插入术;SSc,系统性硬化症。
本研究依照良好的临床实践和当前版本修订的《赫尔辛基宣言》。各自的本地研究机构审查委员会批准了分析。
诊断程序
肺功能测试
肺活量(TLC)、用力肺活量、强迫过期之前在1 s和DLCO都测量体积CPET标准化过程。20.
分类的病人
基于血液动力学的测量,患者分为三组:组病人没有PH值(平均PAP < 25毫米汞柱);组B-PAH(好组1)定义为平均PAP≥25毫米汞柱和PAWP≤15毫米汞柱;10,12集团C-postcapillary PH值(好组2)定义为平均PAP≥25毫米汞柱,PAWP > 15毫米汞柱。A组患者进一步分成两个子组分离正常肺血液动力学(意思是巴氏< 21毫米汞柱)从那些稍微升高意味着PAP(毫米汞柱21 - 24日)不满足的定义清单PH值(对于SSc,称为“边缘”PH值)。12
分析潜在的诊断准确性的差异取决于疾病的严重程度,PAH患者(B组)被分成那些温和的意思是人民行动党海拔(B1)和那些有严重疾病(B2),根据中位数的值意味着人民行动党在整个PAH队列(37毫米汞柱)(见在线补充表S2)。
统计分析
所有与SPSS进行了计算,V.21(美国、IBM、纽约Armonk)。取决于分布特征(即正常Shapiro-Wilk评估的测试)要么参数(即方差分析(方差分析),t检验)或非参数(例如,克鲁斯卡尔-沃利斯检验,Mann-Whitney U测试)方法被用来比较组。接受者操作特征(ROC)分析上执行所有包括患者或患者除了小组先进的多环芳烃。诊断的准确性CPET参数是由ROC分析。从那些没有歧视PAH患者多环芳烃,ROC分析相比PAH患者与无多环芳烃(A组)或postcapillary PH值(C组),线性和互惠(y = (b0 + (b1 / x)))回归模型(斯皮尔曼等级相关)被用于确定血液动力学和气体交换参数之间的相关性。连续数据总结了平均数±标准差或SE。防止错误的通货膨胀(超过5%),成对比较进行评估(方差分析)或图基的方法,否则,按顺序使用排斥的Bonferroni-Holm过程。
结果
一百七十三患者列入最终的分析(图1)。人口数据,血液动力学的特征、肺功能和超声心动图的团体所示表1。大多数患者是女性(86%),和PAH患者比那些没有多环芳烃(67±9 vs 55±13年,p < 0.001)。否则,人口数据被发现在两组之间无显著差异。正如所料,在所有组扩散能力降低,最低价值与PAH患者诊断。然而,击球时显示所有组之间没有明显的限制性肺疾病的迹象,显示正常。疾病患者SSc往往持续时间更长postcapillary PH值,但这种差异没有达到统计学意义。没有任何严重不良事件相关研究的过程。
血液动力学的描述
根据RHC血液动力学的分类,我们发现115个病人(66.5%)没有PH值,48例(27.8%)与多环芳烃和10位病人(5.8%)与postcapillary PH值(表1)。在115名患者没有PH值,17个病人显示略有升高意味着PAP 21到24毫米汞柱与普通PAWP(边缘型PH值)。10 postcapillary PH患者,意思是人民行动党29±4.1毫米汞柱,和这些患者增加transpulmonary压力梯度(TPG) > 12毫米汞柱,舒张压梯度> 7毫米汞柱或肺血管阻力(PVR) > 3木台,指示孤立postcapillary PH值(表1)。
血液动力学和气体交换的关系
我们发现病人之间没有显著差异的多环芳烃和多环芳烃在大多数分析气体交换参数(表2)。peakVO的差异2,在,最低点VE / VCO2和峰值P等有限公司2仍明显当比较病人没有多环芳烃和正常意味着PAP (A1组)与多环芳烃和适度增加意味着PAP (B1组)(图2)。没有一个分析参数显示显著差异B1组与C组之间(postcapillary PH值)。只有peakVO2和最低点VE / VCO2显示重要的B组和C组之间的差异,以及A1组与C组(图2)。
关键的气体交换参数的差异的各个子组系统性硬化患者。值显示为集团±SEM手段。P等有限公司2通过方差分析:确定显著差异图基的修正。峰签证官2,在,最低点VE / VCO2的显著差异:决心Mann-Whitney U测试Bonferroni-Holm修正。*:p < 0.05 vs A1组,__:p < 0.05 vs A2组,‡:p < 0.05 vs B1组,§:p < 0.05 vs B2组,| |:p < 0.05 vs组c . PAH肺动脉高血压;PH值,肺动脉高压。
边缘型PAP患者高度(A2)和PAH患者(B组),有一个常数peakVO下降2,在和峰值P等有限公司2,以及一个常数VE / VCO的增加2随着意味着PAP的增加。患者postcapillary PH值(C组)也显示peakVO的减少2,在峰P等有限公司2和一个最低点VE / VCO升高2(图2)。所有分析参数比组织受损A2(边缘型PH值)。
分析了气体交换参数显示显著的相关性肺血液动力学。进行回归分析,基于整个病人组(图3)。令人惊讶的是,peakVO2表现出强烈的互反关系意味着PAP (r =−0.62, p < 0.01), TPG (r =−0.60, p < 0.01)和PVR (r =−0.58, p < 0.01)。峰P等有限公司2也表现出强烈的互反关系意味着PAP (r =−0.57, p < 0.01)和TPG (r =−0.54, p < 0.01);然而,PVR较弱的相关性(r =−0.52, p < 0.01)。最低点VE / VCO2显示强大的线性相关性意味着PAP (r = 0.61, p < 0.01)和TPG (r = 0.59, p < 0.01), PVR和略弱相关性(r = 0.58, p < 0.01) (图3)。
相关的气体交换参数(峰值签证官2,最低点VE / VCO2峰P等有限公司2)与静息肺血液动力学(意思是人民行动党,TPG和PVR)。显示的病人队列(n = 173)。ϱ:斯皮尔曼等级相关系数。拟合曲线计算线性模型或黄土程序逆关系。人民行动党,肺动脉压力;PVR,肺血管阻力;TPG transpulmonary压力梯度。
从分析参数,意味着人民行动党和TPG几乎同样反映在签证官2(意味着行动党:ϱ=−0.62,p < 0.01 / TPG:ϱ=−0.60,p < 0.001)和最低点VE / VCO2(意味着行动党:ϱ= 0.61,p < 0.01 / TPG:ϱ= 0.59,p < 0.01), p紧随其后等有限公司2(意味着行动党:ϱ=−0.57,p < 0.01 / TPG:ϱ=−0.54,p < 0.01)。峰VO PVR是最好的反映2(ϱ=−0.58,p < 0.01)和最低点VE / VCO2(ϱ= 0.58,p < 0.01)。心输出量、心脏指数的相关性与气体交换参数要低得多。这可能是解释为心输出量是只测量静止而不是在锻炼。心脏指数显示更好的相关性与峰值签证官2(ϱ= 0.35,p < 0.01)和最低点VE / VCO2(ϱ=−0.25,p < 0.01)高于心输出量。
检测早期肺血管疾病的能力锻炼气体交换参数
我们进行ROC分析来确定最相关的参数检测或排除PAH的队列。ROC分析,PAH患者(B组)相比,所有患者没有前毛细管的PH值(组A / C)。在所有分析参数,peakVO2表达毫升/分钟/公斤显示最高的曲线下面积(AUC) 0.891,紧随其后的是峰值P等有限公司20.851 (AUC),最低点VE / VCO20.850 (AUC)和在用毫升签证官20.842 /分钟/公斤(AUC) (图4一个)。
接受者操作特征分析肺动脉高血压(PAH)检测的气体交换参数(峰值VO锻炼2峰P等有限公司2,最低点VE / VCO2,在)。上面板(一):分析整个组病人cohort-comparison + C(无多环芳烃)和B组(PAH)。较低的面板(B):比较组+ C(无多环芳烃)和组B1 (PAH,意味着人民行动党技能毫米汞柱)。AUC,曲线下的面积;人民行动党,肺动脉压力。
在第二个ROC分析,所有病人没有前毛细管的PH值(组a / C)与子群的PAH患者相比,适度增加意味着PAP (B1组)。再次,peakVO2显示,AUC值(0.811)最高,其次为最低点VE / VCO20.756 (AUC)峰值P等有限公司20.748 (AUC)在0.718 (AUC) (图4B), P的差异等有限公司2之间的在并开始锻炼和VE / VCO的区别2之间的在并开始运动显示降低AUC值。
当表达高峰VO最高AUC值测定2作为一个绝对值,纠正体重。关于P等有限公司2和VE / VCO2,最好的相关性与多环芳烃的创性确定诊断是通过选择最高的P等有限公司2价值和VE / VCO最低2价值在运动,而不是选择在值。详细分析网上所示补充图S2。
几个参数的组合显示peakVO最高的多环芳烃检测能力2(毫升/分钟/公斤)结合最低点VE / VCO2和峰值P等有限公司2。ROC分析显示这种组合的AUC 0.908(没有显示)。在多变量分析中,peakVO2和最低点VE / VCO2是唯一的参数显示统计学意义。
诊断准确性和阈值
ROC分析的基础上,为peakVO阈值2,在,最低点VE / VCO2和P等有限公司2测定不同条件:
最大化累积为每个参数敏感性和特异性,Youden指数的计算。
尽量减少假阴性结果的数量为每个参数通过观察灵敏度值> 95%。
验证的有效性最低点VE / VCO的阈值2和P等有限公司2从现有的文献。23
关于优化累积的敏感性和特异性,peakVO2达到最高的所有分析气体交换参数值的阈值(敏感性87.5%,特异性74.8% 13.8毫升/分钟/公斤)(表3)。峰P等有限公司2显示较低的灵敏度(81.3%)和特异性(84.6%)略高阈值为31.3毫米汞柱。PAH患者亚组分析中,只包括与温和的人民行动党海拔25到36毫米汞柱(B1组),peakVO2仍然显示最高灵敏度(73.9%)和峰值P等有限公司2特异性最高(84.6%)(见在线补充表S3)。
一个peakVO2阈值水平> 18.7毫升/分钟/公斤达成38/173例(22%)和排除PAH的存在在我们的队列(敏感性100%,特异性30.9%,阴性预测值1.0)。此外,最低点VE / VCO2大多数的预测多环芳烃,所有患者最低点VE / VCO吗2> 45.5 (n = 15/173, 9%)多环芳烃(阳性预测值1.0)。这个参数率最低的假阳性结果与所有其他变量分析(特异性为31.3%)。
诊断准确性与PAWP
PAH患者假阴性检测结果显示PAWP显著高于那些与多环芳烃与积极的测试结果。因此,进行亚组分析,将整个群体划分为患者PAWP < 12毫米汞柱(n = 127)和那些PAWP≥12毫米汞柱(n = 44),独立于多环芳烃的地位。的两个组,一个单独的ROC分析所有相关气体交换参数。AUC显示高值在该集团PAWP < 12毫米汞柱相比,该集团与PAWP peakVO≥12毫米汞柱2(AUC 0.934 vs 0.775),峰值P等有限公司2(AUC 0.896 vs 0.750),最低点VE / VCO2(AUC 0.890 vs 0.739)和在在线(AUC 0.882 vs 0.769)(见补充图S3)。
讨论
我们获得的数据在一个大群SSc患者完整的血液动力学的profile-demonstrate几个运动气体交换参数显示在检测多环芳烃的不同阶段诊断精度高(图5)。所有参数相关意味着人民行动党和肺循环压力梯度。出乎意料,在所有参数,peakVO2最好能够区分患者并没有多环芳烃。值> 18.7毫升/分钟/公斤排除PAH患者。相比之下,单一参数分析,结合多个气体交换参数没有改善CPET诊断产量的多环芳烃的检测。
肺动脉高血压的概率(PAH)硬皮病患者分层心肺运动试验。*结果来自其他非侵入性诊断方法也可以考虑多环芳烃概率评估。
发展以来的多环芳烃具有很高的危险患者SSc和是一个重要的预测结果,及时发现和治疗并发症的相关性。超声心动图,推荐用于筛查SSc,被反复证明是理想的早期检测多环芳烃在这些患者中,至少当视为一个单独的测试。13它是合理的假设肺血管的限制可能会检测到运动中变得明显之前在休息的时候。事实上,我们以前表明发展中肺血管病变SSc可能认可CPET等非侵入性运动测试。15然而,CPET检测此类限制的能力和具体属性他们肺血管病变可能是由几个因素可能有偏见。24我们的研究结果可能有助于指定的角色CPET在描述病理生理相互作用,从而帮助描述CPET诊断相关性的多环芳烃检测在两个方面:
PeakVO2是最好的没有PAH患者之间的鉴别器:它可能显得奇怪,peakVO吗2,一般最大运动能力的标志,显示最高价值的敏感性和特异性PAH的ROC分析和与肺血液动力学密切相关。然而,这些结果与先前的Tolle的发现是一致的等25和科瓦奇等。26两项研究中,患者血液动力学显示有关减少peakVO受损2甚至在病人没有明显的多环芳烃。这可能是由于peakVO解释道2在运动时心输出量密切相关,根据菲克的原则。PeakVO2可能受到多个因素的影响,并不缺乏心脏或通气的储备,如疼痛或关节僵硬。此外,peakVO2随着年龄的增长会降低。因此,低peakVO2不能只归因于肺血管病变。然而,peakVO很高2反映了一种良好的血液动力学的适应运动,因此能够排除多环芳烃与精度高。
通气效率(VE / VCO2P等有限公司2)不如peakVO2在检测SSc-associated PAH:在我们的分析,参数的通气效率显示高敏感性和特异性的检测多环芳烃Youden指数计算的。然而,P等有限公司2和VE / VCO2在运动中表现出特异性灵敏度水平大幅度降低≥95%。只有VE / VCO2比> 45.5能够证实多环芳烃与高精度(阳性预测值1.0)。这可能反映了SSc的多因子的特征,不同的机制导致心脏和/或肺参与,从而影响公司的效率2消除在运动。海拔PAWP似乎是特别重要的在这种情况下,几乎所有的假阴性CPET测试发现轻微海拔平均PAP患者和PAWP 12至15毫米汞柱。不幸的是,这种不确定性,需要不同的诊断多环芳烃在这组最高,这些患者的肺血管的限制是难以确定。特别是,PAWP值≤15毫米汞柱不排除左心参与。11因此,诊断的准确性CPET时显著改善患者的PAWP 12 - 15毫米汞柱被排除在外(见在线补充图S3)。
bpd患者需要特别注意意味着PAP高程,目前不考虑多环芳烃(21毫米汞柱),显示大量的假阳性结果可能反映了早期肺血管病变。然而,重叠postcapillary PH值由于左心参与不能排除。17连续测量,在这组人中,可以确定一个潜在的未来进入清单多环芳烃。
研究的局限性
重要的是要注意,本合同不是筛查人群的队列研究,为基础纳入和排除标准,我们专注于患者呼吸困难或其他迹象暗示的多环芳烃,解释多环芳烃在我们群的高患病率与流行病学或筛选研究。1 - 3,13然而,这种方法使我们能够包括一个有关患者诊断为SSc-associated RHC多环芳烃。自我们的队列是症状的重要组成部分,我们的数据并不一定适用于无症状患者,并筛选的目的。
另一项潜在的担忧可能是我们没有考虑一个受损的肺功能作为排除标准。然而,与会专家中心不包括严重受损的患者心肺状态和/或被永久氧气供应到这项研究中。这是显而易见的,例如,意味着TLC的94.5±21.2%的预测,任何子组之间没有显著差异。而我们所有的患者接受肺功能测试和CPET,胸部CT扫描没有研究评价的一部分。我们相信,这些限制没有显著影响我们的结论的有效性。
结论和临床意义
总之,我们证明患者SSc, CPET参数与多环芳烃的存在与否密切相关RHC诊断。因此,CPET是安全、可行的方法在SSc-associated PAH的非侵入性评估。而最低点VE / VCO2> 45.4的强烈预测多环芳烃,peakVO2> 18.7毫升/分钟/公斤可靠地排除多环芳烃,从而有利于减少不必要的RHC程序。因此,患者症状SSc CPET似乎可行的积极筛查结果。考虑到诊断精度高,使用CPET-complimentary其他诊断工具包括echocardiography-may也为筛选方法是可行的。然而,这必须在将来的研究中评估。
关键信息
已知在这个问题上是什么?
硬皮病患者(SSc)的高风险发展肺动脉高血压(PAH)。心肺运动试验(CPET)显示PAH患者特征气体交换模式。然而,气体交换的诊断准确性及临床影响测量在运动中多环芳烃的检测或排除患者SSc仍然不确定。
本研究添加什么呢?
在一大群患者SSc和多中心的方法,我们系统地分析了关键CPET参数的诊断价值评估SSc-associated PAH,与右心catheterisation (RHC)。我们证明CPET是一个可靠的工具来检测或排除PAH,尤其是可以减少不必要的患者SSc RHC过程。
这可能会如何影响临床实践呢?
在SSc患者进行评估,因为临床PAH的迹象,CPET是一种非侵入性的手术是可行的和安全的。CPET可以排除PAH高概率。
确认
作者感谢琳达Nikel和枪与扶桑(科隆大学医院)技术援助。
引用
脚注
DD和CN的贡献同样这项研究。
贡献者所有合作者参与方面的研究限定为作者:DD贡献研究概念、研究设计、病人数据,分析和解释数据的统计分析和写作本文的最终版本。CN促成了学习观念、学习设计、病人数据,分析/解释数据,统计分析和写作本文的最终版本。门将、结核病、MH(德累斯顿),JW,如和HO导致了研究概念、患者数据、分析数据和评论的文章。MH(科隆)导致了研究概念、研究设计、统计分析和评论的文章。再保险的学习观念、学习设计、病人数据,分析/数据的解释和评论的文章。SR促成了学习观念、学习设计、病人数据,分析和解释数据,统计分析和写作本文的最终版本。DD和CN(第一两位作者)同样这个手稿,以便共同第一作者被认为是适当的。
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相互竞争的利益一个也没有。
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