文摘
室外空气污染和哮喘之间的关联在成人仍然匮乏,和潜在的生物机制知之甚少。我们的目的是研究1)之间的关系长期接触室外空气污染和当前哮喘,2)呼出8-isoprostane (8-iso;与氧化应激相关的生物标志物)和当前哮喘,和3)室外空气污染和呼出8-iso。
横断面分析了608名成年人进行了与当前哮喘(39%)从第一个后续的法国病例对照和家庭研究哮喘(EGEA;遗传和环境因素的流行病学研究哮喘)。数据二氧化氮、氮氧化物、颗粒物直径≤10和≤2.5µm (PM10和点2.5)、道路交通和臭氧(O3)从逃脱的群组(欧洲研究空气污染影响)和IFEN(法国环境研究所)评估。模型考虑到了城市和家庭的依赖。
目前哮喘的风险增加,交通强度(调整(a)或1.09 (95% CI 1.00 - -1.18) /每天5000辆),O3暴露(优势比2.04 (95% CI 1.27 - -3.29) / 10µg·m−3与呼出8-iso浓度(aOR)和1.50 (95% CI 1.06 - -2.12) / pg·1毫升−1)。参与者没有哮喘,呼出8-iso浓度增加点2.5暴露(调整(a)β0.23 (95% CI 0.005 - -0.46) / 5µg·m−3),和减少O3和O暑期曝光(aβ−0.20 (95% CI 0.39 - 0.01−−)和aβ−0.52 (95% CI 0.77 - 0.26−−)每10µg·m−3分别)。
我们的结果添加新的见解的潜在作用氧化应激在室外空气污染和哮喘之间的关系的成年人。
文摘
呼出8-isoprostane浓度与室外空气污染和当前成人哮喘http://ow.ly/esqN30iGCH3
介绍
据世界卫生组织统计,室外空气污染造成全球370万人死亡总死亡率的9%,2012年在法国最近被归因于颗粒物直径≤2.5µm (PM2.5)[1]。研究最多的污染物与健康影响是二氧化氮(没有2)、臭氧(O3),和颗粒物直径≤10µm (PM10),点2.5。证据室外空气污染对呼吸道健康的影响是增加2,3,暴露于室外空气污染和哮喘之间的关系在很大程度上被研究儿童(4]。然而,研究关系长期暴露在室外空气污染和成年人哮喘仍carce [5]。
一个生物机制提出了部分解释室外空气污染和哮喘之间的关系是氧化应激(6]。氧化应激是一个不平衡的增加活性氧和抗氧化反应7]。在与氧化应激相关的生物标志物,8-isoprostane (8-iso;前列腺素F2例如化合物属于F2-isoprostane类)被称为稳定的脂质过氧化作用和具体的产品(8]。有趣的是,可以测量8-iso早在呼出的气息凝结(EBC) (7]。8-iso浓度的增加和减少的抗氧化防御可以诱导组织损伤和有助于病理生理变化如出现哮喘(9,10]。8-iso已知引起气道高反应性,增加生产的粘液和促进平滑肌的收缩10,11]。在最近的一次系统的回顾,8-iso浓度被发现在成年人患有严重哮喘高于轻度到中度哮喘患者(12]。迄今为止,流行病学研究之间的关系长期暴露在室外空气污染和哮喘包括测量成人8-iso缺乏。
成年人,从法国EGEA(流行病学研究哮喘的遗传和环境因素)的群体,我们首先研究之间的关系长期暴露在室外空气污染(没有2氮氧化物(NOx),点10下午,2.5、交通负荷、交通强度,O3和O暑期)和当前哮喘。其次,我们研究了8-iso之间的关系以EBC长期暴露在室外空气污染和当前哮喘。
方法
研究人群
EGEA是队列研究基于一组初始的哮喘病例在胸部诊所招募从五个法国城市(1991 - 1995)以及它们的一级亲属和一组控件(https://egeanet.vjf.inserm.fr)。子控件是从手术医院,招募和成人控制选举名单和手术医院或体检中心(13]。先前所描述的协议和描述性的特点(13,14),哮喘病例入选标准用于定义和控制的描述补充材料。EGEA收集认证ISO 9001 (15]。伦理批准获得相关机构审查委员会(科钦皇家港口医院和Necker-Enfants病医院,巴黎,法国)。所有参与者签署书面知情同意的形式。
现状分析包括608名成年人的框架(≥16岁)第一次随访(EGEA2, 2003 - 2007),可用数据在当前哮喘、室外空气污染评估逃脱(欧洲军团的研究空气污染的影响)和呼出8-iso浓度(图1)。在608名参与者中,五没有污染的数据IFEN(法国环境研究所)评估。参与者之间没有发现显著差异包括和不包括(n = 963) (补充表E1)。
呼吸表型
EGEA2的积极参与者与ever-asthma回答至少一两个问题“你曾经呼吸急促喘息休息?”或者“你曾经有哮喘吗?”,或被招募为EGEA1哮喘病例。
ever-asthma的实验对象中,“当前哮喘”定义的是,据报道的呼吸道症状(喘息,夜间胸闷,呼吸急促剧烈活动后,静止或在夜间)或哮喘发作,或使用吸入或口服药物,因为呼吸问题在过去的12个月里(见补充材料更多细节)16]。只包含在分析参与者与当前哮喘,因为表型“哮喘”,这反映了疾病的近期活动,比表型更相关的“ever-asthma”研究之间的关系长期暴露在室外空气污染,生物标记和哮喘。
暴露评估
使用转义和IFEN评估,室外空气污染暴露(没有2,没有x颗粒物,O3和道路交通)是分配给每个参与者的住宅地址。
年空气污染水平2和颗粒物来自逃脱标准化模型(www.escapeproject.eu)。短暂,逃避监控运动发生在2009年至2010年之间,包括40测量网站没有2也没有x在巴黎,里昂,格勒诺布尔和马赛,20颗粒物测量站点在巴黎和格勒诺布尔。土地使用回归(LUR)模型计算的道路交通也发达国家和两个指标。最近的道路上交通强度定义为机动车辆的数量每天循环最近的道路上表达的参与者的家里,每天的车辆。总交通负载被定义为在所有主要道路交通负荷基于缓冲区的100参与者的家里,被交通强度乘以道路长度表示。Back-extrapolation被用来转移早些年的近期或当前LUR模型。在我们的研究中,室外空气污染的估计逃脱EGEA2后发生,因此我们也分析了back-extrapolated污染估计为了获得一个更好的俗人之间的室外空气污染与当前哮喘和EBC收集。Back-extrapolated没有污染数据2也没有x在所有的城市,和点10在巴黎。
为了补充逃脱的数据集,我们使用O3和O暑期从IFEN曝光(看到的补充材料更多的细节)。O3估计在2004年年度平均臭氧面每个参与者的居住地址和来自geo-statistical模型如前所述17]。O暑期暴露评估的月度意味着从4月到9月。
测量呼出8-iso
在EGEA2 EBC收集在2003年和2006年之间有RTube(呼吸系统研究,夏洛茨维尔,弗吉尼亚州,美国)根据一个标准化的方法如前所述18]。样本立即存放在−80°C。呼出8-iso EBC收集测量浓度5.3 - -9.4年后,与特定8-iso酶免疫分析法工具包(美国开曼化工、安阿伯、MI)根据制造商的协议。大约30%的呼出8-iso浓度测量检测极限(见以下补充材料更多的细节)。
统计分析
室外空气污染的程度被城市。由于它的偏态分布,呼出8-iso浓度是日志10改变了。
室外空气污染和当前哮喘之间的关联,并且呼出8-iso浓度之间的关联和当前哮喘、与物流模型进行了研究。为了研究室外空气污染之间的关系和呼出8-iso浓度独立于哮喘,线性回归模型在所有的参与者中是首次演出没有哮喘和灵敏度进行了分析:1)使用back-extrapolated污染估计,2)研究协会通过城市和3)使用bipollutant模型(PM2.5和O3或O暑期)。分析back-extrapolated污染之间获得一个更好的暂时性估计进行污染和EBC收集。我们还研究了室外空气污染之间的关系和呼出8-iso浓度在所有参与者和参与者与当前哮喘。
估计都是调整年龄、性别和吸烟状况。进一步调整进行了身体质量指数(BMI)、socioprofessional类别和使用清洁产品,这是暴露于室内污染的一项指标。为了研究道路交通的影响,估计道路交通之间的联系和当前哮喘或呼出8-iso浓度也没有调整的背景2。目的是研究长期暴露在室外空气污染的影响,我们做了敏感性分析,排除那些住在相同的地址< 1年(n = 46)。
为了考虑城市影响室外空气污染水平,我们进行荟萃分析包括特色分析从哈佛大学公共卫生学院的宏程序% metaanal (www.hsph.harvard.edu/donna-spiegelman/software/metaanal对随机影响城市)和汇总分析。
上面的模型考虑了随机对家庭依赖的影响。所有的结果表达增加1 pg·毫升−1的呼出8-iso浓度,20µg·m−3没有x10µg·m−3没有2下午,10阿,3和O暑期,5µg·m−3的点2.5。交通措施,交通荷载作用的结果表示为每天400万辆m×100缓冲区内主要道路和交通强度表达的结果增加了5000辆汽车每天在主要道路上。统计分析使用SAS 9.4版(SAS研究所卡里、数控、美国)。
结果
608名成年人的平均年龄是43年,47%是男性,39%的人目前哮喘,21%是吸烟者和37%超重(BMI≥25公斤·m−2)(表1)。参与者与当前哮喘是年轻,更多的男性吸烟者和失业(表1)。参与者与当前哮喘也较低的用力呼气量在1 s (FEV1),更高的气道高反应性,高过敏敏化作用,IgE水平和更高的呼出8-iso浓度比那些没有哮喘。
参与者在城市异构的特点(见补充材料更多的细节)。
污染物在巴黎和交通水平最高,除了点10级别(E1和E2补充数据)。PM10和点2.5含量超过了世界卫生组织推荐的值。O3和O暑期水平最高的马赛(补充图E3)。积极和重要的之间的相关性被发现没有2,没有x下午,10和点2.5r (0.47≤≤0.95;所有p < 0.002),而O3和O暑期与所有的污染物水平负相关(r−0.50≤≤−0.15;所有p < 0.002)(数据没有显示)。无2在经理和技术人员水平明显高于,O暑期水平明显高于体力劳动者(数据没有显示)。
几何平均数(四分位范围)呼出8-iso浓度为3.16 (1.41 - -7.69)pg·毫升−1在所有参与者和3.97 pg·毫升(1.85 - -9.10)−1在那些与当前哮喘(表1),高出7倍比在其他城市在巴黎,是女性随着年龄的增长和减少高(补充表E2和E3)。没有发现重大协会之间呼出8-iso浓度和表示为当前吸烟者,吸烟数量的烟草或久(所有p > 0.80;数据未显示)。没有观察到interplate可变性(数据未显示),并没有发现协会之间的存储时间和呼出8-iso浓度(回归系数0.02;p = 0.39)。
室外空气污染的关系和当前哮喘
室外空气污染的关系和当前哮喘没有显著不同城市之间(Q-test;p > 0.08)。在汇总分析,当前哮喘的风险显著增加交通强度(调整(a)或1.09,95%可信区间1.00 - -1.18)和O3暴露(优势比2.04,95% CI 1.27 - -3.29) (表2)任何调整。扣除后的结果类似的参与者< 1年住在相同的地址。Back-extrapolated暴露估计给类似的结果(补充表E4)。
呼出8-iso浓度之间的关联和当前哮喘
积极发现和重大协会之间呼出8-iso浓度表示为一个连续变量和当前哮喘(优势比1.50,95% CI 1.06 - -2.12) (图2)。没有发现重大协会时呼出8-iso浓度表示为下面的检测极限,或高于或等于检测极限。总的来说,当前哮喘的风险显著增加与呼出8-iso浓度表示为检测极限以下,高于或等于检测极限和中值小于或等于或高于或等于检测极限和大于中位数(p趋势= 0.05)。
呼出8-iso浓度与时间无关的哮喘(年)或哮喘发作时表示不断(年)或类(p > 0.40)。此外,没有发现显著的协会之间呼出与FEV 8-iso浓度1%预计持续或类(p > 0.60)或过敏敏化作用(p = 0.12)(数据没有显示)。
室外空气污染之间的关联和呼出8-iso浓度参与者没有哮喘
室外空气污染之间的关联和呼出8-iso浓度没有城市之间的异构(Q-test;p > 0.20)。在汇总分析,呼出8-iso浓度显著增加点2.5暴露(调整(一)β0.23,95%可信区间0.005 - -0.46),和减少O3和O暑期曝光(aβ−0.20,95% CI 0.39−−0.01和aβ−0.52,95%可信区间0.77 - 0.26−−,分别)任何调整(表3)。扣除后的结果类似的参与者< 1年住在相同的地址。分析与back-extrapolated数据也给了相似的结果(补充表E5)。此外,呼出8-iso与O浓度显著降低3和O暑期暴露在巴黎(aβ−0.22,95%置信区间0.42 - 0.02−−)和aβ−0.53,95%可信区间0.90 - 0.16−−分别)(补充表E6)。后不包括参与者从巴黎(n = 111),没有明显的关联之间的观察O3和O暑期和呼出8-iso浓度(补充表E7)。在模型点的调整2.5和O3O之间,也得到了相似的结果暑期曝光和呼出8-iso浓度(aβ−0.59,95%置信区间0.71 - 0.47−−)(补充表E8)。在模型中没有调整2和O3负O之间的关联3和O暑期和呼出8-iso浓度显著(数据未显示)。在所有参与者,只有O暑期暴露是消极和呼出8-iso浓度显著相关(aβ−0.33,95%置信区间0.55 - 0.11−−)(数据没有显示)。没有发现协会之间的室外空气污染和呼出8-iso浓度参与者与当前哮喘(数据未显示)。
讨论
第一次在成人中,我们发现长期暴露室外空气污染的关系估计在个体层面,呼出8-iso浓度和当前哮喘。交通强度和阿3当前哮喘暴露的风险显著增加。呼出8-iso浓度呈正显著与哮喘有关。参与者没有哮喘,呼出8-iso浓度显著增加点2.5接触,减少O3和O暑期风险敞口。
参与者对哮喘包含在目前的分析大多是在胸部诊所招募哮喘情况下,小心翼翼程序设置包括真正的哮喘受试者使用标准化和问卷调查进行验证。人被招募的一级亲属患哮喘的情况下,基于问题的答案诊断。这导致哮喘的对象与范围广泛的疾病表达式。在我们的横断面分析,原因和结果是分不开的。不可能研究室外空气污染之间的关系和呼出8-iso浓度与哮喘的发病率,因为只有30个新EGEA2哮喘病例报道。然而,这显然是一个还需要进一步的研究来证实该协会和澄清其因果关系的基础。关于暴露评估,LUR模型能很好地适应考虑的空间变化2下午,2.5(19),没有x(20.),和逃避决议是准确的估计道路交通的接触标记,空间异质性。此外,IFEN分辨率大于逃脱,但适合O3和O暑期长距离,均匀(21]。我们承认我们的研究的弱点是暂时性的不服从,因为室外空气污染被逃脱估计在2009年至2010年之间,而EBC的集合和表型“当前哮喘”发生在EGEA2在2003和2007之间。获得一个更好的暂时性在我们的分析,我们使用了back-extrapolated污染的估计,是back-extrapolated EGEA2参与者的居住地址,并发现了类似的结果。back-extrapolated和non-back-extrapolated估计都高,在我们的研究显著相关(相关系数≥0.98;之前报道的p < 0.001), Beelen等。(22)在同一个逃脱项目和一个更长的时期。以前在逃脱的研究中,之间的联系没有2back-extrapolated估计和哮喘发病率与non-back-extrapolated类似估计(23]。我们旨在研究长期暴露在室外空气污染的影响,因此进行了敏感性分析,排除那些住在相同的居住地址< 1年没有改变我们的结论。我们不能排除一些nondifferential误分类的污染暴露可能发生因为参与者的时间模式不可用在我们的分析,但在这种情况下,将导致偏向于零。此外,IFEN决议可以更好地代表参与者的日常接触3和O暑期,至少对于那些在家附近工作。我们可以不考虑室内环境因素;然而,我们发现类似的结果经过进一步调整国内接触清洁产品。此外,调整社会经济位置可能与污染物接触(24)和哮喘也给了相似的结果。EGEA研究是家人和病例对照研究。参与者来自同一个家庭共享一个遗传背景,以及社会经济和生活方式因素,可能与接触室外空气污染或哮喘的风险。因此我们考虑家族的依赖通过混合随机效应模型。子群分析缺少的权力,但尽可能最好的,我们使用最合适的统计模型。最后,定量的酶免疫测定方法首选呼出8-iso浓度,而气相色谱谱方法,因为前者是更好地适应分析更多的样品,在我们的研究中。
我们发现,交通强度和O3当前哮喘的风险增加。我们的结果添加证据长期暴露在室外空气污染的影响在成人哮喘。我们的结果在一定程度上是依照最近的一项研究表明,交通的暴露但并不是没有2暴露评估通过卫星LUR模型在住宅地址,目前1367名成人哮喘呈正相关(25]。我们还发现一个积极联系O3接触和当前哮喘。我们所知,文学评估室外空气污染对哮喘的影响主要关注其他哮喘表型,如哮喘发作、哮喘严重程度或哮喘控制。在加州在美国进行的一项研究报道,长期接触O3与成年男性(哮喘的发展26]。以前在EGEA研究中,长期接触O3估计IFEN与哮喘严重程度(17和不受控制的哮喘患者27]。最近,一群表明哮喘成年人接触啊3更大的风险asthma-chronic阻塞性肺疾病重叠综合征(28]。有趣的是,各种哮喘表型研究如哮喘发作,这反映了疾病的起始,和严重程度和控制哮喘,与疾病的表现。哮喘既反映了ever-asthma和当前哮喘,和参与者ever-asthma未必有当前哮喘。在EGEA研究中,定义的表现型“哮喘”报告呼吸道症状或哮喘发作,或使用吸入或口服药物,因为呼吸问题在过去的12个月。研究之间的关系长期暴露在室外空气污染,生物标记和哮喘表型“哮喘”比表型相关“ever-asthma”,因为它反映了疾病的近期活动。总的来说,这些发现增加室外空气污染和哮喘之间联系的证据在成人中,无论研究表型。
这项研究增加了新的见解的潜在作用氧化应激之间的关系长期暴露在室外空气污染,在成人哮喘。我们报道一个重要联系呼出8-iso浓度和当前哮喘后调整年龄、性别、吸烟状况和体重指数。我们调查其他哮喘特征是否可以解释这种关联,但我们并没有发现任何显著关联呼出8-iso浓度和持续时间的哮喘,哮喘发作时,肺功能或过敏敏化作用。我们的结果添加新的证据前协会在文献中报道了哮喘和哮喘严重程度控制(12]。我们发现第一次呼出8-iso与点浓度呈正相关2.5暴露在参与者没有哮喘。不幸的是,我们没有back-extrapolated数据点2.5。在法国,点2.5整体水平已显示出减少在2002年至2012年之间,和点之间的关系2.5曝光和呼出8-iso浓度可能低估了(29日]。文学一直主要集中在短期暴露于室外空气污染和其他生物隔间。事实上,短期接触点2.5以前发现与EBC 8-iso浓度正相关健康的青少年(30.)和成年人尿8-iso浓度(31日]。我们还发现违反直觉- O之间的关联3和O暑期接触和呼出8-iso浓度。我们的结果不符合的一项研究显示,O3风险分配给住宅位置与较高的等离子体8-iso浓度在120名健康的学生32]。与我们的研究结果不一致可能部分归因于不同的研究设计,生物室和空间分辨率,不如在我们的研究准确。我们表明,阿3曝光和呼出8-iso浓度增加当前哮喘的风险,我们不希望- O之间的关联3和O暑期接触和呼出8-iso浓度。我们更彻底地调查为什么这些协会是负的。城市进行的分析显示,巴黎权重- O之间的关联3和O暑期接触和呼出8-iso浓度。之前,一项研究也报道负面的短期暴露于O之间的联系3和呼出8-iso在纽约青少年在美国(33]。另一种解释是,O3通过复杂的化学反应所产生的二次污染物主要从没有2。在我们的研究中,O3也没有2水平高度负相关,没有2接触也与呼出8-iso浓度呈正相关,但不显著。一个可能的假设是,积极的联系2和呼出8-iso部分解释观察到的消极联想为O3和O暑期。总的来说,污染物难以解开的具体影响甚至在bipollutant模型考虑到强烈的污染物之间的相关性。有趣的是,参与者从巴黎有一个呼出8-iso七倍,浓度和暴露在高水平的道路交通,没有2和颗粒物,低水平的O3和O暑期比在其他城市,表明巴黎人可能有特定的特征,可以部分解释了负O之间的关联3和呼出8-iso浓度。O3和O暑期点是负相关2.5,但负O之间的联系暑期曝光和呼出8-iso浓度仍显著bipollutant模型。之前在EGEA成年人,O3评估IFEN也发现负面与EBC总亚硝酸盐/硝酸盐水平,相关的生物标志物nitrosative压力(21]。在文学、nitrosative之间复杂的相互影响和氧化应激通路已报告(34),包括相应的监管。另一种解释是,我们的结果可能是由于其他因素不包括在目前的分析。在所有参与者,只有消极和重大关联暑期曝光和呼出8-iso浓度被发现,被发现在没有联系参与者与当前哮喘。在一个有向无环图,协变量“当前哮喘”可能是对撞机,使得我们的研究结果的解释更加困难的上下文的横断面分析(35]。
室外空气污染的几种生物机制可能与哮喘有关建议在之前的评论(36,37]。室外空气污染暴露可能会增加氧化应激在航空公司通过生产活性氧和炎症9]。过敏原的颗粒物可以作为支持和他们的小尺寸给了他们一个大的表面氧化电位相关(38]。解开哮喘和氧化应激之间的关系的复杂性,特别是8-iso,纵向流行病学研究的必要性。总的来说,我们的结果添加新的见解的潜在作用氧化应激之间的关系长期暴露在室外空气污染,在成人哮喘。为了更好地理解底层的室外空气污染和哮喘之间的生物学途径,未来的流行病学研究应使用个人便携式传感器以提高污染评估,研究不同窗口的接触和尝试收集多重曝光,以确定曝光资料通过聚类方法。
总之,我们发现交通强度,O3曝光和呼出8-iso浓度增加当前哮喘的风险,这在参与者没有哮喘呼出8-iso浓度增加点2.5接触,减少O3和O暑期风险敞口。呼出8-iso似乎是一个有趣的氧化应激相关生物标志物适应流行病学研究。总体而言,我们的研究增加了新的见解之间的关系长期接触室外空气污染和哮喘在成人中,和表明氧化应激可能部分解释这种关联。纵向研究与大样本现在需要确认这样的结果。
补充材料
补充材料
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图E1erj - 02036 - 2017 - _figure_e1
确认
作者感谢所有那些参与的设置学习和考试所涉及的各个方面:面试官,技术人员进行肺功能测试和皮肤刺痛测试,血液取样,IgE决心,程序员,那些参与质量控制,数据和样品管理,和所有那些监督研究中心。作者感谢三个CIC-INSERM中心内克尔,格勒诺布尔和马赛支持参与者的学习和研究。他们也感谢在里尔(CIC-INSERM)和生物银行Annemasse (Etablissement法语杜唱)生物样品存储的地方。感谢所有的人参加,没有他们的研究是不可能的。作者感谢n Jeannee (Geovariances、雅芳、法国),所有这些从法国环境研究所(奥尔良、法国),尤其是m .英航,为他们的工作在地理空间模型。
EGEA合作groupis如下。协调:诉Siroux(流行病学;自2013年以来的首席研究员),f . Demenais(遗传学),即销(临床方面),r . Nadif(生物学),f·考夫曼(1992 - 2012)首席研究员。呼吸病学:INSERM ex-U700,巴黎:m . Korobaeff (EGEA1), f·巴斯坦·努克可荣获(EGEA1);INSERM ex-U707,巴黎:即Annesi-Maesano (EGEA1和2);INSERM ex-U1018瑟:f·考夫曼,议员Oryszczyn (EGEA1和2);INSERM U1168瑟:n . Le Moual r . Nadif r . Varraso;诉Siroux INSERM U1209格勒诺布尔。遗传学:INSERM ex-U393,巴黎:j·法因戈尔德;INSERM U946,巴黎:e . Bouzigon f . Demenais M.H. Dizier; CNG, Evry: I. Gut (now CNAG, Barcelona, Spain), M. Lathrop (now McGill University, Montreal, QC, Canada). Clinical centres: Grenoble: I. Pin, C. Pison; Lyon: D. Ecochard (EGEA1), F. Gormand, Y. Pacheco; Marseille: D. Charpin (EGEA1), D. Vervloet (EGEA1 and 2); Montpellier: J. Bousquet; Paris Cochin: A. Lockhart (EGEA1), R. Matran (now Lille); Paris Necker: E. Paty (EGEA1 and 2), P. Scheinmann (EGEA1 and 2); Paris Trousseau: A. Grimfeld (EGEA1 and 2), J. Just. Data and quality management: INSERM ex-U155 (EGEA1): J. Hochez; INSERM U1168: N. Le Moual; INSERM ex-U780: C. Ravault (EGEA1 and 2); INSERM ex-U794: N. Chateigner (EGEA1 and 2); Grenoble: J. Quentin (EGEA1 and 2).
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
利益冲突:诉Siroux报告个人费用(从Teva议长酬金),阿斯利康和诺华公司在提交工作。
支持声明:研究的部分资金由国立医院的临床研究计划(PHRC-national 2012, EvAdA) anr - ces - 2009,地区北部加莱海峡,默克公司大幅& Dohme GA2LEN(全球过敏和哮喘的欧洲网络)项目和溺爱AGIR倒les疾病Chroniques。逃避(格兰特fp7/2007 - 2011, 211250)。阿奈Havet资金由楚德里尔。
- 收到了2017年10月5日。
- 接受2018年2月22日。
- 版权©2018人队