抽象
抗结核药物的分类可能需要修改,以优化新旧化合物的使用http://ow.ly/QbDSP
中号ultidrug-resistant (MDR) tuberculosis (TB) (resistance to at least isoniazid and rifampicin), with >480 000 cases in 2013, 10% of them being affected by extensively drug-resistant (XDR)-TB (MDR-TB with additional resistance to any fluoroquinolone, and to injectable second-line drugs (SLDs) (capreomycin, kanamycin or amikacin)), continues to represent a real threat to TB control [1-4]。在一些高耐多药结核病高负担国家,MDR-TB的中新病例的患病率超过20%和复治之间的情况下,几乎达到50%[1,五]。
预防和高质量诊断和治疗耐多药和广泛耐药结核病是新世界卫生组织(世卫组织)结束结核病战略支柱1中所包含的重要干预措施的一部分,该战略的重点是消除结核病的目标[6-8]。不幸的是,这些案件的结果是次优,耐多药结核病病例中60%的成功[2],XDR-TB病例中的40%[3]和<与超越XDR-TB [电阻图案的病例中20%4]。这不仅意味着高死亡率也显著人的痛苦和传输结核分枝杆菌社区内的菌株[9]。不幸的是,目前,MDR / XDR-TB的治疗仍然是很长的,有毒和昂贵[10,11]。
耐多药结核病的管理原世卫组织的指导是在1996年发行的[12]从那时起,一些更新的准则已经公布。耐多药/广泛耐药结核病治疗的基本原理发表在2006年和2008年世界卫生组织的指引[13,14],其中的基本原理来设计这些情况下被描述的治疗方案。根据这些建议,这是目前全球其次,抗结核药物分为间接地考虑现有的证据五大类,安全性和/或不同药物的有效性。这些基团从最有效的药物(组1)开始,逐渐地分组的其它药物根据递减疗效顺序[15]。
在2011年修订的WHO耐多药/广泛耐药结核病指南[16,不同组抗结核药物的组成没有改变。因此,自2006年以来,抗结核药物的分类的原理并没有改变,但一些研究调查了效率,有效性和安全性的组5药物,这些药物和一些似乎比其他的更有效和耐受性良好,目前有“高”的排名分类。此外,有希望的新药活性结核分枝杆菌在过去的几年中[已被发现17-20],并已成为世界上许多地方逐步可用来治疗耐多药/广泛耐药结核病。
抗结核治疗的基本原理
在跨越链霉素的发现在1943年和二十年利福平在1963年,几乎所有对活性药物的结核分枝杆菌使治愈结核病变得非常容易。21]。此外,在那些年里,结核病治疗的基本基础是在对多个随机临床试验(RCTs)的分析基础上确定的,这些基础直到今天仍然完全有效[21-23]:1)将不同的有效的药物,以避免耐选择结核分枝杆菌株;2)确保治疗是足够长的时间来消毒感染组织结核分枝杆菌因此,预防复发[22,23]。
这是目前公认的,任何抗结核治疗至少应包括四种药物有可能是有效的[16,22,其中至少有两种是必需或核心药物,两种是辅助药物。核心药物是那些具有杀伤能力的药物结核分枝杆菌在任何其代谢阶段。相反,伴随药物的作用是陪基本核心的,保护他们的行动和避免性选择[22]。其中的核心药物,应具有良好的杀菌活性,另应提供良好的杀菌活性。这两种药最好应保持整个疗程[22]。杀菌药物很快降低了大部分的快速倍增杆菌,传染性降低和避免疾病的进展。杀菌药物攻击休眠和semidormant杆菌的人群,让治愈,同时防止复发[21,22]。最好的杀菌活性的药物是那些可能降低治疗的持续时间。这两个同伴药没有细菌学转换后不再需要[22,23]。
重要的是,如果一个核心药物不能因为记录抗性或毒性的使用,但是应当由另一个具有相似的效力(杀菌和消毒)代替。类似地,一个伴随药物应该由另一个具有相似作用替换。
抗结核药物的分类和潜在的更新
要建立基于五组抗结核药物[耐多药/广泛耐药结核病,世卫组织建议一个循序渐进的过程适当的抗结核治疗方案13,14,15,24]。导致适当的治疗耐多药/广泛耐药结核病患者的治疗方案的设计充分的逐步过程可概括为表格1[22,25]。
药物的选择是基于它们的功效和毒性,其中组1包括第一线药物和组2-5包括的SLD。组5包括具有潜在的疗效有限或有限的临床证据[药物13,14,24]。
在这里,我们简要地描述了抗结核药物的主要特点的基础上,对每种药物的安全性和有效性的最新出版物和经验。在此基础上,我们提出要么保留或改变每种化合物的排名中的抗结核药物的分类。
第1组
所有可能有效的1组药物应列入方案,考虑到异烟肼,利福平和吡嗪酰胺是核心药品和乙胺丁醇是一个同伴的药物。高剂量异烟肼应添加到MDR / XDR-TB方案时katG基因突变不是由基因型线探针测定法(Quest Diagnostics公司,麦迪逊,NJ,USA)记录,但它不应该算作四个活性药物之一[13,14,24]。吡嗪酰胺应始终使用,虽然它的药敏试验是不可靠的,但它也应该不会被视为四种活性药物之一[13,14,24]。
第2组
根据目前世界卫生组织的分类[13,14,26],组2包括可注射的SLD和组3包括氟喹诺酮。氟喹诺酮类(特别是后代氟喹诺酮类药物,如高剂量的左氧氟沙星或莫西沙星[24])为核心的药物,具有杀菌,杀菌活性,以及一个良好的安全性[22-24],以及它们的使用预计在耐多药结核病治疗一个有利的结果[2-4,26,27]。相反,注射的SLD只有杀菌活性(未消毒)及其安全性显然是雪上加霜。由于这些原因,本分类的未来版本可能包括2组氟喹诺酮类(表2)。
第3组
如果我们包括第2组的氟喹诺酮类药物,问题是用什么药应该包括3组。从理论上讲,他们应该是可注射的SLD(其他目前使用的核心药物具有杀菌活性)22,23]。然而,考虑到未来的情景,是通过对疗效和安全性,第3组更有力的证据证明应包括三个核心口服药物,利奈唑胺,bedaquiline和delamanid,而不是注射剂。这三种药物也许能够改变MDR-TB患者对氟喹诺酮类药物耐药性的悲观的预测(有些医师称这些情况下,预XDR,使用未经批准的定义)(表2)。
利奈唑胺
利奈唑胺是一种核心的口服药物具有杀菌消毒作用。良好的功效的证据正在积累,包括荟萃分析[28,29]和两个对照试验[三十,31],除了观察性研究[28,32-37]。不幸的是,目前的成本和毒性记录[28-37]可以是一个障碍其更广泛地使用。然而,通用的,有质量保证的利奈唑胺的价格已在去年显著减少,进一步降低成本全球范围内,预计不久[38]。关于毒性,减少初始利奈唑胺剂量或调整剂量治疗期间(例如采用治疗性药物监测(TDM)方法已显示可在不影响疗效的情况下提高耐受性[三十,36,39-42]。在fact, adverse events are lower when a linezolid dose of 300 mg·day-1使用(40]。TDM是一种实用和简单的工具,易于操作:血液样本收集在纸带上,包装在塑料袋中,然后送往实验室[35,43]。
Bedaquiline和delamanid
如果有希望(但仍不完整)的数据得到证实,且两种药物在整个治疗期间(而非仅6个月)均可安全使用,那么贝达奎林和德拉曼尼德可能具备成为这一假设组3的必要特征。
贝达奎林既针对活跃复制的细菌,也针对休眠的细菌[44-46],并且因此具有核心药物所要求的特性。在有效性和安全性的证据包括随机对照试验[17,18]和观察性研究,包括从经验同情使用程序导出[47-49]。关于其疗效,对bedaquiline第一随机II期对照试验报道了患者更快痰培养变换式接收bedaquiline比对照组(风险比11.8,95%CI 2.3-61.3,p = 0.003)。Furthermore, the proportion of patients who converted was 48%, compared with the 9% for the placebo group, at 2 months, and it was 77.6%与57。6% at 6 months [17]。最终分析结果(IIb期临床试验)[18]at the end of 30 months of follow-up showed a 58% cure rate for the patients who had received bedaquiline, compared with 32% for the controls (p=0.003).
关于bedaquiline的安全主要关注的是死亡bedaquiline组[的不明原因的人数较多17]。然而,与该药相关的最常见的不良反应是心电图QTc间隔的增加[17,18,47]。例如,在小法国队列由G所述uglielmetti等。[47],该事件发生在7名(20%)患者和2名(6%)需要停药的患者。
这些不良事件对世卫组织关于使用贝达奎林的建议至关重要[50因此,监测、积极的药物警戒和适当的不良事件管理是实施这种药物的五项标准中至关重要的。最后,另一个潜在的问题是氯法齐明的交叉电阻[51]。
Delamanid也可以考虑,因为其杀菌和消毒活动的核心药物[19,20]。不像bedaquiline,到目前为止,它并没有显示出与其他抗结核药[交叉耐药性19,20,52,53]。一些随机对照试验和观察性研究已经解决了其疗效[19,20],并且还有来自其富有同情心使用的一些积极的经验[54,55]。在第一个发表在delamanid上的临床试验中[19],culture conversion at 2 months was more likely to occur in the group that received this drug than in the placebo group. The more recent study by Skripconoka等。[20结果显示,服用delamanid≥6个月的患者比服用delamanid≤2个月的患者(55%)获得了更好的疗效(74.5%)。此外,接受较长疗程药物治疗的组报告的死亡率较低(1%),与短期组或无德拉曼尼组相比(8.3%)。关于不良事件,QTc延长在delamanid组更为常见,而其他副作用在三组中分布相似[24]。出于这个原因,在delamanid利用世卫组织的建议[56]包括与bedaquiline相同的五个实施标准[50]。
一种s mentioned above, an important limitation of bedaquiline and delamanid use is that, so far, they can be used only during the first 6 months of treatment. When treating XDR-TB patients, these drugs should be added to an optimised background regimen that often includes weak and/or poorly tolerated drugs (from the limited drug options remaining), with adverse events requiring the interruption of either the whole treatment or just one compound. When this happens, the regimen becomes even weaker and, once bedaquiline or delamanid are stopped after 6 months, the regimen is prone to fail。维持bedaquiline和/或delamanid用于治疗的整个长度的可能性将是一个重要的步骤,也为他们的患者比XDR-TB,或所谓的预XDR-TB其它电阻的MDR图案使用。
第4组
继2和3组改叙,可注射的SLD可能有未来的第4组的特性(表2)。在fact, based on their bactericidal activity, they remain core SLDs but given their cumulative toxicity (more than 6–8 months of treatment increase the chance of deafness or kidney problems) and the need for parenteral administration, they would rank lower than the previously described compounds.
第5组
未来的假设第5组应包括thionamides(ethionamide药物或丙硫),目前属于第4组,其中他们代表了最好的药:唯一的具有一定的杀菌活性27]。其中thionamides的限制是胃的耐受性差,用异烟肼可能的交叉耐药性,并且缺乏临床试验分析在结核病治疗他们的真实作用。从组4〜5的变化是不实际的thionamides的降级,而是我们所提出的其他可能更好的药物升级。
因此,一个新修订的第5组可能包括其他的SLD,虽然不是很厉害,可以提供在治疗方案的支持(表2),例如氯法齐明(随着时间的推移,关于其有效性和安全性的证据越来越多),以及碳青霉烯类药物(亚胺培南/西司他丁和美罗培南)与克拉维酸的结合。事实上,尽管经验仍然非常有限,这种碳青霉烯/克拉维酸盐组合似乎有助于治疗广泛耐药结核病患者[57-59]。在由d研究Ë大号orenzo等。[57],patients treated with meropenem/clavulanate in addition to a linezolid-containing MDR-TB regimen achieved a higher smear conversion rate at 3 months than controls (87.5%与56%,p值= 0.02)。这些药物应该得到正确的评价,尤其是在最佳剂量和施用时间表[方面60,61]。直到更多证据,这三种抗生素,应考虑伴侣的药物并不能排在分类更高。
可能的新组6
最后,假设新的第六组(表2)可能以包括剩余的药物被认为是:p氨基水杨酸(PAS)和环丝氨酸(有限的功效和主要不良精神病反应),这属于当前组4(与被非常耐受性很差有限的功效的药物);和阿莫西林/克拉维酸钾(良好,但与抗活性有限的耐受性结核分枝杆菌),这是当前的组5的一部分的其他药物的当前组5,如克拉霉素和其它大环内酯,和氨硫脲,可能不值得被包括在抗结核药物库。
这个新的分类的潜在影响
这个假设的建议可能有一些重要的影响。例如,如果目前的证据可以合并,某些药物,如利奈唑胺,也应该也被认为是耐多药结核病例,不仅为XDR-TB。它然而,应该指出的是,在发达国家的许多医生已经在使用这种药物,以建立他们的日常实践中有效的耐多药结核病治疗方案。同样将与bedaquiline和delamanid发生,如果他们被提升到更高的抗结核药物组。然而,在他们的情况下,更多的证据可能是需要支持世界卫生组织在以前没有使用过四种药物对于这两种药物,建议,目前允许他们只在XDR-TB或耐多药结核病例的使用建议是目前一种可能的变化无法建立有效的方案:50,56]。
有必要以识别和及时,我们建议提升不应该从实际需要进行监控和管理好接受MDR-TB治疗的患者不同的管理相关的一些药物可能的不良事件密切监测患者。事实上,一些目前使用的药物,这种注射的SLD,该thionamides,环丝氨酸和PAS,需要密切患者随访和努力预防和管理频繁的副作用。
最后,其他应该考虑的问题是成本,测试药物敏感性的可能性和药物的可获得性。然而,有一种乐观的预期(已经有一些证据),即市场将逐步对公共卫生需求作出反应,特别是在国际机构和社区满足这一需求的情况下。
结论
尽管本提案的局限性(它不是基于一个系统的审查,但只对专家意见和最相关的出版物的分析),在过去的几年中积累的证据表明,反了一种新的分类抗结核药物需要在不久的将来。然而,系统评价应以确认或加强我们呼吁修订的基础上继续进行。
如何在现有的证据应当用于重新分类的过程是一个至关重要的问题,因为有在评估多重方案的单个组件的效果方法上的困难。在评价一个药物的作用和贡献的核心困难是由一个事实,即DST定制方案放在一起作为不同的药物鸡尾酒表示;然而,这种困难是一些年前面对,当每个抗结核药物的潜在作用,以建立MDR-TB管理当前建议进行评估相同。然而,进一步的研究,特别是随机对照试验,需要建立功效是药物如利奈唑胺,bedaquiline,delamanid,氯法齐明和碳青霉烯类/克拉维酸钾将在抗结核医疗设备。
致谢
作者要感谢R. Centis和L.德安布罗西奥对他们的编辑和技术支持(WHO合作中心结核病和肺部疾病,特拉达泰,意大利)。作者单独负责本出版物中表达的观点,他们并不一定代表的决定或他们的机构的政策。
脚注
利益冲突:无申报。
- 收到2015年3月17日。
- 公认2015年6月9日。
- 版权©2015人队