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耐多药结核病患者6个月以上的delamanid显著降低死亡率的可能性http://ow.ly/HOv1d
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耐多药结核病(mdr - TB)是一种严重的结核病控制的障碍(1]。耐药患者的不成比例的消极结果反映了强劲的全球需要开发新的抗结核药物(2,3]。Delamanid是一种新型抗结核代理最近批准的管理耐多药结核病患者(4]。治疗耐多药结核病患者delamanid结合2个月的优化背景方案显著提高两个月痰文化转换(SCC)∼50%,治疗与安慰剂相比背景加上一个优化方案(5]。此外,相比≤2个月的治疗,≥6个月治疗delamanid背景加上一个优化方案与更高的优惠待遇的结果(55.0%与74.5%(8.3%),显著降低死亡率与1.0%,p < 0.001) (6]。虽然早期鳞状细胞癌被认为是生物标志物在抗结核药物的发展7- - - - - -9),早期鳞状细胞癌的影响长期耐多药结核病患者的死亡率只有在回顾性队列分析评估(10- - - - - -13]。使用从delamanid更新前瞻性数据开发项目,我们评估之间的联系两个月的鳞状细胞癌和死亡率在耐多药结核病患者和扩展先前的分析与delamanid长期治疗对死亡率的影响。
临床开发计划署连续delamanid涉及三个试验:1)481例患者的随机安慰剂对照试验(试验204)3个月(2个月delamanid治疗+ 1月随访蒙蔽了);2)非盲治疗试验的213名患者(208年审判)delamanid为6个月(204年对任何病人参与试验);和3)的治疗结果随访研究421例患者(116年审判)24个月post-randomisation 204年试验(14]。病人也收到了优化背景方案下直接观察治疗(按照世界卫生组织的指导方针15])在204年审判和审判期间208年和治疗期间,一般18 - 24个月。
204年试验用于定义两个月的鳞状细胞癌,每周连续5次或更多的文化,增长为负(测量液体肉汤培养基使用分枝杆菌生长指示管自动化系统(美国新泽西州,正欲富兰克林湖))结核分枝杆菌,没有后续随访期间积极的文化。死亡率在治疗耐多药结核病患者中确定在24个月post-randomisation试验204基于信息从试验11613]。
204年试验的主要结果,两个月的鳞状细胞癌,是评估在所有481名患者。至关重要的地位是评估和更新在464年≥24个月(96.5%)患者,其中43名患者没有参与之前报道116年试验的结果。并联之前分析,长期治疗delamanid被表示为≥6个月,由作业delamanid或安慰剂试验204年和208年参与审判,和短期治疗delamanid被表示为≤2个月,由作业delamanid或安慰剂试验204年和208年没有参与试验(6]。死亡率也评估了拟合逻辑回归模型和重要地位响应变量,和两个月的SCC地位和delamanid治疗持续时间的因素。
两个月的鳞状细胞癌显著相关(p = 0.002)的可能性较低死亡率(或0.25,95%可信区间0.10 - -0.61)。在两个月的鳞状细胞癌患者中,3.1%(192)的死亡比例为11.4%(272年的31日)没有达到两个月的鳞状细胞癌(表1)。此外,死亡率较低的患者在每个原始试验的204在两个月的鳞状细胞癌患者的治疗组与病人没有两个月的鳞状细胞癌:3.5% (5 142)与10.0%(170)17日delamanid组和2.0% (50)与13.7%(102)14日在安慰剂组。
患者长期治疗delamanid也有显著(p = 0.001)低死亡率的可能性(或0.22,95%可信区间0.09 - -0.54)。2.9%(205)的接受delamanid≥6个月的患者相比,死亡的12.0%(31 259)病人delamanid≤2个月(表1)。在最初的试验204年随机人口中,死亡率降低7.1%(312)22日在病人分配到delamanid比例为9.9%(152)患者分配给安慰剂。值得注意的是,患者的死亡率delamanid≥6个月是2.9%(205)的14.5%(12 83)与delamanid患者不接受任何治疗。
delamanid治疗持续时间之间的潜在关联,两个月的鳞状细胞癌和降低死亡率也被评估。在两个月的鳞状细胞癌患者在192在204年试验,死亡率0% 208 95病人参与试验与6.2% 208年97人没有参加审判。同样地,在272名患者没有两个月的鳞状细胞癌在204年试验,死亡率降低5.5%在208年110个病人参与试验与162名患者中15.4%没有参加208年审判。低死亡率也不断在每个原始试验的204名在两个月的鳞状细胞癌患者治疗组208然后参加审判与那些没有参与审判208年):0% 70(没有)与6.9% (5 72)delamanid组和0%(没有25)与4.0%(25)中就有一个在安慰剂组。最后,综上所述,204年审判独立治疗任务,病人参与试验208年的死亡率降低2.9%(205)的12.0%(31 59)在208年病人不参与试验。
评估不同的病人登记试验中208与那些没有基线特征(空化程度的耐药性和以前的治疗历史)通常与负44.3%的耐多药结核病患者的治疗结果进行了评估(213 481)208年试验204个病人参与试验与55.7%(268 481)208年进入试验的试验204例。两国空泡在29.6%(63 213)的试验208例相比,19.4%(52 268)没有进入208年审判。广泛耐药病人和pre-extensively耐药患者在大比例试验208名参与者(81(38.0%)213)相比,未参加者(54 (20.1%),268)。此外,更多的病人在208年试验以前用二线抗结核药物治疗相比,病人不进入审判208 (109 213 (51.2%)与77例(28.7%),268)。
这个分析是有限的至少三个关键问题:1)变量之间的时段审判204年和208年试验允许继续治疗的优化背景方案没有delamanid;2)非盲试验设计208;和3)缺乏解剖数据区分全因死亡率与结核相关死亡率。然而,低死亡率趋势与长期治疗delamanid还观察到尽管有严重患病的病人参与试验208而未参加者。
这些结果支持重要结论关于两个月的鳞状细胞癌的治疗耐多药结核病患者delamanid。首先,两个月的鳞状细胞癌可以被认为是一个重要的代理端点治疗耐多药结核病患者,考虑到3.7倍降低患者死亡率的比例达到两个月的鳞状细胞癌。其次,扩大至关重要的状态结果证实之前报道的结果(6),最大的减少死亡率(减少4倍)患者发生在delamanid≥6个月与这些治疗≤2个月。最后,delamanid可能代表一个重要的治疗选择的治疗耐多药结核病患者,作为支持的五倍降低患者的死亡率delamanid≥6个月相比,患者与delamanid不接受任何治疗。
快速评估抗结核药物需要新方法包括使用代理端点。最终这样的评估应该包括参数评估长期的结果,包括死亡。
脚注
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.qdcxjkg.com
- 收到了2014年9月25日。
- 接受2014年12月19日。
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