摘要
肺动脉高压是目前没有建立的药理学治疗的慢性阻塞性肺病(COPD)的严重并发症。本研究旨在评估伴随西地那非的伴随治疗是否会增强COPD患者的肺康复结果和增加的肺动脉压(PAP)。
在这种双盲,随机对照试验患者每日服用20毫克西地那非或安慰剂,并进行3个月的肺康复。主要终点是循环耐久性时间的增益,以恒定的工作速率。次要终点包括在增量运动测试中的性能,6分钟步行距离和生活质量。
63例严重COPD患者和中度增加的PAP随机化。Sildenafil组的循环耐久性时间增加149秒(95%CI 26-518S),安慰剂组(中位变化差-7 s,95%CI -540)(95%CI 0-768)-244 s; p = 0.77)。在渐进式运动测试中获得,在研究结束时,6分钟的步行距离和生活质量没有区别。两组中的动脉氧合和不良事件的测量相似。
在严重COPD和中度增加的罂粟的患者中,伴随西地那非的治疗不会改善运动耐受性的肺康复结果。
摘要
西地那非没有改善严重COPD和中度增加的患者患者呼吸康复结果http:///wly/lh7cb.
介绍
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种高度流行的肺部疾病,在世界范围内是造成死亡的主要原因[1].呼吸困难是Copd患者报告的最常见的症状,是残疾的主要原因。
肺动脉高压是COPD的频繁并发症,目前患有> 50%的严重疾病患者[2].虽然COPD中的肺动脉高压通常具有中等的严重程度,但其存在与较短的存活率相关,更频繁地恶化和增加使用健康资源[3.].虽然气流梗阻是限制在COPD中运动耐受的主要因素,但最近的数据表明肺动脉高压的存在也可能有助于运动损伤[4.那5.],特别是在严重肺动脉高血压的人中[6.].目前在COPD中没有针对肺动脉高压的药理治疗[7.].
Sildenafil,磷酸二酶(PDE)-5抑制剂,提高肺动脉高压患者的运动能力[8.].PDE-5的抑制作用于肺血管中的一氧化氮信号通路。它延迟了单磷酸循环鸟苷的降解,从而增强了一氧化氮的血管扩张活性[9.].因为在慢性阻塞性肺病中,肺动脉一氧化氮合成受损[10.] Sildenafil可能有益于治疗COPD相关的肺动脉高压。
肺部康复是对COPD的管理的既定干预,因为它提高了运动耐受性,减少了休息和嗜好呼吸困难[11.和改善与健康有关的生活质量[12.].肺动脉高血压患者的肺部康复也提高了运动能力和与健康相关的生活质量[13.].
我们假设西地那非治疗慢性阻塞性肺疾病和相关肺动脉高压患者可能改善肺康复的结果在运动耐受性方面,因为西地那非治疗患者会在更大程度上增加心输出量和肌肉血供,让他们进行更高强度的训练。为了验证这一假设,我们进行了一项概念验证的随机对照试验,以评估COPD患者同时使用西地那非治疗并增加肺动脉压(PAP)是否会增强肺康复对运动耐量的影响。
方法
设计和概述
该研究是一个3个月,随机的双盲,安慰剂对照治疗的口腔西地那非(每日三次三次)结合肺康复。患者符合资格标准接受基线评估,并随机分配,在开始肺部康复前1周开始于1周内获得西地那非或安慰剂。肺康复计划每周进行三次,持续12周。在研究结束时重复评估。
该研究在所有参与中心的机构审查委员会批准,所有患者均在入学前签署了知情同意书。
这项研究是由西班牙科学和创新部(西班牙马德里)的Salud Carlos III研究所资助的一项研究人员发起的临床试验。辉瑞公司(Pfizer Inc., Sandwich, UK)捐赠了含有安慰剂的西地那非和相同片剂,但没有参与研究设计、数据累积或分析,也没有参与研究手稿的编写。
试验登记在www.clinicaltrials.gov使用标识符号NCT 01055405。
设置和参与者
该研究在西班牙巴塞罗那的四家大学医院进行。所有评估探索,基线和学习终止,都集中在巴塞罗那医院诊所,该诊所担任协调中心。
根据慢性阻塞性肺部疾病指南的全球倡议,患者患者年龄在40至80岁之间,诊断为COPD [1, PAP增加。采用多普勒心电图对患者进行筛查。当三尖瓣最大反流速度>2.7 m·s时,认为PAP异常增高-1,相当于收缩期PAP >34 mmHg [14.,采用伯努利方程计算,假设右心房收缩压为5 mmHg [15.].在先前经过右心导管的患者中(n = 14),当平均毒率≥25mmHg时,我们考虑了对肺动脉高压的明确诊断。排除了肺动脉高压等肺动脉高血压等潜在原因排除了肺动脉高血压或左心疾病。以前的缺血或二尖瓣或主动脉瓣疾病的历史是排除标准。此外,对左心脏病的筛选的心电图参数,例如喷射部分,左侧留下直径,隔膜直径,左心室质量指数和后壁厚度在正常范围之间。在随机化时,患者在稳定的临床条件下,不含恶化发作≥4周。患者不允许使用西地那非或其他PDE-5抑制剂,并且如果它们具有缺血性心脏病历史,则用硝酸盐处理或无法在环形变速计上锻炼。
程序
达到资格标准的患者以1:1的比例随机分配,以获得Sildenafil或匹配的安慰剂通过四个置换块设计,没有分层。随机化由未直接参与研究的药剂师进行。
在研究之前,使用肺功能试验,增量心肺运动试验和恒定的工作速率运动试验评估每只患者,两者在环形变速计上进行[16., 6分钟步行测试[17.]和两份与健康相关的生活质量问卷。在增量运动试验中,以相当于患者耐受最大负荷的70%的负荷进行恒定工作率运动,用于评估在该工作率(耐力时间)下可以耐受的周期时间。每个月重复6分钟步行试验。与健康相关的生活质量调查问卷包括西班牙版本的特定疾病健康指数圣乔治呼吸问卷(SGRQ) [18.]和一般健康指数,医疗结果研究36项简表健康调查(SF-36) [19.].所有这些评估都在协调中心进行。
肺康复计划每周进行三次,持续12周,并在参与中心进行标准化。肺康复包括由专门的呼吸物理治疗师进行的带有回旋力计的运动训练课程,该课程是根据美国胸科协和欧洲呼吸学会关于肺康复的声明设计的[188bet官网地址20.].每次会议包括预热期,然后40分钟循环,间隔训练组合高功劳率(70-100%的最大工作量),低功率(最大工作量的40-50%),最后,a冷却期。此外,患者每周两次锻炼上肢强度。在康复会话期间不断监测氧饱和度和心率。使用Borg Scale评估肢体疲劳和呼吸困难。长期氧气患者在运动培训课程中使用它。在研究期间没有规定其他通风支持。
在研究结束时,在协调中心重复了持续的工作速率测试,恒定的工作速率运动测试,6分钟步道和健康相关质量问卷。研究终止时的恒定工作速率运动试验在与基线相同的载荷进行。
结果措施
主要终点是运动耐量的增加,评估为恒定工作率运动试验中循环耐力时间的变化。关键的次要结果是对运动性能变化的额外评估,包括增量运动试验中的最大耐受工作量和峰值摄氧量,6分钟步行试验中涵盖的距离,以及健康相关生活质量问卷得分的变化。
安全评估
因为西地那非可能加重COPD患者的肺气体交换[21.那22.[在基线和研究终止时测量动脉血液,同时在休息和峰值运动时呼吸室空气。在患者通常情况下在开始治疗后1个月进行额外的测量。氧饱和度在每个康复会议中休息,并在会议期间持续监测,以及在6分钟的步行测试期间。
我们还记录了COPD急性加重发作的次数和严重程度,并专门就西地那非的常见副作用与患者进行了访谈。
统计分析
基于E的研究MTNer.等等。[23.]我们估计,随着每次治疗臂30例患者的研究有80%的功率,以检测SildenaFil组180s康复后的循环续航时间额外增加,双面5%α-值和与安慰剂组中获得的增益相比,假设标准偏差为240s。
分类变量被描述为频率和百分比,连续变量作为中位数和间隔率范围和平均值±SD.仅用于基线数据。为了比较分类变量,我们使用Fisher的精确检验,对于连续变量和有序变量,我们使用Mann-Whitney非参数检验,并根据hoges - lehmann估计量对中值差异和95%置信区间进行后续估计[24.].
采用泊松回归模型计算两种不同类型变量的发病率和比率。
对修饰的意图对治疗群体进行初级疗效分析。我们排除了一名患者在第一次治疗剂量后呈现不良事件,一个遭受严重恶化的人,无法开始康复和接受肺移植的人(图1)。对完整的随机患者进行安全分析。
除了SGRQ之外,使用保守值,使用保守值,除了SGRQ之外,使用保守值,缺少初级和关键次要端点的值,除了SGRQ,在其中使用第90百分位数。使用近似“仅可用数据”进行分析剩余的变量,而无需任何估算。
我们还表演了后HOC.分析评估各组患者在肺康复后循环耐力时间达到最小重要差异的比例,与基线相比确定为34% [25.];在增量运动测试中的最大工作量,在4 W建立[26.];步行距离为6分钟,设为26米[26.];SGRQ的总分数,成立于4分[27.].
统计学显著性水平设置为双侧水平的5%。所有分析均使用统计软件包SAS version 9.2软件(SAS Institute, Cary, NC, USA)进行。
结果
学习参与者
筛查,随机化和患者随访显示图1.患者于2008年8月至2010年11月招聘。60名患者对疗效分析有效。其中29个收到西地那非和31个安慰剂。汇总参与者的特征总结在表1.重度或极重度COPD合并中至重度低氧血症。从血流动力学的角度来看,经心电图选择的患者的平均±SD.最大三尖瓣再压速度为3.06±0.28 m·s-1(95%CI 2.98-3.14 M·S.-1),相当于估算的收缩期PAP为42±10 mmHg。右心导管置管患者PAP平均值为31±5 mmHg,心脏指数为2.74±0.47 L·min-1·米-2.运动测试揭示了运动耐受性的中度至严重的损害。
结果措施
在该研究结束时,经过12周的治疗结合肺康复后,恒定的工作速率试验中的循环耐久性时间在接受西地那非的患者和接受安慰剂的患者中增加到相似程度(没有差异(P =)0.77)(表2)。患者的比例提高循环耐力时间,从基线显着重要差异为34%[25.两组相似(表3)。
Sildenafil对关键二次结果的影响总结在表2.在增量运动试验中,在研究结束时,西地那非组和安慰剂组的最大工作量和峰值摄氧量变化没有差异(p=0.60和p=0.07)。此外,在研究结束时,氧脉冲和无氧阈值没有差异(数据未显示)。两组6分钟步行距离的增加也相似(p=0.94)。
两组SGRQ各单项成分的差异及总分差异相似(总分p=0.52) (表2)。在SF-36问卷中,分数表明在所有测量中都有差的健康状生活质量。总结了总体身体和精神分数表2.在研究结束时,在两个分数中观察到的变化中没有组间差异。
实现最大运动工作量最小差异的患者比例[26.,步行6分钟即可到达[26.]及“统计grq”的总评分[27.群体之间没有区别(表3)。
动脉氧合
研究参与者在休息时具有中度至严重的低氧血症,其中18名是长期氧气。由于临界氧化劣化,不需要降低动脉氧合或从研究中移除任何患者的补充氧。
在研究期间和研究结束时,两组之间的动脉氧张力或饱和度,无论是在休息时还是在任何运动试验期间(表4)。
讨论
在该试验中,涉及患有COPD和PAP的患者,伴随着西地那非的治疗并未提高肺康复对运动耐受性的影响。
肺动脉高压是慢性阻塞性肺疾病的严重并发症[2,而没有确定的治疗方法[1].肺动脉高压的新治疗方法[9.]促使人们对它们在可能与肺动脉高压有关的疾病(如慢性阻塞性肺病)中的潜在有用性产生了兴趣[28.].Sildenafil已被证明可以提高肺动脉高压的运动耐受性[8.,但以往用西地那非治疗慢性阻塞性肺病患者的研究得出了不一致的结果。在两项在有限数量的患者中进行的开放标签研究中,西地那非的使用剂量高于目前批准用于肺动脉高血压、改善运动耐受性和肺血流动力学的剂量[29.那30.].相比之下,Rietema等等。[31.]在用常规西地那非剂量治疗的14名COPD患者中进行的不受控制的研究中没有显示运动耐受性和中风体积的差异。在最近在COPD患者进行的正常PAP患者中进行的随机对照试验中,西地那非也未能改善运动耐受性[22.].
COPD相关肺动脉高压中血管动力学损伤的严重程度远不太明显,肺动脉高血压在肺动脉高血压[32.].因此,血管扩张器治疗对COPD中运动耐受程度没有影响并不令人惊讶。但是,它目前未知血管扩张器治疗可能会对结构化运动培训计划的结果产生影响。我们假设在运动期间降低PAP将对COPD接受肺部康复的患者有益,因为它允许它们以更大的强度训练,从而提高康复计划的结果。这被认为是临床有意义的终点,因为肺康复在COPD中提供了良好的结果[1].
我们的研究是第一个长期、双盲、安慰剂对照试验,评估靶向治疗对COPD和PAP增加患者的效果。在目前的试验中,西地那非未能改善运动耐受性方面的肺康复结果。以固定工作频率下的周期耐力时间作为主要终点的运动能力增加,在西地那非组和安慰剂组中相似。此外,两组患者在周期耐力时间方面取得有临床意义的改善的比例没有差异。同样,服用西地那非的患者在增量运动试验和6分钟步行试验中所获得的改善与安慰剂组没有区别。与健康相关的生活质量变化也相似。总的来说,这些结果表明,在心电图显示PAP增加的COPD患者中,添加西地那非并不能提高通过肺康复已经获得的结果。
在COPD和相关肺动脉高压患者中,西地那非在休息和运动期间降低肺血管抗性[21.].在本研究中,这种影响并没有反映在肺康复患者运动能力的增加上。这组患有严重到非常严重气流阻塞和轻到中度肺动脉高压的患者没有得到改善,可以解释为呼吸障碍对运动限制的压倒性影响,这将钝化西地那非获得的潜在血流动力学益处[6.].尽管如此,我们的系列患者在康复后的运动能力增加了,其中大约一半的临床有意义的改进,这符合以前的研究[33.].肺康复的效果可以解释为肌肉功能的改善和呼吸机需求的减少[34.].可以想象,在我们的系列中,这些变化超过了Sildenafil产生的肺血管抗性的最终降低。我们的研究结果表明,在COPD和中度增加心电图的患者中,肺康复是提高运动能力的充分干预,患有针对性肺动脉高压的额外用途,即西地那非,不提供进一步的益处。
虽然西地那非可能导致在COPD中恶化气体交换的风险[22.]由于抑制了缺氧肺血管收缩[35.[目前,与安慰剂相比,在本研究中,Sildenafil的治疗与动脉氧合的任何显着劣化无关。没有必要在任何未以前接受它的患者中开始长期氧气。据推测,在接受肺康复的患者中,补偿机制可能会对缺氧血管收治的负面影响进行抵消[21.那35.].
西地那非是耐受性的,不良事件与血管舒张引起的已知效果一致。大多数事件严重程度轻度或中度温和,并没有与对照组的差异不同。最常见的不良事件是对患者的约三分之一的COPD发作的恶化。这些剧集导致10%的患者的治疗停药,并在8%的住院治疗中,两组之间没有任何差异。
该研究有一些局限性。首先,大多数病例中的多普勒心电图估算了肺动脉压。因此,在这些病例中无法确定对肺动脉高血压的明确诊断。只有22%的患者患有肺动脉高压,通过右心导管确认。出于这种概念验证验证的目的,机构审查委员会认为,在入学前筛选患者的非侵入性估计更适合筛查患者,同时考虑到在运动期间在COPD中非常频繁频繁频繁频繁21.那36.研究的目的是在运动训练中提高运动能力。尽管心电图可能对肺动脉高压产生一些假阳性估计[7.PAP随着年龄的增长而增加[14.],通过心电图筛查的患者的特征,用收缩杂志表明肺动脉高压是可能的还是可能的[7.那14.]在肺功能,动脉氧合和运动耐受方面,没有通过右心导管确认的肺动脉高压的肺动脉高压(在线补充表S1和S2)不同。此外,在疗效方面,导管患者之间的主要和次要结果没有差异,接受西地那非或安慰剂(在线补充表S3)。其次,在临床数据和超声心动图评估的基础上排除了左心疾病。然而,在某些情况下,我们不能完全排除细微的左心室舒张功能障碍,尽管它不太可能不同于群体之间。第三,研究参与者介绍了与严重严重的气流阻塞的PAP温和至中等的增加。在这种情况下,通风障碍可能对运动耐受性产生压倒性。因此,我们的研究结果不能推断给具有严重肺动脉高压和中度气流阻塞的患者(所谓的肺动脉高压在COPD中)[7.那37.].然而,一个后HOC.局限于上三分位收缩期PAP患者(>50 mmHg)的分析显示,西地那非和对照组在主要和主要次要结果上没有差异。第四,我们使用20mg剂量的西地那非,每天三次,这是批准的治疗肺动脉高压的剂量。因为西地那非在高剂量时可能产生更大的血流动力学效应[8.[我们不能排除较高的西地那非剂量会对运动耐受性产生不同的影响。最后,几乎所有包括在研究中的患者都是男性。因此,目前的结果可能不适用于女性。
总而言之,目前在COPD和PAP增加患者中进行的双盲、随机对照试验未能达到西地那非联合肺康复将进一步提高运动耐受性的主要终点。由于我们的患者PAP仅中度增加,我们不能将目前的结果推断为异常肺动脉高压患者。因此,不建议使用西地那非来提高晚期COPD和轻至中度肺动脉高压患者的运动能力。在这种情况下,肺康复是首选的选择。
致谢
作者谨此感谢A. Barberan,F. Burgos,X. Alsina,C.Gistau和M.ImiSimó(肺部医院,医院Clínic,巴塞罗那,西班牙,在研究中的宝贵支持和合作;A. Arbillaga(医院Clínic),G. Closa(医院Clínic),A.Balaña(医院Del Mar,巴塞罗那),R. Planas(Hospital de Bellvitge,巴塞罗那)和D. Camara(Hospital de Bellvitge),用于康复评估和方向;J. Martinez-Llorens(肺部医学,医院Del Mar)和C.Puy(肺部医学部门,医院De La Santa Creu I Sant Pau,巴塞罗那)为他们对患者招聘和随访的贡献;M.锡切斯(心脏病学,医院Clínic)和L.Molina(心脏病学部,医院Del Mar)用于心电图研究和核心核心综述的L. coronel(医院Clínic);和J.A.Arnaiz和J. Pich(FundacióClínicPeraCaCercaBiomedica,巴塞罗那)在研究监督方面进行合作。
脚注
有关编辑评论,请参阅38..
这篇文章有补充资料可从www.www.qdcxjkg.com.
临床试验:本研究登记www.clinicaltrials.gov标识号NCT01055405..
支持声明:该研究由美国国立卫生研究院资助Fondo deInvestigaciónsanitaria那Instituto de Salud Carlos III(EC07 / 90049),普及(欧盟IP-018723)和Societat Catalana de气球.I. Blanco是从中研究培训培训的收件人Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica.西地那非和安慰剂片由辉瑞公司(英国三明治)。
利益冲突:可在本手稿的网上版本中找到披露www.www.qdcxjkg.com.
- 已收到2012年11月1日。
- 公认2013年1月25日。
- ©2013年