摘要
与提供患者更好的临床特征与α的目的1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD),我们分析了成年患者的数据有严重AATD在西班牙和意大利的国家登记注册。
我们评估了745名受试者,其中416名在西班牙注册,329名在意大利注册。57.2%为男性,64.9%为吸烟者或已戒烟者,平均±sd年龄49.9±13.8岁。多数(81.2%)为指征病例,主要为PI*ZZ基因型(73.4%),均数±sd诊断延迟为9.0±12.1年。
慢性支气管炎患者较年轻,有保存较好的心肺功能和降低烟草消费。重叠患者(慢性阻塞性肺疾病哮喘),主要是女性,更频繁地从不吸烟者更经常收到呼吸系统药物。肺气肿的48%,慢性支气管炎的27.5%和重叠的受试者的44.8%正接受治疗的增强。与PI相比* ZZ患者(n = 547),在PI * SZ(N = 124)的受试者年龄较大的诊断,并保留更多肺功能,尽管有较高的平均吸烟量。
早期诊断AATD仍然是一个未被满足的需求。强化治疗适用于比例相近但临床表型不同的患者。尽管吸烟水平较低,两个登记处的PI*ZZ患者比PI*SZ患者有更严重的呼吸道疾病。
介绍
世袭的α1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)是一种罕见的疾病,与增加肺部和肝脏疾病的风险。这个条件作为常染色体遗传共显性的条件和特点是降低α1抗胰蛋白酶(α1-AT)血清水平[1,2],每2000至5000人当中约有一人受影响[3.,4]。
有120 >α的生化遗传变异1——,分为三大类:1)正常,与基因型M,特点是α1-AT在正常范围内;2)不足,以减少但可检测α1-AT血浆水平与基因型Z,S和M-等;和3)空时,当前指定的Q0,没有可检测的血浆水平[5,6]。α的主要目标1-AT是中性白细胞弹性蛋白酶,它在处理过程中被不可逆地结合和灭活消耗的α1-AT分子以及[1]。
有关情况于一九六三年首次获得承认[7]并且,至于其他的罕见疾病,在这些患者的诊断和管理的困难很快升职不同国家登记册的建立[8,9]。世界卫生组织会议后[10]于1997年成立了第一间国际病案登记处(AIR),以建立国际病人资料库,并鼓励研究和推广有关疾病的知识[11]。尽管自那以后取得了进步,但对AATD的诊断常常延迟[12这种时间延迟可能会影响患者的预后。
为了更好地说明患者的AATD的临床表现的目的,我们比较了患者从两个大的国家登记册的特点和评估个体的差异方面具有不同的α1-AT基因型和临床表型。
方法
这是一个观察性研究严重AATD患者参加西班牙(Registro西班牙Pacientes反对赤字deα1-antitripsina(REDAAT))和意大利(Registro意大利语每LA Carenza Severa的二α1-antitripsina)国家登记册。这项研究的目的是:1)分析患者在这两个国家的临床和人口统计学特征的差异;2)比较索引和nonindex例;3)来描述PI的特性* ZZ患者根据慢性阻塞性肺疾病(GOLD)严重性类[全球倡议慢性阻塞性肺病(COPD)13];4)探讨慢性阻塞性肺病PI*ZZ患者的不同临床表型特征:以肺气肿为主,慢性支气管炎与哮喘重叠;5)探讨吸烟与PI*ZZ、PI*SZ患者肺功能损害的关系。
参与者和注册
我们评估了年龄≥18岁2011年REDAAT始建于1993年的REDAAT或AATD的意大利注册1993年六月至十一月就读并于1999年成为空气的一部分[AATD患者8,14,15]。这个注册表包括一个在线调查问卷,首先包含在皇家社会的网站诺拉德Neumologia y Cirugıa Toracica,现在发现在自己的网站上www.redaat.es)[14]。入选标准是严重AATD(α的存在1-AT血浆浓度<正常值的30%)和作为一个PI的载体* ZZ基因型,PI * SZ基因型或一些其它罕见缺陷表型的不足的变体[8,14]。在登录程序后,每个认证的医生可以访问系统,以登记新的病人或更新数据库。该数据库在西班牙官方数据保护机构注册,并已被巴塞罗那医师学院(Collegi Oficial de Metges de Barcelona)认证为“认证医疗网站”。数据的质量控制由REDAAT协调员定期执行。
AATD的意大利注册组于1996年成立,并于1999年成为AIR的成员[16]。其入组标准是严重α的存在1-AT缺陷,定义为PI*ZZ基因型、PI*SZ基因型或另一种罕见的严重缺陷基因型变异的携带。数据通过邮寄或电子邮件的形式收集到位于意大利帕维亚的意大利AATD诊断中心,在那里协调员更新数据库。
AATD的实验室诊断
根据目前的诊断标准在Barcelona(西班牙)和Pavia(意大利)在两个中心实验室进行AATD的实验室诊断。这些标准意味着包括比浊血浆水平,等电聚焦,快速基因型和编码区测序,如果需要的流程图。这两个程序使用的血液采集和运输的干血点法。技术细节已在别处描述17,18]。虽然类似的主要方面(初始决策基于α1-在血浆水平和Z和S等位基因的基因分型上),西班牙和意大利使用的算法有轻微的差异,这是最近分析的[19]。所有参加诊断程序的受试者均给予书面知情同意。
数据管理和定义
由于两个国家登记处都是AIR的成员,因此使用相同的数据库,因此可以对收集到的数据进行比较[9]。数据分析包括人口和物理信息,吸烟习惯,α的理由1-AT剂量和基因型,一般和pneumological病史,影像学特征,pneumological和增强治疗,肺功能检查,肝功能检查和质量的寿命评估,以及涉及到患者的工作,生活和死亡的信息。
这两个数据库都首先评估用于质量控制和丢失的数据的频率,则所有包含的信息,以便创建一个唯一的数据库被编码。作为一个高风险的人群,所有受试者由注册医生诊断为慢性阻塞性肺病,肺气肿或慢性支气管炎或肺量测定法,其表现为后支气管扩张用力呼气量在1秒(FEV1)用力肺活量比<70%被认为患有慢性阻塞性肺病。诊断延迟的计算方法为诊断年龄与症状出现年龄之间的年际差异。所有通过家族筛选诊断的患者都被认为是非指标病例。
对于临床表型的分类,我们使用了负责患者的医生(主要是呼吸专家)提供的数据库中报告的呼吸诊断。当没有其他呼吸系统诊断时(n=267),慢性支气管炎(n=40)也考虑到肺气肿。重叠哮喘-慢性阻塞性肺病的诊断是基于哮喘合并肺气肿或慢性支气管炎的报告(n=29)。
慢性阻塞性肺病的严重程度根据金肺量严重程度标准[11]:我(轻度)FEV1≥80%的预测;FEV II(温和的)1pred≥50 - 80%;FEV III(严重)1pred≥30 - 50%;和IV(非常严重)FEV1pred < 30%。为了分析的目的,所有经主治医师临床诊断为慢性阻塞性肺病、肺气肿或慢性支气管炎的患者也包括在最温和的类别中,即使肺活量测定没有显示气流阻塞。
统计分析
分类变量用频率和百分比来描述,适当时使用卡方检验或费雪精确检验进行比较。连续变量以均数±表示sd并在适当的情况下使用t检验或单因素方差分析比较各组之间的差异。所有事后比较采用Bonferroni校正多重比较制成。进行Pearson相关分析,以确定连续变量之间的关系。FEV之间的关联1(%预解码值),并包 - 年的患者的PI * ZZ和PI * SZ基因型,研究了对数回归模型的装置。数据采用SPSS 17.0(SPSS IBM公司,芝加哥,IL,USA)进行处理。显着性水平设定为0.05(双尾)。
结果
西班牙和意大利的患者人群特点
共有745个科目在两个数据库是可用的,有416就读于意大利注册的REDAAT和329。其中,426(57.2%)患者为男性,在入学时的平均年龄为49.9±13.8年和483(64.9%)受试者主动或曾经吸烟者,23.4±17.7包年平均烟草消费。呼吸困难是报告的主要症状,在症状发作时的平均年龄为39±14.8年。在诊断时的平均年龄为47±14.7年;因此,平均诊断延迟是9.0±12.1年。肺疾病在所有科目的80.4%提到72.5%被诊断为慢性阻塞性肺病。呼吸药物采取由456(61.2%)受试者中,13.2%所需的氧治疗和256(34.4%)受试者正接受治疗的增强(表1)。
在西班牙的数据库中有男性的更高的优势(60.8%与52.6%;P <0.05),曾吸烟者(60.8%与48.9%;P <0.01)和更高的烟草消费(26.7与19.2久;与意大利患者比较,p<0.001。即使西班牙患者在症状出现时更年轻(36.9岁),两组间AATD诊断原因及诊断延迟相似与43.5年;诊断时(45.4年)与49年;p < 0.01)。肺部疾病在西班牙组别较为普遍(表1)。尽管FEV均值相似1在西班牙注册中,呼吸系统药物的使用率较高(72.1%)与47.4%;p < 0.001)。在意大利注册的罕见等位基因频率更高(18.5%)与2.9%;p < 0.001)。两国的强化治疗频率相似(表1)。
索引和非索引情况之间的差异特征
诊断为呼吸系统症状(指数病例)的患者多为男性,且在入选时和诊断时年龄明显偏大(48.1±14.5岁)与41.7±14.5年)。总体而言,非指标性病例呼吸系统症状和呼吸系统疾病的患病率较指标性病例低,肺功能参数明显得到更好的保存(表2)。
GOLD阶段的比较
诊断患有COPD的PI * ZZ受试者(n = 412)根据GOLD严重性阶段进行比较(表3)。为了避免由不同的α生成的变性1-AT表型,PI * SZ个体被排除在该分析和下面临床表型的比较。平均年龄在组I,III和IV相似,但在第二组受试者的年龄较大。黄金阶段,我患者和非梗阻性肺量测定法,女性和nonindex病例中占了上风。从不吸烟者的百分比显著与COPD的严重性的增加(P <0.001在GOLD IV期从55.7%在GOLD阶段I到11.4%)减少。该组显示在症状发作和类似的诊断延迟的年龄相仿。哮喘和支气管扩张症的病例组间均匀分布。增强疗法施用给GOLD阶段I的19.4%,GOLD阶段II的48.4%,GOLD阶段III的58.9%和GOLD IV期患者的50.7%。
临床表型的比较
我们比较了肺气肿(N = 267),慢性支气管炎(N = 40)和受试者的受试者与哮喘(N = 29)的重叠。他们的一般特征总结表4。
慢性支气管炎患者较年轻,肺功能较好,烟草消费量较低(17.3±10.8包年),尽管目前吸烟者人数较高(25%)。重叠患者主要为女性(55.2%),更多为从不吸烟者(37.9%),更常接受呼吸道药物治疗(96.6%)。肺气肿患者增加治疗占47.9%,慢性支气管炎患者增加治疗占27.5%,重叠患者增加治疗占44.8%。
比较α1——基因型
共有547人(73.4%)携带PI*ZZ基因型,124人(16.6%)携带PI*SZ基因型。两组在年龄、体重指数和性别分布上相似。与PI*ZZ患者相比,PI*SZ患者在诊断时年龄较大,症状较少,肺部疾病患病率较低。他们的肺功能也得到了更好的保护189.9%与63.2%为PI * ZZ;p < 0.001)。呼吸系统药物是PI * ZZ主体间更频繁(66.2%与41.9%;P <0.001)和增强治疗的速率此组中较高(39.7%与8.1%)(表5)。
我们观察到FEV之间存在显著的相关性1PI*ZZ基因型(R2= 0.26;p<0.001)以及PI*SZ基因型患者(R2= 0.32;p < 0.001) (图。1)。
讨论
罕见病的研究由于难以收集到足够的个人进行临床和流行病学研究而受到阻碍。世界卫生组织认识到有必要建立大量以人口为基础的AATD登记处,以促进基础和临床研究,并开展新疗法的临床试验[10]。登记处提供了比较来自不同国家的足够大的人群,探索患者接受的特点和医疗护理模式的独特机会。在这项研究中,我们比较了西班牙和意大利的患者列入其国家登记的特征。由于两个登记包含在AIR [11],它们共享相同的数据库,由此允许数据的直接比较,并用于进一步的分析数据的汇集。
患者的特征是所述的那些15年前的大国家心脏,肺和血液研究所(NHLBI)注册地在美国[有所不同20.]。美国登记的平均年龄为46岁,其中55.5%为男性,平均FEV1与49.7岁相比,46.7%的pred, 56.9%的男性和平均FEV163.2%。平均FEV的差异1%预计表示较大数量的在我们的研究nonindex的情况下,这可能是在西班牙和意大利开发[家庭筛查方案的积极结果16,18]。
西班牙患者在症状和诊断开始时明显较年轻;然而,诊断延迟在两个国家之间没有显著差异。诊断延迟仍然是实现对AATD患者的适当护理的一个重要障碍。在美国,诊断延误的时间由1994年的7.2年改善至2003年的5.6年[21,与德国和奥地利的6年延迟相似[22]。不幸的是,西班牙和意大利的情况更糟,平均延迟9年。需要开展更多的宣传活动,特别是在初级保健医生中,他们为大多数慢性阻塞性肺病患者提供保健,特别是在该病的早期阶段[23]。另一个有趣的区别是在意大利罕见的基因型与西班牙,这是按照以前的报告[相比的发病率较高24,25],可能与两种全国性诊断算法的差异有关[19]。两个登记处报告的稀有基因型列表可作为网上补充资料。
当我们对符合COPD标准的患者进行分析时,我们观察到从I到IV的所有黄金严重程度阶段的平均年龄非常相似。相反,随着COPD严重程度的增加,男性和曾经吸烟者的比例也增加了。其他呼吸系统疾病的患病率,如支气管扩张或肺炎发作,与慢性阻塞性肺病的严重程度无关。在GOLD I严重程度组中,多达19.4%的患者正在接受增强治疗,尽管指南不建议对肺功能保留的患者开始治疗[2,26,27]。同样,在NHLBI登记中,11%的FEV患者180% pred接受增强治疗[20.]。考虑到nonindex例无增强治疗可能具有相同的生存一般人群,如果他们不抽烟是很重要的[28]。
根据症状的优势,AATD是一个非常庞杂的疾病[29],患者可分为不同的临床表型[30.,31]。多数患者是由他们的医生归类为肺气肿,而数量较少提出的其他表型的优势。9%也被诊断患有哮喘,这已被描述为重叠COPD哮喘表型[32]。这9%稍微低于重叠表型的13%在COPD的吸烟者[组成的COPDGene队列描述32]。相比于其他系列的患者AATD,这一比例在我们的研究中发现比NHLBI注册表哮喘患病率的31%要低得多[20.]和Alpha One Foundation Research Network Registry报告的38.6% [9]。我们的重叠性哮喘患者多为女性,从不吸烟;诊断的平均年龄是37.6岁,45%的人正在接受增强治疗。
在我们的研究中,支气管扩张的患病率为16.9%,高于西班牙(27.2%)和意大利(4%)。这是不可能确定的差异是真实的,还是由于不同频率的评估患者使用计算机断层扫描(CT)。有趣的是,在一系列特征明确的AATD患者中,PARRet al。(33]研究发现正是临床显著支气管扩张作为在西班牙队列同样27%的患病率。患有支气管扩张的各项生理和健康状况有较大损害[33],强调在这个群体中识别支气管扩张的重要性。临床表型的鉴定可具有在呼吸药物的选择的影响[34]。
存在关于蛋白酶抑制剂SZ基因型(PI * SZ)的敏感性开发肺气肿争议。建议患者PI * SZ具有3.26(95%CI 1.24-8.57)的比值比COPD的发展病例对照和队列研究的荟萃分析[35]。但是,如果一个不同寻常的,研究打折[36],没有观察到增加的风险。为了调查它们的自然历史,空气中也包括Pi*SZ个体[11]。我们观察到PI*SZ受试者尽管平均吸烟量较高,但肺功能更完好,这与之前的研究一致,即PI*SZ与PI*ZZ匹配的受试者相比,CT扫描显示的肺气肿更少,呼吸生理学检测结果的异常更少[37]。用FEV策划吸烟消费1在PI*SZ和PI*ZZ两组中,我们观察到相同类型的曲线,表明较高的吸烟量和较低的FEV之间存在显著的关系1%预计两个基因型。然而,PI * SZ个人的曲线是由20-30%置换,这意味着对于吸烟消费的任何给定的量的PI * SZ主题有一个FEV1% pred比Pi*ZZ受试者好20%到30%。如果我们牢记显著差异在α的置信区间1- PI*ZZ和PI*SZ个体的血清水平值[38),这将进一步支持这一概念,肺损伤的风险负相关血清α1-AT水平。从曲线上另一个有趣的现象是,吸烟的影响较大,在习惯的开始。有肺功能下降越陡与第一20包年,随之而来的消费两种基因型相比,吸烟的。这可能是一个幸存者效应占FEV轻微下降1在曲线的末端%预计,但很难接受显著幸存者效应影响在吸烟时水平低的曲线开始得到的结果,当曲线较陡。这些结果凸显的早期识别对象的重要性与AATD,特别是当他们还没有开始吸烟年龄。家庭筛查是发现早期病例,防止病情的演变由反对吸烟蓬勃咨询最好的策略之一。
PI*SZ的强化治疗适应证不明确[2,26];然而,我们的PI * SZ科目的8%是在增强(平均FEV158.8% pred)。这是不可能确定的标准是用来开始治疗在这个特定的亚组。强化治疗是一种有限和昂贵的资源,必须在严格的标准下根据现有的最佳证据进行处方。对于PI*SZ基因型患者和肺功能正常患者的强化治疗观察需要进一步研究。
来自大型AATD登记处的数据提供了关于该病不同方面的信息,包括其自然病程[20.,39]。然而,关于慢性阻塞性肺病的特征及其在AATD个体中的不同临床表型的信息尚未获得。目前的数据提供了新的信息,有助于更好地确定这种罕见疾病的患者[40]。
致谢
作者希望感谢Albert Gabarrus(西班牙巴塞罗那的医院诊所)对统计分析的支持。我们也要感谢注册中心成员的工作,他们提供了关于他们病人的信息。意大利AATD检测方案感谢Talecris/Grifols、Kedrion Italy和Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo的持续支持。西班牙登记处也感谢Talecris/Grifols的持续支持。
脚注
这篇文章有补充资料www.www.qdcxjkg.com通过回答有关这篇文章的问题来获得CME的认证。你可以在这期杂志的印刷版背面或网上找到www.www.qdcxjkg.com/misc/cmeinfo.xhtml
支持声明:Barbara Piras是西班牙巴塞罗那医院诊所Erasmus Placement fellowship(编号为2011-1-IT2-ERA02-25910)的获得者。意大利AATD检测方案感谢Talecris/Grifols、Kedrion Italy和Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo的持续支持。西班牙登记处也感谢Talecris/Grifols的持续支持。
利益冲突:可以在本文的网络版旁边找到披露信息www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2012年7月7日。
- 接受2012年10月19日。
- ©2013人队