摘要
所有现有证据表明,慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)主要由静脉血栓栓塞引起,而不是原发性肺血管栓塞原位血栓形成。血栓的初始程度和肺栓塞(PE)复发都可能有助于CTEPH的发展。只有少数特定的血栓性因素,如磷脂抗体、狼疮抗凝剂和VIII因子升高,在统计学上与CTEPH相关。
CTEPH是一种由肺栓子阻塞肺动脉中心动脉引起的疾病,其机制观点过于简单。根据现有的数据,人们可以推测PE之后可能是由感染、免疫现象、炎症、循环和血管内祖细胞、甲状腺激素替代或恶性肿瘤修饰的肺血管重构过程。两种血浆因素(高凝、“粘稠”红细胞、高血小板计数和不可分裂的纤维蛋白原)和误入歧途的血管重塑过程都有助于大血管和小血管的闭塞。内皮功能障碍和内皮-间充质转化可能是重要的,但它们的确切作用尚不清楚。CTEPH尚无动物模型;因此,未来的实验必须同时包括人体组织和临床数据。
慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)是由有组织的血凝块阻塞主要主要(中央或近端大)肺血管所致。CTEPH是一种常见的肺动脉高压(PH)变异[1.]从登记处获得的最新数据表明,CTEPH在普通人群中的发病率为百万分之三到三十。虽然CTEPH未显示静脉血栓栓塞(VTE)的经典风险特征,但该疾病已被证明是症状性肺栓塞(PE)的长期并发症,在事件发生后2年内累积发病率为0.1–9.1%[2.–11]。但仍有相当数量的病例可能源于无症状VTE[1.,12].
定义
CTEPH的定义为有效抗凝≥3个月后的观察结果[13]:1)平均肺动脉压>25 mmHg,肺毛细血管楔压≤15毫米汞柱;和2)通过肺扫描、多探测器计算机断层血管造影或肺血管造影检测到至少一个(节段)灌注缺陷。
血栓栓塞的概念
虽然CTEPH被认为是一种静脉血栓栓塞性疾病,但缺乏典型的血栓栓塞性血浆危险因素。在过去的几年里,为了更好地了解这种疾病,人们进行了几次重要的观察和澄清[1.].在以前的病理系列中,<50%的患者有可识别的凝血、自身免疫或血液学异常[14,15].然而,欧洲CTEPH注册中心最近发现,74.8%的CTEPH患者既往发现PE, 56.1%的患者既往记录有深静脉血栓(DVT) [16]根据这些数据,将CTEPH视为经典血栓栓塞症的后遗症似乎是足够的,因为错误的血栓溶解导致闭塞性血管重塑(图1)在近端和远端血管。此外,一些(但不是全部)VTE复发的危险因素也存在,如VIII因子升高(FVIII) [17]狼疮抗凝剂(LAC)/抗磷脂抗体(APAs)[18]与涉及直径小于300μm的血管的肺动脉高压(PAH)相反,CTEPH通常影响主要血管[13]因此可以通过外科手术清除障碍物[19],即肺部动脉内膜切除术(豌豆)。图2图示经外科手术从CTEPH病人身上取出的典型标本,代表肺血管床的模型,由内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和新鲜血栓组成[1.].而大血管疾病的概念(即及小血管疾病(即肺动脉高压(PAH)听起来很有趣,有一些CTEPH与肺动脉高压重叠的病例,他们的特征是远端血栓栓塞病变和典型的肺动脉病变。根据外科团队的评估,这些病例被归类为不能手术的CTEPH。
凝血与纤溶
PE后CTEPH发生率低,患者缺乏症状性PE≥25%的CTEPH患者以及缺乏典型血栓栓塞危险因素对PE和CTEPH之间的联系提出了挑战[1.,20.,21]例如,抗凝血酶、蛋白C和蛋白S缺乏、凝血酶原G20210A突变和高同型半胱氨酸血症与CTEPH无关。因子V R506Q突变(因子V Leiden)在CTEPH中并不常见[18].然而,在最近的一项回顾性研究中,因子V莱顿在CTEPH中比在其他PH中更常见(29%)对7.8%(p=0.001),凝血酶原突变在CTEPH中更为频繁,但不显著[22].因子V突变的流行程度取决于所研究的种群。合并缺陷和CTEPH之间的关联是传闻[23].LACs/APAs和凝血因子FVIII已被发现与VTE和CTEPH相关[13,18,21,22,24,25].
在各种PH值的患者中都能检测到APAs,但通常是低滴度。在CTEPH患者中发现高APA滴度,高滴度与LAC有关[18].在CTEPH患者中,检测LAC提示血栓前状态;但在非血栓性PH的患者中可能并非如此,这些患者可能涉及其他免疫和炎症机制[26,27].在CTEPH患者中发现多重阳性试验值得关注,因为最近发表的一篇文章表明三重阳性试验中VTE复发的风险更高[28,29].
在122例连续的CTEPH患者、88例非血栓栓塞性PAH患者以及82例年龄和性别匹配的健康对照组中测量了FVIII和血管性血友病因子抗原(VWF:Ag)的血浆浓度[17].VWF升高:Ag和FVIII(>230 IU·dL−1.)在CTEPH患者中比PAH患者和对照组更常见(41%)对分别为5%和22%)。PEA成功后,FVIII血药浓度未出现下降;相反,前列腺素治疗减轻PH后,血浆FVIII降低[30.]这些数据表明,CTEPH患者FVIII值升高可能是疾病过程的原因。
急性VTE发作可能与发生CTEPH的风险有关。在一项前瞻性队列研究中,招募了305例症状性VTE患者,223例首次发作PE,58例既往DVT,24例既往PE[8.].第一组在随访前2年CTEPH发生率为3.8%。另外两组CTEPH累计发生率分别为5.2%和33.3%。在多变量逻辑回归模型中,年轻的年龄(或1.79,95%可信区间1.23 - -2.56),以前的PE (95% CI 4.5 - -79.8)或19日,PE的特发性临床表现(或5.70,95% CI 1.41 -22 .97点)和更大的灌注缺陷时PE的诊断(-3.31或2.22,95% CI 1.49)与风险增加有关CTEPH [8.].在最近一项针对110例急性PE患者的小型前瞻性队列研究中,2年内CTEPH的发生率为9.1%;6例(5.4%)是在可变临床随访中确诊的,其余病例是在指数事件发生2年后根据超声心动图和临床表现确诊的[11].在多变量回归模型中,高龄(相对风险(RR) 1.2 /年,95% CI 1.0-1.3)以及既往和复发PE合并与CTEPH (RR 5.7, 95% CI 1.5-22.0)相关。在一项大型回顾性队列研究中,687名PH值连续患者被纳入4个大型欧洲数据库[25].433个患者被诊断出患有CTEPH和254年nonthromboembolic博士进行逻辑回归分析在585例显示之前和复发性静脉血栓栓塞的风险明显增加CTEPH(或4.52,95%可信区间2.35 - -9.12或14.49,95%可信区间5.40 - -43.08,分别)。甚至慢性静脉溃疡,可视为DVT的晚期后遗症,在CTEPH患者中也更为常见(OR 2.84, 95% CI 0.99-9.00)。
在一项前瞻性队列研究中,254名受试者在首次急性PE发作后中位3.8年后出现CTEPH, 0.8% [3.]有趣的是,如果只考虑具有特发性PE临床表现的患者,该发病率增加到1.5%,这与P恩戈等. [8.,但在CTEPH患者中未观察到静脉血栓栓塞复发。然而,排除癌症患者和严重的血栓性疾病患者,相对较低的急性PE发作严重程度和非常谨慎的抗凝治疗可能影响了CTEPH的真实发生率。在另一项针对834名疑似PE患者的前瞻性队列研究中,对320名客观确诊的患者进行了中位2.1年的随访[6.].这项研究的独特之处在于,它对所有患者进行了连续的肺部扫描。CTEPH的发生率为1.3%;CTEPH患者肺血管阻塞的中位范围约为60%。连续肺部扫描未见PE复发。然而,复发性PE和CTEPH之间的关联可能被低估了:1年死亡率很高,四分之三的CTEPH患者在进入研究前没有任何PE的客观影像学检查,有记录的DVT发作。P奥利等. [31[对239名首发PE患者进行了前瞻性观察,发现中位随访3年后CTEPH发生率为0.4%。静脉血栓栓塞复发和停用抗凝治疗后高水平的d -二聚体与CTEPH风险增加无关。值得注意的是,静脉血栓栓塞复发的患者均无高收缩期肺动脉压。然而,由于缺乏有关指数事件严重程度的数据以及排除癌症患者,导致了选择偏差。高达14%的受试者采用基于d -二聚体检测的治疗策略,以减少VTE的复发,这可能影响了CTEPH的发生率。K洛克等. [5.]调查了866名未被选择的连续性PE患者的CTEPH发生情况。在未确诊CTEPH的情况下,588名幸存者在指数事件发生后的中位时间为3.7年,接受了超声心动图研究;如果怀疑为CTEPH,则进行诊断程序以进行确认。CTEPH在总体人群中的累积发病率为0.57%,在无端PE患者中为1.5%。复发性PE与CTEPH的高风险无关。然而,缺乏与急性指数事件相关的数据,不同的随访时间和排除了约30%的符合条件的受试者,显著限制了检测CTEPH的能力。
R埃德尔等. [20.]评估的血流动力学≥76例患者急性肺栓塞后2个月。随后对首次检查后存活1-15年的受试者进行血流动力学调查[32].基线时检测到的平均肺动脉压>30 mmHg与随访期间进一步升高相关(从47.1±14.6到55.3±10.1 mmHg, p<0.05),而正常的平均肺动脉压未显示晚期升高。
在一项小型前瞻性队列研究中,Ribeiro等. [7.]在急性事件发生后1年内对78例患者进行了连续的超声心动图检查,这些患者随后接受了5年以上的随访。初始诊断PE时,收缩期肺动脉压力>50 mmHg与1年后PH风险增加3倍相关[7.].值得注意的是,四分之三的持续性PH患者接受了PEA治疗。在301例PE首次急性发作的患者中,在PE急性期发现右室功能不全与3年随访后VTE复发风险接近4倍相关(风险比3.79,95% CI 1.8-7.8) [33].然而,问题仍然是早期发现明显升高的肺动脉压是否与真正的急性PE与右心室应变有关,或与CTEPH的早期表现有关。
总的来说,目前的证据证实,至少有一些急性和复发性VTE的血栓前危险因素在CTEPH患者中普遍存在,而纤溶因子已被证明是疾病的旁观者,而不是媒介[34]一般来说,急性PE发作的临床表现,以及可能的VTE复发,增加了发生CTEPH的风险。最近的研究表明,深静脉系统中持续残留的血栓物质与VTE复发的高风险相关,并确定了延长抗凝治疗有益的亚组患者[35].
目前的证据存在一些局限性:患者队列是异质性的,其死亡率是可变的;研究往往是回顾性的,没有得到充分的控制;初始栓塞事件的严重程度往往是未知的;并且很难排除先前存在的PH。然而,最近对欧洲患者的描述队列研究表明,四分之三的患者证实了先前的PE,其中一半患者观察到了先前的VTE,这为该疾病的血栓栓塞性质提供了确凿的证据,尽管在这个问题上仍存在争议[36].
其他风险因素
非浆性危险因素如脾切除术、脑积水脑室-心房分流术、炎症性肠病和慢性骨髓炎与CTEPH的高发生率和较差预后相关[21,25,37].在最近涉及三个欧洲PEA中心的回顾性数据库中,687名CTEPH患者的数据与参与机构的非血栓栓塞性毛细血管前多环芳烃队列进行了比较。VA分流和感染起搏器(OR 76.40,95%可信区间7.67-10351;p<0.001)、脾切除术(OR 17.87,95%可信区间1.56-2438;p=0.017)和非O血型(OR 2.09,95%可信区间1.12-3.94;p=0.019)更常与CTEPH相关。甲状腺替代治疗(OR 6.10,95%可信区间2.73–15.05;p<0.001)和恶性肿瘤史(OR 3.76,95%可信区间1.47–10.43;p=0.005)是新的CTEPH危险因素。法国PH计划的最新数据报告了17例Port-A-Cath®(史密斯医疗公司,德国格拉斯布伦)中心静脉通路系统导致CTEPH的病例[38], 30%为阳性培养葡萄球菌epidermidis支持将被感染的静脉注射管作为CTEPH的病理触发器的概念。
病理生理学概念与动物模型
“炎性血栓形成”的概念
在大多数受试者中,静脉血栓通过复杂的降解和组织过程清除,包括适应性(大部分为阳性)血管壁重塑和再通。这一过程与伤口愈合过程中肉芽组织的形成非常相似。白细胞募集和血管生成在血栓溶解过程中发挥重要作用。最初,中性粒细胞和随后的单核细胞被募集到组织血栓中。血栓溶解严重当单核细胞募集减少时受损。单核细胞能够表达和分泌大量化学引诱物(如。单核细胞趋化蛋白(MCP)-1)、生长因子如。血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子(TGF)-α和-β1如。尿激酶型纤溶酶原激活剂和基质金属蛋白酶),如。c反应蛋白[26,肿瘤坏死因子-α [39]和MCP-1[40]已被发现在CTEPH患者的血浆和血栓组织中升高,与血流动力学相关。
“血管生成不足”的概念
在CTEPH中,血管生成依赖于来自全身支气管动脉的血管滋养管。在肺动脉阻塞后,这些血管通常会扩散到肺动脉,并打开先前存在的侧枝。在愈合或血栓组织过程中,血管生成的积极调节因子占主导地位,内皮细胞被激活,穿透闭塞的血栓[41].先前的动物研究表明,静脉壁的再通可能发生在血栓形成的24小时内。在溶栓早期,血栓开始从静脉壁收缩和缩回,这导致血栓体和静脉壁内膜之间形成细胞包衬袋。血管通道的出现与VEGF和bFGF的表达有关,它们被认为驱动血栓内的血管新生[42].在PEA材料中检测到胶原分泌细胞[43],参与微环境的形成,导致功能失调的内皮细胞不支持血管生成过程[44].此前的动物研究表明,VEGF给药可增强动物模型中的血栓溶解[45,46].然而,这种观察结果被某些实验装置所拒绝[47]最近的实验数据表明,刺激静脉壁中的缺氧诱导因子-1α水平导致血管生成驱动力增加,并促进静脉再通和血栓溶解[48].这些观察,以及通过差异显示分析和RT-PCR检测到CTEPH阻塞中血管生成基因表达的缺失,提示肺血管阻塞的解决失败可能与血管生成的缺失有关。
血管病理生物学
根据目前的知识,CTEPH是一种“双”肺血管疾病,血栓形成导致大血管血管重塑,并合并小肺血管疾病(肺动脉病变)[1.,58].血管病变包括远端肌化、同心层状内膜纤维弹性增生和偏心内膜纤维化、内侧肥大和偶尔的丛状病变。后者似乎在拥有专利喂食船的地区占主导地位(图3),而在狭窄或闭塞血管的远端区域,观察到血管稀少(图3 b)CTEPH患者的肺动脉病目前被解释为内皮功能障碍合并不对称二甲基精氨酸异常积聚的后遗症[59],平滑肌和内皮细胞异常增殖,成纤维细胞和平滑肌细胞迁移,抑制血管平滑肌细胞凋亡原位血栓形成(60,61].在这种干扰中起关键作用的是前列环素和前列环素合成酶,这两种酶在PAH中被发现存在缺陷,并在生理上抵消RhoA/ RhoA激酶的作用,RhoA/ RhoA激酶是细胞内的小鸟苷三磷酸酶,在组织因子表达、核因子-κB诱导和cyclin D转录中具有重要的信号传递功能。目前尚不清楚小血管疾病的程度是否与病人在诊断为慢性肺水肿前的酸碱度有关[62].最近的数据表明,在有相关疾病的患者中,小血管疾病的发病率可能更高[37],如。VA分流术用于治疗脑积水、脾切除术、炎症性肠病、低度恶性肿瘤和甲状腺替代疗法。此外,肺血管反应性被认为反映了阻力血管的功能反应性,与预后平行[63].更详细地说,平均肺动脉压下降≥在诊断性右心导管插入术中吸入一氧化氮后10%是更好预后的预测指标。最近,葡萄球菌感染的观察结果已经证实在活的有机体内[38,57]在一项详细的分析中,涉及到一个停滞流静脉血栓形成的小鼠模型[57].金黄色葡萄球菌或葡萄球菌epidermidis是导致多达一半设备感染的原因,细菌病原体促进纤维化伤口愈合[64].在小鼠模型中,葡萄球菌感染与TGF-β和结缔组织生长因子上调同时延迟了血栓溶解,这为血栓感染可能与血栓不溶解有关的假设奠定了基础。基于这些数据,我们可以推测,对重大静脉血栓栓塞及时进行抗生素治疗可能会阻止CTEPH的发展。
CTEPH患者的肺血管壁增厚可能是由于外膜成纤维细胞、循环祖细胞/前体细胞和/或肌成纤维细胞增殖,形成具有血管新生的纤维斑块和含胆固醇的动脉粥样硬化斑块[65].加州大学圣地亚哥分校(San Diego, CA, USA)对一系列血栓栓塞性阻塞进行了分析,发现不同阶段的血栓重塑、肉芽肿伴结节病,以及一个罕见病例显示炎性肌纤维母细胞瘤、原发性或转移性恶性肿瘤的特征。观察到孤立性肺动脉炎[58].在15%的病例中观察到明显的炎症[14]炎症在CTEPH发病机制中的作用已被阐明从CTEPH主要肺血管分离的细胞上CRP受体LOX-1表达的研究所强调[27].从CTEPH患者动脉内膜切除组织中分离的细胞表现出不同的形态学表型。采用平滑肌细胞(SMC)标记物免疫荧光染色,大部分细胞均检测到平滑肌α-肌动蛋白;然而,有些细胞显示出明确的肌动蛋白丝结构,有些细胞表现出较为普遍的胞浆染色,还有一些细胞染色很弱。除了原始间质前体/祖细胞的典型标记外,纤维母细胞标记波形蛋白染色非常强烈,其中一些具有过度增殖、锚定无关、侵袭性和血清无关特征[66].此外,RT-PCR证实了表明原始细胞类型的mRNA转录的存在。体外结果表明,从豌豆标本中获得的肌成纤维细胞样细胞可诱导内皮细胞向间充质细胞转化,雷帕霉素可有效抑制这种转化[44].在PEA期间从近端肺动脉分离和培养的细胞中观察到类似的增殖特征[67]这些数据表明,除了外膜成纤维细胞的迁移或转分化外,闭塞血管中也可能发生祖细胞向平滑肌细胞类型分化的增强或解除调控。这些机制是CTEPH中观察到的血管重塑过程的特征[43,68].
结论和展望
CTEPH是PH的一个独特子集,因为它具有固化性。因此,它也可以作为研究右心室功能和肺血管组织的一个优雅的模型。在欧洲,CTEPH研究协会建立了一个独特的数据库和平台,以推动肺血管医学这一重要部分的研究和教育。
脚注
本系列以前的文章。1号:德克罗瓦M、冯·诺德格拉夫A、法德尔E、,等.慢性血栓栓塞性肺动脉高压的血管和右心室重构。欧元和J2013;41: 224 - 232。
利益陈述书
有关I.M.Lang的利益声明,请访问www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 收到了2012年3月22日。
- 认可的2012年5月10日。
- ©2013人队