抽象
单个恒定流量呼出的一氧化氮(ENO)NO的源极之间不能区分。在多个过期流动本研究中测量的eNO(MEF将NO分割到肺泡内(CALV,NO)和支气管(j噢,NO)馏分以调查在慢性阻塞性肺疾病(COPD),以eNO的外周肺贡献。
MEFeNO的were made in 81 subjects including 18 nonsmokers, 16 smokers and 47 COPD patients of different severity by the classification of the Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD): 0 (n = 14), 1 (n = 7), 2 (n = 11), 3 (n = 8) and 4 (n = 7).
COPD严重度具有增加的碳相关ALV,NO不论患者的吸烟习惯或电流治疗。C水平ALV,NO(以ppb)是在不吸烟者1.4±0.09,2.1±0.1在归类为GOLD阶段0(吸烟者-GOLD吸烟者0),3.3±0.18在GOLD1-2和3.4在GOLD±0.13-4。Ĵ噢,NO水平(PL·秒-1)在不吸烟者中比在吸烟者中要高0(716.2±33.3与464.7±41.8),金3-4(609.4±71)。NO的呼吸道疾病(扩散d噢,NOPL·PPB-1小号-1在GOLD)较高(P <0.05)3-4比不吸烟者(15±1.2与11±0.5)和吸烟-GOLD0(11.6±0.5)。MEFeNO的测量是可重复的,从一天到一天,昼夜变化自由,没有受到支气管扩张剂。
总之,慢性阻塞性肺疾病与肺泡一氧化氮升高有关。测量多个过期流量一氧化氮可能有助于监测炎症和慢性阻塞性肺疾病的进展,以及抗炎治疗的反应。
单呼气流量呼出的一氧化氮(ENO)的测量是简单的,高度可再现的1,已被用于监测哮喘研究更大的气道炎症2和现在正进入临床实践3。然而,小气道和肺实质是炎症患者的主要站点,慢性阻塞性肺疾病(COPD)4。COPD的进展与炎性粘膜分泌物中的管腔通过炎性细胞积累和浸润小气道壁的相关联4。有可诱导的一氧化氮合酶(iNOS)的存在下,在痰巨噬细胞的表达水平高五,肺泡壁,小气道上皮细胞和COPD患者的血管平滑肌五,6。COPD患者,这可能导致在肺外周,其通过过氧化亚硝酸盐的功能可以放大炎症并导致吸入皮质类固醇(ICS)的电阻,特别是当疾病变得更加严重增加的NO和NO-相关物种的7。
目前单呼气技术措施主要较大气道衍生的NO和可仅部分地反映外周炎症8,9。eNO的经常是在正常范围内或甚至在温和COPD降低10,可能是由于内皮NO合酶的下调(eNOS)的11和iNOS12香烟烟雾。
最近,在多个呼气为测量eNO的方法流(MEFeNO的)13,14已经被用于检测纤维化肺泡炎肺泡NO水平升高13,哮喘15,16和慢性阻塞性肺病17导致的分析方法来判别细化呼出NO源在肺中18。
人们一致认为,一个简单的二室模型,它是基于MEFENO,可以充分代表伊诺呼气流标记依赖19,20。三个流动无关NO交换参数可以描述所述气道隔室:气道NO弥散量(d噢,NO)和任一气道壁无通量的最大值,也称为气道壁无浓度(J噢,NO),以及肺泡区域或稳态肺泡NO浓度(CALV,NO)18。该模型是能够在一定程度,以分区的eNO到由ICS降低气道源21并且不受这种处理的肺泡源22。此判别分析可能是在COPD特别感兴趣的是由于炎症似乎是ICS相对抵抗的其更大的周边分布。
目前笔者以前曾报道说MEF在患者的支气管和肺泡炎症之间的eNO分化带来与哮喘和COPD,和CALV,NO在COPD患者中是否增加23。本研究的目的是为了验证MEFeNO的测量在不同程度的COPD患者,并调查吸烟史和治疗这些测量结果的影响。
方法
主题
MEFeNO的是在81名受试者中测得,其包括18名不吸烟者,16名吸烟者14与全球倡议慢性阻塞性肺病(GOLD)阶段0(有风险),七与阶段1(轻度),11级2(中度),八with stage 3 (severe) and seven with stage 4 (very severe) COPD, according to the GOLD classification (table 1⇓)。
学习规划
所有受试者进行MEF在09:00-10:00之间的eNO测量,包括在每个流量的两次呼气,这足以获得可重复的NO结果1。此外,可重复性和昼夜变化MEF在36名患者中检查的eNO测量(9名不吸烟者,12名吸烟者-GOLD0,10与GOLD阶段1-2和5与通过测量GOLD阶段3-4)其MEFeNO的每日三次between 09:00–10:00, 12:00–13:00 and 15:00–16:00 h. Day-to-day variation, as well as the diurnal variation, ofMEFeNO的是八名COPD患者评估(GOLD2)当他们的MEFeNO的测量时间为连续两天的09:00-10:00,12:00-13:00和15:00-16:00。MEFeNO水平和用力呼气量一秒(FEV1)were also measured before and 45 min after ipratropium bromide (40 µg) given通过在随机分配的患者隔离调查对C中的空气口径变化的潜在影响ALV,NO,Ĵ噢,NO和d噢,NO。所有患者在测量之前使用支气管扩张剂忍住了。吸烟与ICS目前治疗的效果也由电流比较值评估与谁是有和没有吸入激素治疗的戒烟者和病人。上C环境NO的效果ALV,NO五名COPD患者进行了研究(GOLD0-1) 谁的MEFeNO的测量是来自分析器(标准操作程序的NO-自由空气任一个吸入单呼气的eNO后作和MEF在本作者实验室eNO的测量)与five consecutive breaths of NO-free air made in two sessions separated by 3 h with recording of ambient NO.
研究的对象均无近期(前4周的研究)上呼吸道感染,肺部感染或COPD急性加重。所有受试者均不宜进食任何亚硝酸盐富集食品(即菠菜)考察访问之前。这项研究是经皇家布朗普顿医院和哈尔菲尔德NHS信托(英国伦敦)的伦理委员会,所有的患者的书面知情同意书。
肺功能
FEV的测量1和FEV1这符合美国胸科学会(ATS)标准; /用力肺活量(FVC)与干肺活量计(Vitalograph有限公司,白金汉宫,英国Vitalograph-S)制成。肺容积和一氧化碳气体转移用一个积万事达实验室紧凑转移(埃里希积有限公司Hoechberg,UK)测定,如先前所描述20。
MEFeNO的测量
Standardised single eNO (expiratory flow 50 mL·s-1)通过化学发光分析仪(测量NIOX®; Aerocrine AB,斯德哥尔摩,瑞典),如先前所描述1。MEFeNO的was measured at expiratory rates 10, 100, 200 and 260 mL·s-1by applying resistors of 10, 100, 200 and 300 cm H2ø毫升·s的-1创建和维护的目标流量。MEF使用一式两份进行的肺活量机动测定的eNO1收集高原NO浓度。Mean eNO at each expiratory flow was calculated by the analyser during an NO plateau of ≥3 s with NO variability within 10% of the plateau or ±1 ppb1。患者从分析器吸入 - 自由NO空气,然后与不同的线性电阻呼出。The exhalation time was 20 s for 10 mL·s-1,10 s for 50 and 100 mL·s-1和6 s for 200 and 260 mL·s-1。第二操纵(来估计C环境NO的效果ALV,NO)所涉及的NO-自由空气5个呼吸从分析器随后是标准肺活量机动。Ĵ噢,NO, CALV,NO和d噢,NO如先前所描述(附录1),计算18,24。
统计方法
C之间的相关性ALV,NO和FEV1并使用Spearman等级相关检验确定其他参数。Intra-class correlation coefficient (ICC; table 2⇓)用于每个流单独地对所有受试者。因为这些变量的分布是未知的,并有正常分布分析足够的数据被应用非参数检验。数据表示为平均值±SD和/或±SEM或平均(95%置信区间(CI))。ANOVA用的是Kruskall-Wallis检验用于多重比较进行。对于两组比较,使用Bonferroni校正后曼 - 惠特尼U检验。再现性通过汇集评估SD和奥特曼测试。的p <0.05的值被认为是统计学显著。
结果
MEFENO:重复性,再现性和昼夜变化
平均汇总SD1of all measurements was 0.32±0.60 ppb (table 2⇓)和MEFeNO的测量were highly reproducible (fig 1⇓)。汇集SDanalysis of all the subjects at the flows 10, 50, 100, 200 and 260 mL·s-1was the highest at the lowest exhalation flow of 10 mL·s-1(Ťable 2⇓)。CALV,NO和other measurements (data not shown) made at different visits and time points were highly reproducible and there was no significant day-to-day or diurnal variation (fig. 2⇓)。
对环境NO和NO-自由的空气吸入的影响。MEFeNO的
有没有在C环境无影响ALV,NO,J噢,NO要么d噢,NO(数据未显示)。有C中没有差异ALV,NOmeasured after one (2.0±1.13 ppb; 95% CI 0.63–3.43 ppb; ambient NO 72±27 ppm; 95% CI 38–106 ppm)与five consecutive breaths (2.0±1.45 ppb; 95% CI 0.20–3.80 ppb; ambient NO 64±29 ppm; 95% CI 28–100 ppm) of NO-free air.
支气管扩张的影响
异托溴铵对C没有影响ALV,NO,J噢,NO,d噢,NO和patient's lung function (fig. 2⇓)。
吸烟和ICS对C的影响ALV,NO,J噢,NO和d噢,NO
有使用C无差异ALV,NO要么d噢,NO慢性阻塞性肺病患者与戒烟者之间的差异(3.2±0.2)与3。4±0.1 ppb and 18.1±1.4与13.5±0.9 PL·ppb的-1小号-1, 分别;图。 3⇓)。目前COPD的吸烟者,然而,有更低的Ĵ噢,NO(497±88.1 pL·s-1)比戒烟者(711±81,PL·s的-1;P <0.01)。虽然有向低J A趋势噢,NO慢性阻塞性肺病患者服用ICS,这是不显著。ICS并没有对任何C效果ALV,NO(no ICS 3.4±0.1 ppb与用ICS 3.3±0.2治疗;P> 0.05),也没有对d噢,NO(无ICS 14±0.1与Ťreatment with ICS 17±1.4 pL ppb-1小号-1,P> 0.05;图。 3⇓)。
慢性阻塞性肺病的严重性和CALV,NO,J噢,NO和d噢,NO
C有显著增加ALV,NO在COPD患者中(图4A⇓;Ťable 3⇓℃之间),并且显著负相关ALV,NO和FEV1(r = −0.6, p<0.0001), in COPD patients and normal smokers (fig. 5⇓)。j的水平噢,NO(图。 4b⇓;Ťable 3⇓)为吸烟者-GOLD下0和COPD GOLD3-4比不吸烟的健康对照者。的水平d噢,NO(图。 4c⇓;Ťable 3⇓与吸烟者和健康对照组相比,慢性阻塞性肺病患者的血压升高。研究结果表明,二者之间存在较弱的负相关(r = - 0.4, p = 0.006)d噢,NO和FEV1在所有COPD和吸烟科目。无相关性Ĵ之间噢,NO和FEV1或C之间ALV,NO,J噢,NO和d噢,NO和肺泡体积的FVC的25%时的肺一氧化碳或平均用力呼气流的传输(未示出数据)。
讨论
本研究的主要发现是,升高的eNO在COPD患者中的导出,主要来自肺的外周,但不受吸烟,支气管扩张剂或ICS。目前笔者还表明,MEFeNO的测量是高度可再现的,免费日变化的,并且可以在不同的严重程度COPD患者施用。
重现性和多变性
标识此新技术的变化是对的潜在的临床应用很重要MEFeNO的参数记录在COPD纵向变化。重现的高级别MEFeNO的测量(ICC 0.96)是类似ATS-标准化的eNO测量的高再现性(ICC 0.99)1。的可变性MEFeNOwas not greater in more severe COPD patients, despite the fact that some individuals found it difficult to complete the high exhalation flow manoeuvre (260 mL·s-1)before the required 6 s exhalation time. The most difficult flow to maintain was 10 mL·s-1(汇集SD10。8±1.4 ppb), because of the long duration of exhalation (20 s), but this was unrelated to the degree of airway obstruction. The lack of diurnal variability of theMEF考虑到疾病的性质,以及先前发表的数据显示C没有日变化,eNO在COPD中是可以预期的ALV,NO和J噢,NO在任一或哮喘患者的纤维性肺泡炎13。
环境无影响
环境NO (0 - 138ppm)对C无影响ALV,NO(最低之中由测得的其他参数NOMEFeNO),然后一次吸气与没自由的空气吸入5对C进行同样的效果ALV,NO。这为便携式NO的发展进一步支持分析仪能够在MEFeNO的测量,让CALV,NO可能被COPD患者在家中的未来监控。
支气管扩张的影响
虽然没有变化,看到用CALV,NO和其他无参数或FEV1的异丙托溴铵吸入可减少空气滞留后,它仍然言之过早到什么程度上cALV,NO有关小气道阻塞和/或小气道炎症。也许,这两个因素导致的C水平升高ALV,NO慢性阻塞性肺病,但他们的贡献可能仅一次有效的抗炎治疗方法的开发确定。
吸烟的影响。
有C中没有差异ALV,NO当前吸烟者和戒烟者之间,但是Ĵ噢,NO被减少,因此,证实了以前的研究8,13其示出使用单呼气技术减小的eNO。An acute and transient (1–5 min) increase in J噢,NO一直抽着烟后,已有报道13。这很可能是由于血红蛋白和/或亚硝基硫醇释放吸入NO的。以J的还原噢,NO以及使用所述单呼气技术ENO8很可能是由于双方的eNOS下调11和iNOS在肺大气道上皮细胞12。
相比之下,加用CALV,NOCOPD患者(即几乎两倍高吸烟者)主要是由外周肺和最有可能从iNOS的巨噬细胞和不直接受吸烟肺泡壁衍生6。本作者推测,升高的C-ALV,NO在慢性阻塞性肺病和其相对于所述疾病的严重程度可以是涉及肺泡壁和小气道外围肺部炎症的表现。吸烟可能引发这种炎症级联反应,但没有C的来源有直接的影响ALV,NO。
糖皮质激素的影响
在COPD ICS的作用正受到审查,因为是他们在COPD各种炎症标志物影响的证据。目前的研究表明ICS的基于C无影响ALV,NO要么d噢,NO和一个相当小的减少以J噢,NO。这是从哮喘,其中显着不同的d噢,NO和J噢,NO,但不是CALV,NO通过ICS中显著减少15,22,25。口服类固醇,而不是吸入类固醇激素的短期课程,能够减少ÇALV,NO患者中度哮喘26这表明吸入类固醇激素可能达不到炎症外周气道。这表明的一个重要优势MEFeNO测量慢性阻塞性肺病的炎症过程,这明显不同于哮喘。
COPD严重
COPD的从GOLD阶段0至GOLD阶段4的进展被最强烈地小气道的壁增厚通过修复或重塑过程相关联的4以及气道内壁炎症反应的强度。本文作者推测,严重相关的C的增加ALV,NO在COPD可能反映疾病进展的这一机制。拉低J噢,NO和高CALV,NO可以具有不同的病理生理学作用和角色,并且,因此,可以使用不同的药物,包括iNOS抑制剂或NOS捐助者药理学校正7。本研究显示℃之间的相关性显著ALV,NO两者FEV1和FEV1/ FVC比,这未在任一健康受试者看到27或轻度哮喘15,26,这是cALV,NO在COPD患者中可能反映外周炎症和重塑导致外周阻力增加。CALV,NO可能是一个早期和简单的标记来诊断外周炎症的早期阶段,慢性阻塞性肺病。因此,即使COPD和哮喘的一些患者可能有类似的固定的气道阻塞程度。气道和肺实质炎症的这些疾病中的性质是不同的28和升高的C-ALV,NO可能反映了慢性阻塞性肺病的主要小气道炎症。
C的升高ALV,NO在本研究中,类似于Hogman报道的水平等。17,并且可以指示NO和在肺的外周NO-相关物种的积累,如高iNOS表达已在巨噬细胞被报道五COPD患者的肺泡壁、小气道上皮和血管平滑肌五,6。在肺泡壁iNOS的阳性细胞显著较高的数字更严重的COPD患者29可以解释高水平的c的ALV,NO黄金3-4。有趣的是,将CALV,NO最为升高的患者GOLD1-2和黄金3-4,但有两组间无显著差异。虽然患者在阶段GOLD目前的研究数量4是因为在执行动作的难度小,这可能反映了一个事实,即重度肺气肿患者表现出的iNOS的阳性肺泡巨噬细胞的患者相比较低的百分比与温和的疾病三十。事实上,有些阶段金2患者处于CALV,NO与病情更严重的患者相似。
增厚,气道壁纤维化和粘液的产生增加的预期可能下降d噢,NO在COPD患者中通过增加NO的扩散距离。然而,目前的作者发现高d噢,NO在COPD患者中吸烟者-GOLD对比0和健康的非吸烟者。炎症可通过刺激一氧化氮合酶和增加一氧化氮合酶来增加气道的表面积d噢,NO。NO的消耗也是一种可能性;体内NO与发生反应几种底物如氧气,蛋白质硫醇类(谷胱甘肽),超氧化物。在COPD有产生有毒基团,包括超氧,其可以与NO迅速反应形成过氧亚硝酸盐,亚硝酸盐和硝酸盐的中性粒细胞的数量增加。
优点和局限性
的的eNO分析的非侵入性的这个和相对简单的方法的主要优点是监控ENO,作为炎症的标志物,从肺外周衍生并评估炎症的主要部位在COPD。有,但是,在测量或解释错误的潜在来源MEF需要的eNO值加以考虑。在慢性阻塞性肺病的结构变化包括粘液嵌塞和肺不张,往往共存支气管扩张,支气管扩张和支气管壁增厚。支气管收缩,小气道阻塞,空气滞留,气道分泌过多和粘膜的炎性渗出物的积累在小气道的管腔可导致C的高估ALV,NO生产和支气管壁增厚及气道高分泌可能扭曲d噢,NO值。目前,现有的数学模型,用于计算NO参数的弱点是,这些结构异常尚未纳入分析。这可能会影响另一个因素MEF的eNO在不同严重程度COPD患者是参与交换过程肺的表面积。然而,没有显著相关性NO交换参数和COPD患者肺泡容量之间也不在正常人中发现。最后,在当前作者的计算使用当前的模型假定NO是不反应。可以推测增加的产量的超氧化物在气道中性粒细胞降低了NO集中,它可以在两隔室模型留下下落不明。
结论
本作者的结论是在多个呼出的一氧化氮的测量过期流以确定肺泡一氧化氮浓度反映在患有慢性阻塞性肺病的肺外周炎症;肺泡的一氧化氮浓度不受吸入皮质类固醇治疗或吸烟,并且因此,可以用于评估炎症过程和它的不同的治疗响应提供有价值的附加信息。
附录1,公式,根据呼出气一氧化氮浓度
管理模型的计算公式24,27,31预测呼出浓度(CEXH,ppb)的作为停留时间的函数(Ť水库)时,气道隔间的容积(V空气),并且剩余的三个参数(j噢,NO,d噢,NO, CALV,NO)。
1.çEXH(Ť) = (CALV,NO-颚,NO /dAW,NO)×E×(dAW,NO /V空气׍RES)+(颚,NO /dAW,否)
的参数的数学识别已经详细先前描述:CALV,NO和J噢,NO可以通过使用斜率和通过测量所得到的线性关系的截距来估计V没有(从呼气期间呼吸一氧化氮(NO的消除速率))在多个恒定呼气流速(VË):
2。V没有 = CALV,NO×VE +颚,NO
一旦启用CALV,NO和J噢,NO已经计算出,微软擅长求解器工具被用来估计d噢,NO根据等式。
致谢
作者要感谢M.卡尔森(Aerocrine AB,斯德哥尔摩,瑞典)和B.琼森(斯德哥尔摩,瑞典)的技术帮助。
- 收到2004年11月1日。
- 公认2005年3月26日。
- ©ERS Journals Ltd