摘要
很少有原始研究描述原发性睫状体运动障碍(PCD)的患病率和临床症状的严重程度。本系统综述和荟萃分析旨在识别所有已发表的PCD患者临床表现的研究,并按年龄和性别描述其患病率和严重程度。
我们搜索了PubMed、Embase和Scopus,寻找描述该病临床症状的研究≥我们进行了荟萃分析和荟萃回归来解释异质性。
我们纳入了52项研究,共描述了1970名患者(每项研究范围为10-168名)。我们发现先天性心脏病的患病率为5%。对于报告的其他特征,我们发现了相当大的异质性(I2范围68-93.8%)。即使在考虑了解释因素后,大部分研究之间的差异仍然无法解释所有症状的症状流行率。敏感性分析仅包括经检验确诊的研究,在患病率和异质性方面显示出相似的结果。
研究设计、研究人群选择和症状定义的巨大差异可以解释症状流行的异质性。为了更好地描述这种疾病,我们需要更大的、多中心的、多学科的、前瞻性的研究,包括所有年龄组,使用统一的诊断方法并报告所有症状。
摘要
研究变量之间PCD临床表现的回顾;需要进行大型前瞻性研究http://ow.ly/Y5GC300Sw73
介绍
原发性纤毛运动障碍(PCD)是一种影响纤毛结构和功能的罕见遗传性疾病。与大多数孤儿病一样,PCD研究集中在病理和诊断上。PCD会严重损害粘液纤毛清除功能,并导致多种主要影响呼吸系统的症状[1].生产性咳嗽、鼻炎和上呼吸道和下呼吸道反复感染被描述为主要症状[2,3.]。其他系统的表现也有报道,约有一半的患者被描述为倒立位[4].此外,许多患有PCD的男性存在精子不动或附睾管纤毛功能障碍,导致不育[5].该疾病的流行率估计在1:2000至1:40 000之间[3.,但诊断不足[6].
PCD的临床症状信息主要来自病例系列和反映专家意见的非系统综述。原创研究很少;大多数包括一个小的研究人群,主要由儿科患者组成。描述全部症状的原始出版物很少,关于较不常见症状的数据也很少。在许多疾病中,症状随着年龄的变化而变化是众所周知的,但很少有研究描述来自不同年龄组的PCD患者,并显示症状随时间的变化。PCD患者是一个相对异质性的群体,因为不同中心的诊断和管理方法不同[1,7]。PCD的诊断在国际上仍然不统一,许多中心和国家没有提供大多数推荐的检测方法,因此临床表现在PCD的诊断中继续发挥重要作用。
在本系统回顾和荟萃分析中,我们旨在确定所有已发表的PCD患者临床症状和体征的研究,并描述所有临床表现的报告患病率。这包括上呼吸道和下呼吸道症状的患病率以及不太常见的临床发现。此外,我们旨在描述不同年龄组的患病率和严重程度的差异。
方法
我们事先制定了一个系统评估的方案,将在下面的章节中描述。
搜索策略
我们搜索PubMed、Embase和Scopus在线数据库,以确定描述PCD患者临床表现的研究。为了建立一个搜索词来识别尽可能多的研究,我们首先进行了一个试点搜索。我们搜索1980年1月至2015年4月期间发表的研究,包括发表的摘要。我们在语言和学习设计上没有任何限制。
使用以下术语执行搜索:
PubMed:(((“出现综合症”[tiab]或[tiab]“原发性纤毛运动障碍”或“纤毛运动障碍”(tiab)或“不能移动的纤毛综合症”[tiab])或“纤毛运动障碍”(mh))和(“临床症状”(所有字段)或“临床表现”(所有字段)或“临床表现”(所有字段)))或(((“出现综合症”(tiab)或“初选纤毛运动障碍或纤毛运动障碍或静止纤毛综合征)或纤毛运动障碍(患者或受试者或参与者或病例)和(“1980/01/01”[PDAT]:“2015/04/30”[PDAT])
Embase:“原发性纤毛运动障碍”/syn或“原发性纤毛运动障碍”或“kartagener综合征”/syn或“kartagener综合征”和(“临床症状”:ab或“临床表现”:ab或“临床表现”:ab或患者:ab OR受试者:ab OR病例:ab OR参与者:ab)和([文章]/lim OR[新闻文章]/lim OR[会议摘要]/lim OR[会议论文]/lim) AND [1980-2015]/py
斯高帕斯:(((TITLE-ABS-KEY(原发性纤毛运动障碍)和PUBYEAR > 1979)或(TITLE-ABS-KEY(不能移动的纤毛综合症)和PUBYEAR > 1979)或(TITLE-ABS-KEY出现综合症)和PUBYEAR > 1979))和(TITLE-ABS-KEY(“临床症状”或“临床表现”或“临床表现”)和PUBYEAR > 1979))或(((TITLE-ABS-KEY(初级纤毛OR (TITLE-ABS-KEY(kartagener综合征)AND PUBYEAR > 1979)) AND (TITLE-ABS-KEY(患者或受试者或参与者或病例)AND PUBYEAR > 1979))
在确定了所有符合条件的研究之后,我们在它们的参考文献列表中检查了额外的引用。我们使用Endnote X5 (Thomson Reuters, Philadelphia, PA, USA)引文管理器。
PCD患者的定义
我们将PCD患者定义为作者报告的所有诊断为PCD的患者。这包括了范围广泛的纳入标准,从临床诊断的患者到那些从不同可用的诊断测试(电子显微镜、轻型或高速视频显微镜、鼻一氧化氮(nNO)和遗传学)中得到阳性结果的患者。
研究选择
我们纳入了包含PCD患者临床表现信息的研究,研究人群≥10人。我们根据以下排除标准排除了非原创研究、与主题无关或不包含任何临床信息的研究(如。描述诊断或遗传学)和描述其他罕见纤毛综合征(如Joubert或Meckel-Gruber综合征)的研究。
我们首先通过筛选标题和摘要来决定是否纳入。从我们的初步研究中,我们意识到许多包含临床表现信息的研究并没有在标题或摘要中明确地阐明这一点。因此,我们决定筛选所有描述了PCD患者原始研究人群的研究的全文,因此在全文中包含临床信息的可能性较高,即使在标题或摘要中没有提到。在阅读了所有潜在合格研究的全文后,是否将它们纳入审查的最终决定是由两位审稿人做出的。在纳入的最后一步,我们排除了不包含任何临床信息的研究。两位审查员独立决定,如果意见不一致,在讨论后达成一致决定。
重叠的研究人群
我们确定了所有可能描述同一研究人群的研究,以避免在我们的综述中多次包括同一患者。我们比较作者列表,原产国和部门的研究发生当我们注意到一个相当大的重叠,该研究人群中,我们总是包含在定量合成最近发表的研究,包括更多的病人的信息和/或更多的临床表现。当这两项研究的发表时间间隔≥10年时,我们将它们都纳入研究,因为我们相信它们之间几乎没有显著重叠的可能性。在不清楚是否存在重叠的情况下,我们联系了调查人员进行了澄清。
数据提取
使用Epidata 3.1(www.epitata.dk)软件,我们从所有研究中提取以下信息,包括人群重叠的研究:作者和出版物特定信息、研究特征和PCD患者临床表现报告信息。具体而言,我们提取了出版物详细信息(如。作者姓名、期刊、出版年份、通讯作者所在国家和中心)和研究特点(如。研究年限、研究设计、纳入和排除标准、研究人群规模、研究发生国家、临床类型、参与者年龄和临床表现的年龄分层)。其次,我们提取了PCD患者所有报告的临床表现的广泛信息,如位置倒置、下上呼吸道症状、新生儿症状和其他非呼吸性发现(如。先天性心脏病或不孕不育)。我们提取了每个研究中受影响的个体的数量,并计算了报告的临床表现的患病率。在只给出受影响患者的百分比的情况下,我们计算受影响患者的数量,然后计算流行率。
荟萃分析
我们使用二项数据的随机效应模型对临床表现的转化患病率(Freeman-Tukey双反正弦转化)进行meta分析[8- - - - - -10和评估异质性(I2)在课间[11].随着时间的推移,PCD的诊断已经有了显著的发展,并可能影响了纳入合格研究的患者的特征。因此,我们进行了亚组meta分析,排除了PCD诊断仅基于临床表现或无法获得诊断信息的研究。
为了调查异质性的原因,我们拟合了meta回归模型,每次考虑以下一个解释因素:临床类型(普通儿科、儿科肺科、成人肺科、耳鼻喉科或其他)、患者年龄(成人、儿童或两者)、发表年份(1994年以前、1995-2004年和2005年以来)、纳入的患者数量(< 20,21 - 50,51 - 100和>100例患者)、研究设计(回顾性或前瞻性)和诊断确定性水平(临床诊断、通过电子显微镜证实的诊断或通过电子显微镜和其他测试(视频显微镜、nNO或遗传学)联合证实的诊断)。纳入标准影响某些临床表现患病率的研究被排除在这些特征的荟萃分析和荟萃回归之外。例如,描述Kartagener综合征患者的研究被排除在位置异常、支气管扩张和鼻窦炎患病率的meta分析之外。我们也将这些研究排除在先天性心脏病患病率的荟萃分析之外,因为位置异常的患者比孤立位置患者有更高的先天性心脏病概率。统计分析使用R软件3.2版(www.r-project.org),使用meta包(4.2版),特别是metapprop和metareg命令。
结果
搜索
在排除多个数据库(Pubmed, Embase或Scopus)识别的重复后,我们的搜索识别出1210篇文章(图1)首先,我们通过阅读标题和摘要来筛选纳入和排除标准,排除了1109篇文章。无法找到16项研究的摘要或全文。这导致了101篇文章。在阅读全文后,我们排除了另外49篇文章;19例不包含任何临床信息,30例有大量重叠的研究人群[4,12- - - - - -40].
三对研究人群部分重叠,但数据独特,均纳入定量合成。研究Pedersen和Stafanger[41)和Mygind和Pedersen[42在同一人群中描述了不同的症状。研究米c米肛门等.[43)和J还等.[44只有一小部分重叠,提供的信息大多是独特的。文章的年代hapiro等.[45)和D阿维斯等.[46]在研究人群中有部分重叠,但其中一项仅描述了位置异常,而另一项则更多地描述了临床特征。最终,我们总共纳入了52项研究。
研究特点
表1列出所包含的研究,并描述它们的特点。第51条[2,41- - - - - -90和一个会议摘要[91]共纳入描述了1970例患者,平均每个研究38例患者(范围10-168)。近一半的研究来自儿科诊所或儿科肺科,11项来自耳鼻喉科,4项来自成人肺科,以及12项来自其他科,例如诊断化验所、放射科和病理科(表2).三分之二是单中心研究。超过半数(56%)的研究是在过去10年(自2005年以来)发表的。研究规模相对较小,大多数包括<50例患者。大多数研究(n = 31)来自欧洲,10个来自亚洲,八个来自北美,两个来自南美和一个来自澳大利亚。17项研究包括独生子女(年龄< 18岁),三只包括成年人(年龄≥18年)和32研究描述混合年龄的人口研究,主要包括儿童,只有一些成年人。在这32项研究中,只有11项描述了按年龄分层的临床资料。在大多数研究中回顾性评估了症状(n= 3771%)。PCD诊断采用不同的方法:16项研究仅使用电子显微镜评估纤毛超微结构,29项研究使用额外的诊断测试(nNO、视频显微镜和遗传学中的一项或多项)。五项研究仅根据临床表现诊断患者;两例未描述患者的诊断评估。 Most studies described situs anomalies (92%) and lower (92%) and upper (79%) respiratory symptoms. Other manifestations and health problems were seldom reported: 17 (33%) studies reported on neonatal respiratory distress, 13 (25%) on congenital heart disease, seven (14%) on infertility, three (6%) on hydrocephalus, two (4%) on retinitis pigmentosa and none on renal symptoms.
临床表现流行率
在线补充表S1描述了被纳入研究中常见临床表现的患病率,按原产国分类,包括有重叠人群的研究。对于所有报道的特征,研究之间的流行率差异很大,我们的分析显示了相当大的异质性(I2范围68 - 94%)。图2- - - - - -4在线补充图S1-S11描述了不同研究中症状的患病率。在以下文本和图中,我们报告了五项或更多研究中描述的所有症状。
位置异常
41项(79%)研究明确报道了位置倒置,7项(14%)研究仅报道了患者的心脏位置或使用了“位置模糊”一词,没有任何进一步说明。为了计算患病率,我们将这些症状归纳为位置异常。在排除了专注于描述位置异常高患病率(高达100%)的Kartagener综合征患者的研究后,43个合格的研究中位置异常的患病率从11%到90%(加权平均49%,I异质性2= 71%;在线补充图S1)。
下呼吸道症状
29项(55.8%)研究报告了咳嗽,患病率从14%到100%不等,加权平均值为88%(在线补充图S2)。在24项(46%)研究中,报告了15-100%的患者(加权平均89%)产生的痰(图2).包括肺炎在内的下呼吸道感染也很常见,27项(52%)研究报告了这一情况,加权平均患病率为72%(范围15-100%;在线补充图S3)。支气管扩张患病率(在排除了Kartagener综合征患者的研究后,有29项研究(56%)报道)范围为9%至100%,加权平均值为56%(在线补充图S4)。异质性(我2)下呼吸道症状的流行率从产生痰的89%到咳嗽的94%不等。
上呼吸道症状
28项(54%)研究评估了鼻炎、鼻漏或鼻塞,患病率从9%到100%不等(加权平均75%;在线补充图S5)。26项(50%)研究报告了中耳炎(有或无积液),其患病率从23%到100%不等(加权平均74%;在线补充图S6)。29项研究报道了鼻窦炎(56%,排除了Kartagener综合征的研究),加权平均值为69%(范围10-100%;在线补充图S7)。14项(27%)研究报告了听力障碍,患病率从8%到100%(加权平均36;图3).12项(23%)研究报告了植入金属环的情况,患病率从5%到92%不等(加权平均为55%;在线补充图S8)。14项研究(27%)描述了鼻息肉,加权平均值为19%(范围3-60%;在线补充图S9)。这些上呼吸道症状和健康问题的流行率的异质性范围从68%的鼻息肉到93%的鼻炎和塞环。
其他症状
图4显示先天性心脏病的患病率,这是唯一没有异质性的特征(I2=0%),加权平均为5%(3% - 8%),10项研究(19%,不包括针对Kartagener综合征患者的研究)均有报道。17项(33%)研究评估了新生儿呼吸窘迫,患病率从15%到91%不等(加权平均值为55%;(在线补充图S10) 7篇(13.5%)研究人群为成人或成人和儿童的出版物报道了不孕症,而且这些研究仅对成年患者进行了评估。患病率从15%到79%不等(加权平均30%;在线补充图S11)。在7项关于不孕症的研究中,有4项研究对性别进行了分层。在这四项研究中,58%的女性被评估为不孕;三项研究报告了男性生育能力,在这些研究中评估的男性100%都是不育的。患病率的异质性范围从0%的先天性心脏病到91%的新生儿呼吸窘迫。少数研究报告的其他症状包括复发性头痛、发烧和胃食管反流。 Other health conditions such as hydrocephalus and retinitis pigmentosa, which have been described as rare manifestations of PCD were only reported in three and two studies, respectively, and renal manifestations were not reported in any of the studies.
不同年龄组患病率和症状严重程度的差异
临床表现评估很少描述按性别或年龄组分层。这11项研究分别描述了成人和儿童的症状,通常包括少数成人,他们没有进一步分层到更小的年龄组。没有关于症状严重程度的报告。
子群荟萃分析
在排除了7项诊断仅基于临床表现或没有诊断信息的研究后,对45项通过电子显微镜证实诊断的研究进行了亚组meta分析,或电子显微镜加其他测试显示了与所提出的结果相似的结果。在线补充图S12-S25详细介绍了亚组荟萃分析中所有症状的加权平均患病率、范围和异质性。
多元回归
meta回归显示,所考虑的解释因素只能解释所有症状研究间方差的一小部分。发表年份解释了一些产生痰和鼻窦炎的异质性,在2004年之前发表的研究中患病率更高(p=0.06和0.005)。另一个部分解释异质性的因素是研究起源的诊所类型。尤其是儿科肺科诊所和耳鼻喉科诊所,与普通儿科诊所相比,听力损害的患病率更高(p<0.0001)。纳入患者的年龄也解释了部分异质性,因为与包括独生子女的研究相比,位置异常和支气管扩张在包括成人或成人和儿童的研究中更常见(p=0.004和0.02)。前瞻性研究中,支气管扩张也更为常见(p=0.03)。在使用电子显微镜和其他测试进行诊断的研究中,中耳炎和听力损害的患病率高于仅根据临床症状进行诊断的研究。详细的元回归结果可以在在线补充表S2中找到。
讨论
这是第一次对PCD患者的临床表现进行系统的综述。我们发现先天性心脏病的患病率为5%,其他临床症状的患病率也有很大的差异。这种异质性不能用现有的解释因素来解释。在最初确定的1210项研究中,只有7%描述了该病的临床表现,30项研究报告了重叠的研究人群。大多数研究是回顾性和小规模的,平均每个研究38例患者。它们通常来自专业部门(如。肺或耳鼻喉科),主要集中于下呼吸道和上呼吸道症状。在包括儿童和成人的研究中,只有不到一半的研究报告了按年龄分层的信息。没有研究描述症状严重程度。发表年份、起源临床、纳入患者的年龄、研究设计和诊断确定性与症状流行有关。
这项研究的主要优势在于方法学方法:为了识别合格的研究,搜索没有语言限制,我们包括了会议摘要。由于一些摘要没有提到临床表现,我们筛选了原始PCD研究人群的所有文章的全文,即使在摘要中没有明确提到临床信息。这确保了我们包含了如果我们遵循定制搜索协议就会错过的研究。我们确定并排除了人群纳入标准在某些表现流行中引入明显偏倚的研究。此外,我们继续通过使用所有可用的解释因素进行元回归来解释结果的异质性,但我们不能包括其他已知的可能因素,如作者的个人兴趣。PCD诊断随时间而变化,国家和中心之间也有差异。由于这个原因,我们进行了敏感性分析,排除了所有未通过推荐测试确诊的研究。
由于几个原因,我们将搜索限制在1980年以来发表的研究。首先,较早的研究通常无法在网上获得,或者在网上数据库中没有可用的摘要。第二,自1933年Kartagener首次描述PCD以来,在诊断、理解和描述疾病方面发生了许多变化。第三,1980年以前描述PCD临床特征的研究多为病例报告或小于10例的小型研究,不符合我们的审查条件。
本综述的局限性反映了纳入研究的局限性,即研究设计不充分和存在显著的选择和误分类偏差。在研究设计方面,大多数研究是小型的单中心病例系列研究,从患者病历中回顾性收集临床资料。选择偏差的三个主要来源很明显,如下。1)研究中使用的诊断标准差异很大,从临床诊断到使用多种可用测试(电子显微镜、视频显微镜、nNO和遗传学)确定的诊断,导致诊断错误。虽然目前还没有确定的诊断PCD的金标准,但推荐的诊断算法在过去几年里已经发生了很大的变化。为了解决这个问题,我们进行了亚组meta分析,排除了诊断仅为临床或未描述的研究,我们测试了可用的诊断信息作为meta回归异质性的可能解释因素。2)由于大多数研究来源于专科诊所,因此预计纳入表现较严重的患者,不能认为这些研究人群代表所有PCD患者。3)许多研究都有限制性的纳入标准,例如,只有位置异常的患者或已报道的中耳炎患者,这将增加与选择标准相关的表现的患病率(即。位置和听力损害)。因此,我们排除了人群纳入标准在某些表现流行率中引入明显偏倚的研究(如。研究仅包括卡塔格纳综合征患者的体位异常、鼻窦炎和支气管扩张的患病率。当使用不一致的标准和不同的定义来检测和定义临床表现时,会引入错误分类偏差。大多数研究集中于上下呼吸系统的症状。很少报告其他症状,也几乎没有任何研究单独报告不同年龄组的症状。因此,不可能描述整个生命过程中临床症状的变化。没有报告症状严重程度的信息,如咳嗽频率或痰量。数据收集于不同年龄组由于大多数研究都有相同的设计缺陷,我们没有应用任何质量评估标准来决定哪些研究要纳入荟萃分析。
由于相当大的异质性,应谨慎解释所描述的临床表现特征(先天性心脏病除外)的平均加权流行率。进行荟萃分析是为了量化流行率的变异性,而不是对流行率给出有效的估计。可能的解释因素测试未能解释这种异质性。尽管如此,一些因素仍然有助于解释某些症状流行程度的差异。出版年份反映了诊断的差异,但也提高了对PCD的认识。以前的研究包括了更多患有严重疾病的患者。年龄是影响健康和疾病的最重要因素之一。位置异常和支气管扩张在成人患者中更常见,可能是因为没有位置异常或严重肺部疾病的成人诊断不足,特别是过去。研究人群所在的诊所类型可能影响报告的症状。研究设计对支气管扩张的发现有很大的影响; a standardised protocol for chest computed tomography (CT) imaging and the existence of two evaluators of results instead of one are among the most important factors that could explain the higher prevalence in prospective studies. Diagnostic certainty was associated with higher prevalence of upper respiratory manifestations (otitis media and hearing impairment) in studies with test-proven diagnosis. Mild hearing impairment can remain undetected unless specific tests are performed, which could be more common after test-proven diagnosis. In addition, it is possible that unspecific upper respiratory symptoms play a less important role in the differential diagnosis of PCD compared to situs anomalies and lower respiratory symptoms. The only outcome where the meta-analysis did not suggest heterogeneity (I2=0%)是先天性心脏病,我们发现其患病率为5%。这也许并不奇怪,因为在大多数情况下,严重的心脏病在儿童早期就被诊断出来了。因此,很可能严重的先天性心脏缺陷最不容易受到测量偏差的影响。支气管扩张、听力障碍、不孕症的表现均应随时间增加,统一采用敏感检测(如。胸部CT扫描、听觉图和精子分析)。随着患者年龄的增长,可变的“新生儿呼吸窘迫”可能越来越容易受到回忆偏差的影响。我们在meta回归分析中没有发现这一点(在线补充表S2)。然而,在一项研究中[2],在采用统一方法前瞻性纳入病例的情况下,新生儿呼吸窘迫的患病率儿童(87%)远高于成人(65%)。
在我们的研究中,纳入研究之间的方法学差异不能解释表现流行的异质性。我们认为,患病率的异质性是由于纳入标准的多样性和结果的不充分标准化造成的,这无法在荟萃分析中进行检验。另一种可能的解释是,PCD患者可能有几种不同的表型,类似于囊性纤维化患者[92,93]及儿童哮喘[94,95];不同表现型的比例可能在不同的中心之间有所不同。
我们的综述强调了基于已发表的研究来描述PCD的完整临床情况的困难。今后的研究应符合以下标准:1)报告所有临床表现,包括不常见的;2)评估症状严重程度指标;3)使用清晰、一致的所有临床表现定义;4)对研究人群使用明确的纳入标准;5)从诊断开始,在指定的评估时间点前瞻性地收集数据,并持续终生;6)根据患者PCD诊断的确定性程度进行分层分析。
这些标准可以通过对经过仔细评估的PCD诊断患者进行前瞻性精心设计的多中心研究来实现。另一个重要的资源是国际PCD登记处,该登记处是在欧盟资助的Bestcilia项目框架内建立的[96].
本研究对PCD临床表现进行了系统回顾和meta分析,发现研究之间存在相当大的异质性,不能用方法学上的差异来解释。对更大的、精心选择的人群和明确的结果进行进一步的前瞻性研究,将有助于更好地描述疾病特征,并可能定义PCD的不同表型。
致谢
我们要感谢Janne Estill, Ekaterina Safroneeva和Jingying Wang(瑞士伯尔尼大学社会与预防医学研究所),感谢他们帮助翻译已发表的芬兰语、俄语和汉语研究。
脚注
这篇文章的补充材料可从www.qdcxjkg.com
支持声明:伯尔尼社会和预防医学研究所和南安普敦大学医院的原发性睫状体运动障碍(PCD)研究获得欧盟第七框架计划(EG-GA第35404号BESTCILIA)的资助(原发性睫状体运动障碍更好的实验筛查和治疗).研究人员参与了成本行动BEAT-PCD网络(促进PCD治疗选择的更好证据)(BM 1407)。M.Goutaki、J.S.Lucas和C.E.Kuehni是欧洲呼吸学会PCD诊断工作组(ERS TF-2014-04)的成员B.D. Spycher由瑞士国家科学基金会(PZ00 P3Y147997)资助。M. Jurca由瑞士国家科学基金会资助(PDFMP3 137033)。Sharon D. Dell是由美国国立卫生研究院(NIH)资助的U54 HL09645 8资助的。通过国家转化科学促进中心和国家心脏、肺和血液研究所的NIH罕见疾病研究办公室发起的黏液纤毛清除遗传疾病联合会。本文的资助信息已存放在188bet官网地址开放基金登记处.
利益冲突:无声明。
- 收到了2015年11月19日。
- 接受2016年5月24日。
- 版权©2016人队