摘要
肺清除指数(LCI)来源于氮气多次呼气冲洗试验(N2.-MBW)是评估原发性睫状体运动障碍患者小气道疾病的一种很有前途的工具,但由于其测量时间长,很难应用于常规临床环境。在本研究中,我们旨在评估来自较短冲洗方案的替代指标。
49例原发性睫状体运动障碍患者(平均年龄14.7±6.6岁)和37例对照组(平均年龄14.3±1.4岁)进行N2.-MBW和双示踪气体(DTG)单次呼吸冲洗试验。整体(LCI)和力矩比(M2./M0))、导电(s气孔导度)和腺泡通气不均匀性(DTG斜率III(S三,-主要结果是1)从冲洗指数(>1.64 z评分)检测异常肺功能的能力和2)测量持续时间。
LCI异常值的患病率2.5%在47例LCI患者中有37例(79%)5%47人中有34人(72%)为M2./M047人中有34人(72%)为s气孔导度46名患者中有36名(78%)为S三,-DTG为12 / 35(34%)。均值±sdLCI测量持续时间为19.8±11.2分钟2.5%, LCI 10.8±4.6 min5%和8.6±2.3 分钟s气孔导度.
与标准LCI相比2.5%,LCI检测通风不均匀性5%,弯矩比和s气孔导度纵向研究将表明,在原发性纤毛运动障碍性肺病的病程中,哪种结果在敏感性、持续时间和变异性方面最合适、最实用。
摘要
较短的测试持续时间的替代损坏结果检测PCD患者的通风不均匀性http://ow.ly/ffnL307OzWX
介绍
原发性纤毛运动障碍(PCD)患者反复出现下呼吸道感染和粘液堵塞,最终导致支气管扩张[1.].与囊性纤维化(CF)一样,PCD的异常外周通风比中央气道通气受损的患者更常见,并且许多PCD患者即使具有正常的中央气道功能,即使具有正常的中央气道功能也表现出功能损伤[2.,3.].尽管如此,PCD患者的肺功能通常由肺活量仪监测,而肺活量仪主要测量中枢性梗阻。2009年,欧洲呼吸学188bet官网地址会(ERS)共识声明强调需要提高PCD患者肺功能检测的敏感性[4.].与CF一样,PCD的一些研究表明,惰性气体冲洗试验可能比肺活量测定法更能检测早期肺功能受损。肺清除率指数(LCI)2.5%)是由氮气多次呼吸洗脱试验(N2.-MBW),并计算为达到起始N的1/40所需的肺容积转换2.浓度。使用LCI2.5%在轻度PCD患儿中,评估整体通气不均匀性(VI)与高分辨率计算机断层扫描(HRCT)检测到的结构性肺损伤有良好的相关性[2.,3.].LCI测量的缺点是其在严重影响的患者中的长冲洗时间,阻碍了其在常规临床实践中的实现[5.].
考虑到这一点,缩短气体冲洗协议,如LCI5%[5.–7.和一种基于六氟化氦和六氟化硫(双示踪气体(DTG))的新的单次潮汐呼吸洗脱试验(SBW),似乎有望缩短VI的评估,并提供更具体的评估VI可能在气道树中的何处起源。这些结果变量是检测CF、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)等肺部疾病中扩散和扩散对流依赖的VI的敏感标志物[8.–13].对于PCD患者,较短的气体冲洗方案的诊断性能目前尚不清楚。
本研究的目的是与PCD患者的LCI相比,检查替代气体冲洗变量检测肺功能异常的能力。在第二步中,我们评估了替代气体冲洗方案的测量持续时间。
材料与方法
研究设计
这是一项横断面观察性多中心研究。招募于2013年3月至2015年4月在两个门诊诊所进行。患者和健康对照组接受N2.-mbw随后在同一天的dtg-sbw。只有PCD的患者才能进行额外的肺活量测定法。
学科
我们招募了49名患有PCD的儿童和成人患者,年龄(平均±)sd)14.7±6.6岁。患者于德国(N = 46)和瑞士伯尔尼大学儿童医院(N = 3),招募了大学儿童医院。健康对照(n = 37),招聘了14.3±1.4岁,在伯尔尼儿童医院的外科门诊诊所招募。所有PCD患者均通过指导方针进行了确认的临床,功能性和(如果适用)结构PCD诊断,患有鼻刷样品中的鼻刷样品中的结构[4.,14,15]。PCD诊断依赖于重复高频视频显微镜的至少两个一致的病理结果,以及透射电子显微镜、免疫荧光或遗传学的相关病理学。有关患者特征的更多详细信息,请参阅表1在补充材料和表E1、E2和E3中。对照组均无哮喘或慢性肺病,受试者均无急性呼吸道感染或急性肺加重症状(咳嗽明显增加、痰量或颜色改变、发热或不适)在测量时,该研究得到了波鸿鲁尔大学和伯尔尼Canton伦理委员会的批准。我们得到了18岁以上的家长或参与者的书面知情同意。 以及所有参与儿童和青少年的书面同意。
肺功能评估
氮素多次呼吸冲洗
所有受试者进行两种不同的潮汐气体冲刷测量,三次N2.-MBW和ddg - sbw,带有商用设备(Exhalyzer D, Eco Medics AG, Duernten, Switzerland) [16]根据共识[6.,17].来自N2.-MBW评估了以下指标:LCI2.5%, LCI5%,s气孔导度,s气孔导度*,sacin,s腺泡*和力矩比。具体的扩散和对流依赖的VI估计s气孔导度和s腺泡.s气孔导度由III期斜率(S三,)第1.5次和第6次换气之间的呼出量。s腺泡来自第一氮气s三,并反映了区域亚洲通风不均匀性。LCI.5%,s气孔导度*及s腺泡*根据需要冲洗至1/20(而不是初始氮浓度的1/40)的简化方案计算,*指数甚至更早计算(在严重疾病中有用,其中三,最早在第三次肺换气后,这些值就会形成一个平台)。补充资料中详细解释了所有气体冲洗变量。
单呼吸冲洗
为了在单次呼吸的时间范围内评估腺泡VI,我们应用了DTG-SBW,如前所述,并在补充材料中详细说明[18].用于DTG-SBW的示踪气体混合物含有26.3%氦,5%六氟化硫,21%氧和平衡氮气[10]。DTG的总摩尔质量相当于空气;因此,摩尔质量信号的变化可以追溯到示踪气体[18]。第三阶段坡度计算在过期潮气量的65%至95%之间[10,17,19].根据呼吸模式调整了第三阶段坡度,即建议的潮气量。
肺活量测定
根据ERS/美国胸科学会(ATS)指南,使用Jaeger MasterScreen人体容积描记器(CareFusion,Hochberg,德国)在惰性气体冲洗试验后进行肺活量测定[20]结果变量为1例患者的用力呼气量 s(FEV1.)用力呼气流量为用力肺活量(FEF)的25–75%25 - 75%).
统计分析
对数据分布的目视检查表明没有明显的偏差。冲刷变量表示为平均值±sd(范围)。我们根据惰性气体冲洗结果变量的健康对照组和肺活量测定推荐参考方程计算z分数[21].我们只纳入了在质量控制后至少有两次有效测量的患者的数据。正常上下限(ULN/LLN)定义为±1.64 z-scores [22]连续变量与t检验进行比较。p值<0.05被认为具有统计学意义。肺功能变量比较一致的结果使用kappa统计进行计算,其中<0.4的值被定义为不一致,0.4–0.6的值被定义为中度一致,>0.6–0.8的值被定义为实质一致nt和>0.8为极好的一致性[23].我们评估了受试者内部变异系数(CV=sd/mean×100)对所有患者的所有气体洗脱指标进行三次有效的洗脱试验。在进行两次洗脱试验的患者中,我们计算变异性为较高值和较低值之间的差异占较高值的百分比;详情请参阅补充资料。通过线性回归分析计算洗脱变量和肺活量之间的关系。对正常和异常数据进行二项式比例的McNemar卡方检验,以确定惰性气体冲刷指数是否对VI比FEV更敏感1.. 使用StataTM(Stata统计软件:第13版;美国德克萨斯州大学站StataCorp LP)和GraphPad Prism(美国加利福尼亚州拉霍拉市GraphPad软件公司)进行分析。
结果
所有49名PCD患者和37名对照组均能进行技术上可接受的N2.-MBW和DTG-SBW,所有49名患者均进行了技术上可接受的肺活量测定。受试者的临床特征见表1,以及补充表E1、E2和E3。成功试验的详细信息包含在补充材料和补充图E1中。
能够检测通风不均匀性
LCI.2.5%在PCD患者中显著升高(p<0.001),平均值为±sd(范围)11±3.6(7.0-23),而健康对照组为6.7±0.7(5.3-8.0)。在PCD患者和健康对照组之间,整体VI的其他变量也有显著差异,包括LCI5%(平均差1.8,95%可信区间1.3–2.3)和M2./M0(平均差异9.0,95%可信区间5.7-12.4)(均p<0.001)。s气孔导度PCD患者在0.053±0.022(0.005-0.103)中被显着升高(P <0.001),而健康对照组0.019±0.011(0.002-0.046)。
PCD:S患者腺泡VI的气体冲洗变量也显著升高三,-DTG是−0.259±0.151 (−PCD中的0.690至0.045)对−0.148±0.097 (−0.364至−对照组为0.005(p<0.001)。s腺泡与健康对照组相比,PCD患者的值显著升高(p=0.002)。
大多数PCD患者的气体洗脱变量均高于ULN (图1和表2).对于LCI2.5%,47名患者中的37名(79%)有升高的价值;为了s气孔导度46例患者中有36例(78%)出现高值。在替代冲洗参数中出现异常值的患者比例如下:LCI5%72%,s腺泡49%,年代三,-DTG 34%。在PCD患者中,FEV的病理肺活量测定结果为32%1.FEF为32%25 - 75%. 平均值±sd钒铁1.是−PCD患者的z评分为1.1±1.6。仅包括数据完整或使用ULN/LLN为±1.96的患者sd比较结果(表2)对照组的潮气量大于PCD患者,但差异无统计学意义。平均值±sd潮气量为615±31 与536±27相比,对照组为mL PCD患者的mL(p=0.06)。用McNemar卡方检验计算表明LCI5%,米2./M0,米1./M0,s气孔导度和s腺泡在检测VI方面比FEV更敏感1.(p<0.05)。s腺泡*和S三,-DTG对FEV比较敏感1..
气体冲刷测量的持续时间
LCI.2.5%测量持续时间为19.8±11.2分钟(5-61分钟)。正如预期的那样,几个替代的结果变量需要更少的时间。s气孔导度和s腺泡平均要求8.6±2.3分钟(5-14分钟),LCI5%要求10.8±4.6 最低(4.3-22.6 min)和S三,-三次测量的DTG仅为5分钟(表2).
不同肺功能指标的测试内变异性
总的来说,获得两项试验和三项试验的患者的变异性相似。从曲线下面积(力矩比,LCI)得出的指数变异性很低,介于4%到10%之间,PCD患者和对照组之间具有可比性。相比之下,从第三阶段斜率得出的指数的可变性(s腺泡,s气孔导度,年代三,-DTG)与PCD相比,两组两组的24%和76%,并系统地较高(补充表E4)。对于大多数变量,PCD患者的CV趋于低于健康对照(补充表E4)。对于30名PCD的患者仅发现类似的结果,只有两个有效的试验(补充表E5)。
肺功能变量与LCI的一致性2.5%检测通风不均匀性
使用kappa统计,我们发现两组在检测肺功能异常方面的一致性较差(kappa系数=0.4)s气孔导度和LCI2.5%.LCI之间的协议5%,米1./M0和M2./M0,分别与LCI2.5%在检测肺功能异常方面,kappa系数在0.6和0.7之间,具有实质性意义(表2).
LCI之间的关联2.5%,更短的气体冲洗结果和肺测量
我们发现LCI之间存在良好的相关性2.5%和s气孔导度*(R)2.=0.47,p<0.001),但不在LCI之间2.5%和s气孔导度(r.2.=0.03,p=0.238),见图2补充图E2。与LCI显著相关2.5%LCI5%(r.2.=0.8)和S三,-DTG(R2.=0.4),如所示图3补充图E3。两者之间有显著的关联s气孔导度和s气孔导度*(R)2.=0.3, p<0.001)s腺泡和s腺泡*(R)2.= 0.7, p < 0.001)。
LCI.2.5%与FEF呈负相关25 - 75%(r.2.=0.5,p<0.001)和FEV1.(r.2=0.4, p < 0.001)。s三,-DTG与FEF相关25 - 75%(r.2.=0.2,p<0.001)和FEV1.(r.2.=0.18,p=0.012)。s腺泡与FEF呈负相关25 - 75%和FEV.1.虽然s气孔导度与FEV无关1.或FEF25 - 75%,如表3和补充表E6。
讨论
主要发现
我们确认先前研究的结果显示PCD肺病中VI的高普遍性。在这项研究中,我们首次展示了全球和对流VI的第一次,不仅可以估计LCI2.5%,但也可通过LCI等替代冲刷变量进行5%,弯矩比和s气孔导度.与LCI相比2.5%, LCI5%和s气孔导度由于测量持续时间较短,这三个气体冲洗变量在检测病理性肺功能方面似乎比肺活量测定更为敏感;然而,结果变量之间的生理差异可以解释持续时间、敏感性和受试者内部变量的差异y、 总的来说,我们的研究结果表明新的结果变量,例如LCI.5%,弯矩比和s气孔导度,可能是PCD患者常规临床实践中检测整体和对流依赖性VI的有希望的结果指标。
与以往研究的比较
敏感肺功能技术被认为是目前评估小气道早期VI的金标准。与以前的文献一致,我们已经证明LCI5%与标准LCI一样敏感2.5%,对PCD患者所需时间更少[24].在我们的结果中,使用5%的氮气冲刷截止值,将进行三次冲刷试验所需的时间减少到截止值2.5%所需时间的一半,而不会降低灵敏度。力矩比和LCI5%与LCI密切相关2.5%因此有可能成为节省时间的替代方案。在本研究中,我们考虑了LCI2.5%作为金标准,关于如何最好地评估PCD患者的VI,目前尚无共识。
我们还报告了PCD中缩写阶段III斜率指数的第一次数据。然而,与LCI相比,对异常肺功能的敏感性和最高的测试内变异性2.5%限制了它们作为LCI替代方案的当前适用性2.5%在轻度到中度PCD肺病中。
既往对非cf型支气管扩张患者的研究表明LCI2.5%和s气孔导度与健康对照组相比显著升高[25,与本研究中PCD患者的发现相似。我们假设PCD肺疾病主要影响小的对流依赖气道。这是由异常的高患病率所支持的s气孔导度在这项和以前对PCD患者的研究中发现[3.].此外,类似于LCI之间缺乏关联的糟糕协议2.5%和s气孔导度在我们和以前的研究中[2.]建议s气孔导度以及在航空公司不同地点产生的LCI测量值VI。s气孔导度可能更容易受到固定呼吸模式的影响。这可以解释为什么在HRCT中LCI和力矩比似乎与结构变化更密切相关s气孔导度[3.].在后一项研究中,HRCT扫描和肺功能在同一天没有进行,这也可能具有影响的结构功能关系。VI指数与结构变化之间的关联似乎也受到了使用中的示踪气体的影响[3.,26].因此,确定两个LCI似乎是明智的2.5%,及伦敦国际学院5%以及s气孔导度以全面研究PCD患者肺功能损害。疾病表型的变异可能需要不同的检测以检测特定类型的肺损伤[27].
在本研究中,我们首次报告了III期坡度指数(s气孔导度*及s腺泡*)在PCD患者中,我们没有发现s气孔导度和FEV.1.或LCI2.5%,但我们确实发现了两者之间的联系s气孔导度*和钒铁1.和LCI2.5%(补充图E4和E5).评估s气孔导度*及s腺泡*可能是明智的,因为s气孔导度在肺循环3至4次后,由于III期斜率早期变平,严重肺部疾病患者的计算是扭曲的s腺泡第一次呼吸的第三阶段斜率在这一点上已经达到最大值[28]因此,简化的III期斜率指数除了具有缩短试验时间的优点外,还可用于在广泛的疾病严重程度范围内保持检测VI的敏感性。此外,我们的研究结果表明s气孔导度*与LCI呈正相关2.5%和肺量测定法,而s气孔导度有趣的是,其他研究组也发现LCI之间存在关联2.5%和s气孔导度*在CF中,支持我们在PCD中的研究员的生理合理性[29].我们假设s气孔导度*类似于肺的快速通气肺室。这些肺室被认为主要对MBW的早期阶段起作用,并确定LCI的大小和s气孔导度* (30].需要进一步的研究来检验这一发现是否是由于数学或生理问题造成的。
在我们的研究中,s腺泡在检测VI时中度敏感。之前的一项研究表明s腺泡和HRCT[3.]在本研究中,DTG-SBW的敏感性低于s气孔导度和LCI2.5%结论:与其他慢性肺部疾病如COPD和哮喘相比,弥散依赖性VI在PCD患者中的影响较小三,-DTG可能对某些表型的患者更有用,目前尚不清楚[31].与之前的观察结果一致,FEF25 - 75%没有增加PCD患者肺活量测定的解释,因为FEF25 - 75%和FEV.1.他们同样具有歧视性[2.].M1./M0与FEV中度相关1.以前的研究已经证明了M1./M0敏感地测量CF的治疗反应[32,说明该参数在PCD患者中也有应用前景。
我们假设,本研究中关于冲洗参数相关性和敏感性的不同结果可能是由PCD功能、超微结构和遗传缺陷的多样性、应用的冲洗程序的不同或受试患者年龄的差异引起的不同气体冲刷指数的长期重复性和灵敏度[33吸入或抗生素治疗等干预措施。
优势和局限性
考虑到PCD是一种罕见的肺部疾病,其患病率约为1/10 000 [34],我们能够在本研究中纳入相对较多的PCD患者。
PCD的诊断依赖于实际的建议,研究人群显示了主要是儿科PCD队列的典型临床特征。毫不奇怪,我们的发现与之前的研究一致,这些研究发现PCD的值升高s气孔导度和LCI2.5%对PCD患者的影响[2.,3.].使用相同的设备、软件和方案获得当前研究的所有数据。所有测量均由同一人(SN)进行质量控制和分析。
我们无法在所有患者中执行DTG-SBW,因为制造商在一定时间内交付了错误的气体混合物。然而,与其他研究相比,PCD患者执行DTG-SBW的数量仍然很高,并允许有意义的解释[9,19].健康对照组仅在一个中心进行评估,他们的年龄分布与患者略有不同。然而,1)根据身高或年龄进行调整后,我们的分析结果并没有改变,2)用相同设备测量的公布的正常值与我们的相似[3.]3)中心之间健康对照组的测量差异预计远低于PCD患者和对照组之间的差异。最重要的是,我们的发现并不依赖于对照组的绝对值。
综上所述,本研究提示LCI5%,弯矩比和s气孔导度可能是LCI的有希望的替代品2.5%对于PCD患者常规临床实践中的肺功能监测,尽管其中一些参数的变异性很高。我们建议LCI5%,弯矩比和s气孔导度结果变量是否可以在比LCI更短的时间内在潮汐呼吸中测量2.5%,与所有其他气体冲刷变量和肺活量测定相比,它们具有较高的检测VI的灵敏度。它们是否只是提供了更全面的PCD呼吸障碍的图像,还是提供了额外的生理信息,从临床角度来看是有帮助的,需要在未来的研究中确定。
补充材料
补充材料
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补充方法和表格ERJ-00466-2016\U增补
补充图E1erj - 00466 - 2016 - _fig_e1
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致谢
作者要感谢所有儿童及其家庭参与本研究。作者要感谢所有研究护士对患者的护理、肺功能测量和招募儿童的支持。
作者贡献:S.Nyilas、A.Schlegtendal、P.Latzin和C.Koerner Rettberg设计了研究概念。S.Nylas和A.Schlegtendal收集了研究数据。尼拉斯分析了数据。S.Nyilas、A.Schlegtendal、F.Singer、M.Goutaki、C.E.Kuehni、C.Casaulta、P.Latzin和C.Koerner Rettberg解释了数据。尼拉斯起草了手稿。所有作者都修改了手稿。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
支持声明:本报告的工作由博特纳基金会和林德集团资助。资助者在研究设计、数据收集和分析、决定出版或准备手稿方面没有任何作用。本文的资助信息已存放在开放资助者登记处。
利益冲突:未声明任何利益冲突。
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