摘要
慢性呼吸道疾病会影响生长和营养,这会影响肺功能。我们调查了原发性睫状剂量障碍患者(PCD)的高度,体重指数(BMI)和肺功能。
在本研究中,基于国际PCD (iPCD)队列,我们使用世界卫生组织(WHO)和国家生长参考数据计算了身高和BMI的z-scores,并评估了它们与年龄、性别、国家、诊断确定性、诊断时年龄、器官侧度和肺功能的多水平回归模型解释重复测量。
我们分析了1609名iPCD队列患者的6402项测量结果。在所有年龄组的男性和女性患者中,与WHO (z-score - 0.12, 95% CI - 0.17至- 0.06)和国家参考文献(z-score - 0.27, 95% CI - 0.33至- 0.21)相比,身高均有所降低,但国家间存在差异。在生命早期诊断的患者中,身高和BMI较高(p=0.026和p<0.001),并与1秒用力呼气量和用力肺活量z评分密切相关(p<0.001)。
我们的研究表明,PCD患者从早期生命中的增长和营养均受到影响,并且与肺功能强烈相关。如果受到纵向研究的支持,这些研究结果表明,具有多学科管理和营养建议的早期诊断可以提高PCD中的生长和延缓疾病进展和肺功能损害。
摘要
多学科管理和营养建议可以提高PCD的增长和延迟肺功能损害http://owl.ly/5iqz30gb4mo.
介绍
慢性呼吸系统疾病可延缓儿童的生长和体重增加,并导致成人身高和体重指数(BMI)下降。疾病及其各自的治疗都可能导致这种延迟[1那2].患有哮喘的儿童往往生长较慢,因为较高的静息能量消耗[3.]及延迟发育期[4.,或皮质类固醇药物[5.].在囊性纤维化(CF)和支气管肺发育不良患者中,儿童时期的生长和营养也与晚年的肺功能有关[6.那7.].因此,监测BMI和身高是对慢性肺部疾病患者(如慢性阻塞性肺疾病和CF)的最新护理的一部分[8.那9.],就像它们被用作健康人的生长和营养状况的指标[10].虽然对哮喘等常见肺部疾病患儿的生长发育和营养状况的研究较多,但对原发性纤毛运动障碍(primary睫状运动障碍,PCD)等罕见肺部疾病患者的身高和BMI了解较少。
遗传异质疾病PCD影响10万人中的大约一个人;虽然很少见,但很可能是下降的[11].它的特征是发生突变,削弱运动纤毛的功能,从而影响全身器官,特别是呼吸系统[12].迄今为止发表的少数研究发表了矛盾;有些建议增长受损[13-15],而其他人则没有[16那17].以前所有的研究都是相对较小的,主要包括儿童,而且来自一个或只有几个中心。现有研究的另一个局限性源于身高和BMI的参考值。这些值因国家而异,但研究很少使用国家参考值[15那17如果要将PCD患者的增长与其健康同龄人进行比较,这是必要的。
我们假设PCD患者的高度和BMI在幼儿早期受损,并且与肺功能有关,因为它们在其他严重的肺部疾病。我们获得了国际PCD(IPCD)队列中患者的高度和BMI值,我们与国家和国际参考价值观相比。我们研究了增长差的决定因素,包括性别,年龄,居住国和诊断确定性。我们还研究了儿科患者的增长及其对患者诊断患者的年龄的依赖,以及它们的生长是否与肺功能有关。
方法
研究人群和研究设计
iPCD队列是一个大型的、回顾性的PCD患者国际队列,是在欧盟FP7(第七框架计划)项目“初级纤毛运动障碍更好的实验筛查和治疗”(BESTCILIA)期间开发的。它包括人口统计数据和关于诊断测试、临床症状、生长、肺功能和治疗的信息。来自18个国家3000多名PCD患者的临床和诊断数据使研究人员能够提出有关临床表型、自然史、预后因素和治疗效果的问题。iPCD队列的详细资料已在其他地方说明[18].在本研究中,我们纳入了所有在分析时(2016年4月)已经交付、清理和标准化的iPCD数据集,并具有身高和体重的横截面信息。有关道德审批的信息可以在网上找到补充材料。
PCD诊断
现有的PCD诊断技术发展迅速[19].目前的建议包括综合测试[20.],但检测的可用性因国家而异[19].因此,PCD患者还没有采用类似的方法进行诊断。我们根据现有的检测结果,将iPCD队列中所有具有强烈临床怀疑的患者分为三个诊断亚组。第一个亚组包括明确的PCD患者,其定义是基于ERS PCD诊断工作组最近的指南[20.],通过Hallmark透射电子显微镜发现和/或鉴定的双曲线PCD遗传突变。第二个子组,可能的PCD,包括高速视频显微镜发现和/或低鼻部一氧化物(NNO)的患者。第三个子组包括临床PCD诊断的患者。这补充材料描述诊断详细信息。
身高和BMI.
我们检查数据质量,以确定异常值和不可信值,并在必要时联系贡献者,以解决此类问题。根据世界卫生组织(WHO)提供的国际参考值,我们计算了年龄和性别调整后的身高和BMI z得分。21]和国家参考值(来源列于补充表S1).
可用于高度和BMI的增长参考为高达19岁(或在某些国家,高达20岁)的人。对于<20年龄的患者,基于确切的年龄特异性参考,我们计算了高度和BMI Z分数。对于≥20岁的患者,我们根据19岁的参考价值计算高度Z分数;这些描述了最终成人身高。我们还根据19岁的参考价值计算成人的BMI Z分数,因为成年人目前没有任何BMI Z评分参考。我们将矮小的身材定义为高度Z分数≤-2;体重不足,作为BMI Z分数≤-2;和超重,作为BMI Z分数≥2,根据世卫组织使用的定义。
高度和BMI的决定因素
在以下因素中,我们调查了高度和BMI的协会:性别,年龄,居住国,诊断确定程度,诊断时的年龄,在高度测量时诊断,器官横向和肺功能。男性和女性PCD患者之间的生长可能不同,这表现为儿童时期缓慢和/或营养不良,并减少最终成年高度。各国之间的差异可以揭示疾病管理的种族变化或差异。在儿童中,较年轻的年龄的诊断可能会提高增长,因为它将允许早期引入最佳疾病管理。患者SITUS INVERSUS.可能没有那么严重,因为他们通常在症状出现之前就被诊断出来了。关于我们如何对所选变量进行分类的详细信息见补充材料。
肺功能
我们选择了1秒的强迫呼气量(FEV1)和强迫肺活量(FVC)作为肺功能指标,并使用全球肺功能倡议(GLI)参考值计算年龄、性别、种族和身高调整z-scores [22].所有肺功能测量都进行了质量检查,自2005年以来,这些测量都是根据欧洲呼吸学会/美国胸科学会(ERS/ATS)指南进行的[188bet官网地址23].根据国家建议进行早期的测量。
统计分析
我们比较了使用Chi平方试验的包括和排除(无可用的生长测量)患者的基本特征(性别,年龄和国家)。我们将整体研究人口的高度和BMI Z分数与国家和世卫组织的参考值进行比较,使用具有固定截距(与参考群体的差异)的混合线性回归模型,以及随机拦截来解释同一患者的重复测量。此外,为了识别高度和BMI的决定因素,我们在这些模型中包括针对性别,年龄,国家和诊断确定的固定效果。我们通过执行似然比(LR)测试来测试患者组之间的高度和BMI差异。我们使用加权效果编码编码了回归模型中包含的分类预测变量。因此,给定类别的估计参数代表了与群体的平均Z分数差异意味着[24那25].我们在患者的亚组中进行了敏感性分析,确定了一个明确的PCD诊断[20.].为了检验我们的研究结果的稳健性,我们进行了敏感性分析,每个患者都进行了一次测量(身高和BMI)。
然后,我们分别对儿童(年龄<20)和成人(年龄≥20)分别进行分析,调查疾病是否仅延迟增长,或者也影响了最终成人高度。对于BMI而言,我们只重复了儿童的分析,因为≥20岁的BMI Z-Score引用没有目前不存在。我们在儿童多变量线性回归模型中诊断诊断,以测试是否在诊断时的年龄影响生长和营养。
最后,我们评估了FEV之间的关联1和FVC,高度和BMI在肺功能信息中的单独多变量线性回归模型中。FEV.1和FVC在目视检查散点图后作为线性项纳入。我们使用STATA 14.1统计程序和R 3.2.3进行所有分析。
结果
人口特征
二十个中心在分析时从2675名患者提供数据,16个国家(2131名患者)的数据集中有18名(2131名患者)的增长信息(补充图S1).1609例患者(6402例)获得了计算z评分所需的信息(身高、体重、测量日期和性别)。器官侧方缺损1054例,肺功能959例。
由于增长数据不足(补充表S2, p<0.001),并在不同的居住国家有所不同(p<0.001)。性别分布几乎是均匀的,超过一半的患者(58%)来自欧洲的医疗中心。表格1总结了研究人群的特征。使用最近的PCD诊断任务组指南[20., 66%的患者被定义为明确的PCD, 16%为可能的PCD, 18%仅为临床诊断。大多数患者是在儿童时期确诊的(0-9岁时50%,10-19岁时28%)。
PCD患者的身高和BMI与国内和国际参考值进行比较
与国家和国际参考文献相比,PCD患者较短(表2).在不同性别和年龄段的患者中,均观察到身高下降的情况,其中146名患者(9%)身材矮小(表3那图1).结果不同于国家之间,但高度通常低于各自的国家参考资料(表3那图2.).只有居住在塞浦路斯、法国和瑞士的患者身高z值正常。男性和女性的身高差异不大,但没有达到统计学意义(LR p=0.072)。我们发现,与国家和世界卫生组织的参考文献相比,诊断确定性水平之间没有高度差异(LR p=0.897和p=0.531;表3和补充表S3).身高缺陷在年龄组之间存在差异,儿童身高缺陷较大(LR <0.001,表3).
总体而言,与国家和国际参考文献相比,PCD患者的平均BMI略高于正常正常表2).在研究期间的至少一次测量中,105名患者(6%)体重不足,405名患者(25%)超重。≤9岁儿童的BMI低于正常水平(补充表S4那图3.).结果BMI随国家和年龄组的不同而不同,老年参与者的z分数增加(LR p<0.001)。在大多数国家,BMI高于国家参考指数;在一些,它是相似的(补充表S4那图2.).只有来自塞浦路斯的患者表现出降低BMI。男性比女性更高(LR P = 0.019,补充表S4),但在诊断群体中没有差异(补充表S4).结果类似,与世卫组织的参考相比,所有国家/地区的Z分数略高,除法国和荷兰(补充表S5).
器官横向未预测高度或BMI(补充图S2LR, p > 0.698)。敏感性分析只包括明确诊断为PCD的患者(1054例)和每个患者只包括一次测量的患者(1601例),返回的身高和BMI结果与原始模型相似(表2和补充表S6-S9).
儿童的成长和诊断年龄的关系
1226名经证实患有先天性多发性疾病的儿童身高下降的儿科病人的分析(表2和补充表S10).年龄组之间的赤字不同(LR P = 0.008,补充表S6).年龄≥15岁,诊断较晚的患者有较大的身高缺陷(LR p=0.026,补充表S10).439名成年患者的最终身高被降低(表2和补充表S7),以及所有诊断组别(补充表S11),结果不同于国家(LR P <0.001)。
总体而言,儿童的BMI与国家参考资料相似(表2和4.),但随着年龄的增长而增加(LR P <0.001);学龄前儿童(≤4岁)有较低的BMI Z分数(表4).诊断时的年龄与BMI z-score呈线性相关(LR p<0.001);较早诊断的儿童在测量时的BMI高于较晚诊断的儿童(表4).≤4岁诊断的儿童BMI z得分高于正常儿童,≥15岁诊断的儿童BMI z得分低于正常儿童。
与肺功能相关
在959例有肺功能数据的患者中(中位年龄16岁,四分位区间19),我们发现身高、BMI和FEV之间存在正相关关系1和肺活量(图4.).患者更高的FEV1Z分数较高(每次额外的FEV Z分数增加1Z-Score 0.05,P <0.001;95%CI 0.04-0.07)并具有较高的BMI Z分数(每个额外的FEV Z分数增加1Z-Score 0.17,P <0.001;95%CI 0.15-0.19)。类似地,具有更高的FVC Z分数的患者具有较高的高度Z分数(Z-Score每个额外的FVC Z-Score 0.03,P <0.001; 95%CI 0.05),并且具有更高的BMI Z分数(每次额外的FEV Z分数增加1Z-Score 0.17,P <0.001;95%CI 0.09-0.24)。
讨论
总结的结果
PCD患者的高度Z分数低于国际和国家增长参考。所有跨国年龄组(包括完全成熟的成年人)比参考人口短。整体队列的BMI略高,但幼儿低于正常。这些结果涉及所有诊断和器官横向亚组。在后期年龄的诊断与儿童的较低高度和低级BMI相关,肺功能(FEV1和FVC)与男性和女性的高度和BMI以及所有年龄组的阳性相关。
的优势
iPCD数据集代表了目前在发达国家跟踪的大多数已知PCD患者。因此,我们的研究组比以往任何研究PCD患者的生长和营养及其与肺功能的关系的研究都要大一个数量级。这种方法首次允许在年龄、国家和诊断确定性水平之间研究PCD患者的身高和BMI差异。
PCD诊断随着时间的推移而变化并在各国之间变化。因此,我们利用敏感性测试来加强了我们的敏感性测试,该试验仅包括具有明确的PCD诊断的患者,基于最近的ERS PCD诊断工作组的诊断指南[20.].我们使用了国际和国家参考值,而不是仅仅依靠世卫组织儿童生长标准,进一步加强了研究结果。儿科协会通常倾向于国家参考资料,这样可以将患病儿童与来自同一国家的健康同龄人的生长情况进行比较[26].
限制
iPCD队列包括主要来自具有更先进诊断能力的中心的患者;一些国家的患者人数不足。在一些没有更新国家参考资料的国家,增长模式也可能发生了变化。
我们通过计算成人患者的BMI Z分数,根据成人患者的BMI Z分数,根据成人患者的BMI Z分数,根据成人患者的参考价值,弥补了成人的参考资料[27].然而,这并不是完全令人满意的,因为正如瑞士健康调查表明的那样,BMI随着年龄的增长而增加[28].因此,我们认为我们的BMI结果主要适用于儿童。对于成人,我们需要在PCD患者和适当的成人对照组之间进行比较,目前超出了本研究的范围。
没有记录所有患者的种族信息;因此,身高和BMI z-scores是使用居住国的国家参考数据计算的。对于未知种族的患者,我们计算FEV1使用其他/混合GLI参考值和FVC Z分数。我们假设这影响我们的结果仅限于,特别是由于南亚可能的患者,已知具有不同的肺功能参考价值,占我们研究人群的不到5%。
与其他研究比较
以往对生长和PCD的研究结果差异很大(补充表S12).在比利时的一项比较中,168名PCD患者与国家参考文献相比,PCD患者更短(z-score - 0.53, 95% CI - 0.85至- 0.22),但BMI值正常[13].在六个北美中心,118名儿童中的大多数均在正常参数内下降,但CCDC39和CCDC40突变的儿童表现出降低的高度,BMI和FEV1,与那些有不同突变的人相比[16].在意大利的三个中心,丹麦和英国的3个中心高度和BMI的比较使用英国生长参考,得出的高度和BMI是正常的[17].另一位捷克比较PCD患者对国家参考的比较,发现7-13岁的儿童较短,即使所有年龄段的BMI正常。他们的身高Z分数在儿童时下降到9年龄,但高度差异不依赖于诊断时的年龄[14].然而,与各自的英国和捷克国家参考文献中的每一个都表现出最小的差异和缺乏权力。
对于其他呼吸系统疾病,已经广泛研究了生长和营养和肺功能之间的关联。采用支气管扩张性发育不良的例子,2岁的营养状况在后期儿童时期预测肺功能[6.].同样,3岁的患者患有更好的增长和营养患者在6年内也具有更好的肺功能[7.].此外,在以色列的PCD和CF患者的比较中,BMI在34名PCD患者中较低,而不是在130名CF患者(有胰腺功能不足)和BMI和FEV1趋于相关(r=0.44, p=0.06) [15].
解释结果
这些发现意味着什么?不可能从横断面数据得出生长和肺功能之间的关联方向。然而,很有可能肺功能较差导致呼吸力增加和静息能量消耗增加,从而影响PCD患者的生长。例如,由于吞咽痰液或反复感染导致食欲下降而引起的营养不良可进一步损害肺的发育[29.].这是由CF研究的证据支持的,这表明营养支持有助于减少死亡率[30.那31.].
我们的数据表明比迄今为止的其他任何其他人更强烈的,PCD患者的增长开始在初期从常数发散。这可能意味着遗传原因。近亲群体的PCD普遍率较高[32.据报道,近亲繁殖有助于减少高度[33.].原发性(非含量)纤毛在骨细胞中发挥机械信号传导的作用,但骨骼生长中可能的作用尚未测试[34.].最近的一项研究报告了198名英国PCD患者的23%的轻微脊柱侧凸,这可能具有减少高度的额外效果[35.].CCDC39和CCDC40突变儿童的身高和BMI较低[16,导致特定的超微结构缺陷(内动力蛋白臂缺失和微管组织紊乱),影响12%的PCD病例[36.那37.].我们只有少数患者的遗传数据,不能进一步追求这一点。然而,基于它们的低普遍性,单独的这些突变无法解释我们的研究结果。
PCD中常见的慢性和复发性感染可能会对儿童期的快速生长产生负面影响,在儿童期,生长所需的营养物质可能被用于免疫防御[38.那39.].或者,口服或吸入的皮质类固醇(IC)可能发挥作用。早期对PCD中心的欧洲调查报告了所有中心的15%的常规使用IC,特别是在北欧[40].PCD患者也可能在PCD诊断前被误诊为严重哮喘,并接受全身皮质类固醇或高剂量ICS治疗。iPCD队列只有少数患者使用皮质类固醇的数据,因此我们无法验证这一假设。
结论
未来的研究应理想地从出生通过成年期地收集纵向数据,以评估高度,BMI和肺功能的变化随着时间的推移,并使用适当的统计方法调查他们的关联方向[41.].这也将允许评估不同治疗策略和复发性感染对肺功能疗程的影响。从临床角度来看,我们的研究结果表明,早期诊断,随后多学科管理可能会延缓疾病进展,提高生长。监测高度和BMI,如有必要,早期的营养干预措施应成为PCD诊所的常规护理的一部分,以最大限度地提高肺生长和延缓疾病进展。
补充材料
披露
补充材料
t . FerkolERJ-01659-2017_FERKOL.
例如HaarmanERJ-01659-2017_HAARMAN.
分子量是利erj - 01659 - 2017 - _leigh
卢卡斯J.S.二ERJ-01659-2017_LUCAS.
S.D.Sagel.ERJ-01659-2017_SAGEL.
P. yiallouros.ERJ-01659-2017_YIALLOURO.
致谢
我们要感谢所有患者在PCD队列及其家庭中,我们感谢与我们密切合作的PCD患者组织。我们感谢所有的研究人员,这些研究人员在帮助收集和进入数据,并在整个建立IPCD队列中与我们密切合作。我们感谢Zorica Zivkovic(儿童医院为肺病和TB,医疗中心“Dragisa Misovic”,Belgrade,塞尔维亚)为来自她中心的患者提供患者。我们赞赏Edwige Collaud和Anna Bettina Meier(瑞士伯尔尼大学社会和预防医学研究所)的工作,帮助我们为一些国家的高度和BMI Z分数计算。我们还感谢Kali Tal和Christopher Ritter(瑞士伯尔尼大学社会和预防医学研究所)为他们的编辑建议。
作者贡献:C.E. Kuehni和M. Goutaki提出了这个概念并设计了这项研究。M. Goutaki和F.S. Halbeisen对数据进行了清理和标准化。M. Goutaki在B.D. Spycher的指导下进行了统计分析。所有其他作者都参与了研究进展的讨论并提供了数据。C.E. Kuehni, M. Goutaki, B.D. Spycher, F.S. Halbeisen和J.S. Lucas起草了手稿。所有作者都对迭代做出了贡献,并批准了最终版本。C.E. Kuehni和M. Goutaki对内容承担最终责任。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com.
支持声明:国际小型睫毛仪式(IPCD)队列的发展由欧洲联盟第七框架计划(例如,GA No.35404 Bestcilia:原发性睫状剂量障碍的更好的实验筛查和治疗)。瑞士国家科学基金会(SNF 320030_173044)支持伯尔尼(SNF 320030_173044)的主要睫状体和预防医学研究所(ISPM)研究所支持,并从伯尔尼,圣加仑,Vaud,Ticino和Valais,以及Milena-Carvajal Pro Kartagener Foundation。C. Kuehni由瑞士国家科学基金会(SNF32003B_162820和SNF32003B_144068)提供支持,而南安普敦和伦敦的国家PCD服务受到英国国家卫生服务(NHS)的资助。研究人员参与了更好的证据,以提前PCD(BEG-PCD)网络的治疗选择(成本动作BM 1407)。瑞士国家科学基金会奖学金(PZ00P3_147987)支持B.D。蜘蛛侠。瑞士癌症研究补助金(KLS-3412-02-2014和KLS-3644-02-2015)支持F. Belle。aair慈善机构(reg。第1129698号)支持L. Behan。S. Dell,T.Ferkol,M.诺克尔斯,M.W. Leigh和S.D。 Sagel are supported by the National Institutes of Health (U54HL096458). S.D. Sagel is also supported by local funding (CTSA NIH/NCATS Colorado UL1TR000154). Funding information for this article has been deposited with theCrossRef Resder注册表。
利益冲突:可以在本文中找到披露www.qdcxjkg.com.
- 收到了2017年8月16日。
- 公认2017年9月15日。
- 版权©2017人队