文摘
今天所有可用的证据表明,慢性血栓栓塞肺动脉高压(CTEPH)主要是由静脉血栓引起的,而不是主肺动脉血管原位血栓形成。凝块的初始大小和肺栓塞(PE)的复发可能导致CTEPH的发展。只有少数特定thrombophilic因素,如磷脂抗体,狼疮抗凝和VIII因子升高,统计学与CTEPH有关。
机械的CTEPH闭塞引起的疾病的中央肺动脉肺栓塞是过于简单。基于可用的数据可以推测,PE可能紧随其后的是肺血管重塑过程被感染,免疫现象,炎症、循环和vascular-resident祖细胞,甲状腺激素替代或恶性肿瘤。原生质的因素(hypercoagulation、“粘性”红细胞、高血小板计数和uncleavable纤维蛋白原)和一个被误导的血管重塑过程为主要的血管和小血管闭塞。内皮功能障碍和endothelial-mesenchymal过渡可能是重要的,但是他们的精确的角色仍然是模糊的。不存在CTEPH动物模型;因此,在未来实验必须包括人体组织和临床数据并行。
慢性血栓栓塞肺动脉高压(CTEPH)妨碍主要主要的结果(中部或近端大)肺血管组织的血液凝块。CTEPH是肺动脉高压(PH)的常见变异(1]。当前数据来源于注册建议CTEPH发生的发病率3-30每百万在一般人口。虽然CTEPH没有显示的古典风险静脉血栓栓塞(VTE),该疾病已经证明成为一个长期的并发症症状肺栓塞(PE)累积发生率为0.1 -9.1%在2年的事件(2- - - - - -11]。不过,相当数量的情况下可能源自无症状性静脉血栓栓塞(1,12]。
定义
CTEPH被定义为以下的观察后≥3个月有效的抗凝(13):1)平均肺动脉压力> 25毫米汞柱与肺毛细血管楔压≤15毫米汞柱;和2)至少一个(节段)灌注缺陷检测到肺扫描、多探头电脑断层血管摄影或肺动脉血管造影。
血栓栓塞的概念
尽管CTEPH被认为是静脉血栓栓塞症,经典的血栓栓塞原生质的风险因素是缺乏。在过去的几年里,几个重要的观察和澄清了关于更好的理解疾病(1]。在以前的病理系列中,< 50%的患者有一个可辨认的凝固,自身免疫或血液学的异常14,15]。然而,欧洲CTEPH注册中心最近透露,之前检测到体育在74.8%的所有CTEPH患者虽然以前的深静脉血栓形成(DVT)是记录在56.1%的病人16]。基于这些数据,似乎足以将CTEPH视为古典血栓后遗症所修改的误导血栓分辨率导致血管闭塞改造(图1)在近端和远端血管。此外,一些,但不是全部,复发性静脉血栓栓塞的危险因素存在,如高架VIII因子(FVIII) [17)和狼疮抗凝(LAC) / antiphospholipid抗体(APAs) [18]。与肺动脉高血压(PAH)涉及血管<直径300μm, CTEPH通常影响主要血管(13),因此适合手术切除障碍(19),即。肺部动脉内膜切除术(豌豆)。图2显示了一个典型的从CTEPH患者手术切除标本,代表的肺血管床,包括内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和新鲜血栓通过组织学检查(1]。虽然条血管疾病的概念(即。CTEPH)和小血管疾病(即。多环芳烃)听起来有趣,有与多环芳烃CTEPH重叠的情况下,他们的特点是远端血栓栓塞病灶和典型的肺部动脉病。根据手术团队的评估,这些情况下被归类为操作CTEPH。
凝固和纤维蛋白溶解
后CTEPH PE的发生率低,缺乏体育在≥25%的患者症状CTEPH和缺乏古典血栓栓塞的危险因素挑战PE和CTEPH之间的联系1,20.,21]。例如,抗凝血酶的缺乏,蛋白质C和S,凝血酶原G20210A突变和hyperhomocysteinaemia并不与CTEPH有关。V R506Q突变因素(因子V莱顿)不是更常见于CTEPH [18]。然而,在最近的一项回顾性研究,因子V莱顿比其他更频繁的在CTEPH PH值(29%与7.8%;p = 0.001),凝血酶原基因突变在CTEPH更频繁,但不显著22]。因子V突变患病率是依赖于种群进行了研究。之间的关系结合缺陷和CTEPH坊间[23]。lac / APAs和凝固因子FVIII被发现与静脉血栓栓塞和CTEPH [13,18,21,22,24,25]。
APAs已发现患者的各种形式的PH值,但通常是在较低的滴定度。高APA滴定度CTEPH患者被发现,和高滴定度与虫胶[有关18]。LAC CTEPH患者,检测表明凝血状态;这可能不是真正的在其他nonthromboembolic PH患者免疫和炎症机制可能涉及26,27]。CTEPH中的多个阳性病人的发现是感兴趣的,因为最近出版说明triple-positive测试(VTE复发的风险更高28,29日]。
等离子体浓度FVIII和血管性血友病因子抗原(VWF: Ag)测定CTEPH患者连续在122年,88年nonthromboembolic PAH患者,82年年龄,sex-matched健康对照组(17]。高架VWF: Ag)和FVIII (> 230 IU·dL−1)患者更常见CTEPH比PAH患者和控制(41%与分别为5%和22%)。豌豆成功之后,没有出现FVIII等离子体浓度下降;相比之下,等离子体FVIII减少后减轻前列腺素类治疗的PH值(30.]。这些数据表明,升高值FVIII CTEPH患者可能是因果的疾病过程。
急性发作的静脉血栓栓塞的风险可能与CTEPH发展。在前瞻性群组研究中,305例症状性静脉血栓栓塞患者招募,223的第一集体育,与先前的PE(58与先前的深静脉血栓形成和248]。CTEPH在第一组的发生率是3.8%在第一个2年的随访。其他两组,CTEPH累积发生率分别为5.2%和33.3%,分别。在多变量逻辑回归模型中,年轻的年龄(或1.79,95%可信区间1.23 - -2.56),以前的PE (95% CI 4.5 - -79.8)或19日,PE的特发性临床表现(或5.70,95% CI 1.41 -22 .97点)和更大的灌注缺陷时PE的诊断(-3.31或2.22,95% CI 1.49)与风险增加有关CTEPH [8]。在最近的一次小的前瞻性群组研究110例急性PE、CTEPH在2年发生率为9.1%;6例(5.4%)诊断变量临床随访期间,其余病例诊断超声心动图和临床研究结果的基础上从指数事件在2岁(11]。多元回归模型中老年人(相对危险度(RR)每年1.2,95% CI 1.0 - -1.3)和前和复发性体育被发现与CTEPH(相对危险度5.7,95%可信区间1.5 - -22.0)。在一个大的回顾性队列研究中,连续687例PH患者参加四个欧洲大型数据库(25]。433个患者被诊断出患有CTEPH和254年nonthromboembolic博士进行逻辑回归分析在585例显示之前和复发性静脉血栓栓塞的风险明显增加CTEPH(或4.52,95%可信区间2.35 - -9.12或14.49,95%可信区间5.40 - -43.08,分别)。甚至慢性静脉溃疡,这可以看作是深静脉血栓形成后遗症,后期CTEPH患者更常见(或2.84,95%可信区间0.99 - -9.00)。
观察254年前瞻性群组研究对象平均3.8年第一集后急性PE、0.8%发达CTEPH [3]。有趣的是,这个发病率增加到1.5%如果只有一个特发性患者临床表现的PE被认为,这类似于观测到Pengo等。(8),虽然没有观察到静脉血栓栓塞复发患者诊断为CTEPH。然而,排除癌症患者和那些主要thrombophilic障碍,急性PE的相对较低的严重性和抗凝治疗的非常小心管理真正的CTEPH发病率的影响。在另一个前瞻性队列研究的834例疑似PE、客观证实诊断患者320例,随访平均2.1年(6]。这项研究是独一无二的,它执行串行肺扫描所有的病人。CTEPH的发生率为1.3%;中等程度的肺血管阻塞病人诊断为CTEPH几乎是60%。没有证据表明复发PE的串行肺扫描。然而,经常性体育与CTEPH可能被低估:1年死亡率高,四分之三的CTEPH深静脉血栓形成的患者有记录集没有任何目标成像测试体育进入研究之前。P奥利等。(31日]前瞻性观察队列239第一集的PE患者,发现0.4% CTEPH后发病率平均随访3年。撤军后静脉血栓栓塞复发和高水平的肺动脉栓塞抗凝治疗并不与CTEPH的风险增加有关。值得注意的是,所有的静脉血栓栓塞患者复发高收缩期肺动脉压。然而,缺乏数据关于事件的严重程度指数和排除癌症患者介绍了选择偏差。在多达14%的受试者采用基于肺动脉栓塞的治疗策略测试以减少静脉血栓栓塞复发,这可能影响CTEPH发病率。K洛克等。(5]866年调查CTEPH的发生没有连续患者诊断为PE。提供诊断为CTEPH不,588名幸存者接受了超声心动图研究后平均3.7年时间指数事件;对于疑似CTEPH诊断过程进行确认的目的。的累积发病率CTEPH总人口的0.57%,无缘无故的PE患者的1.5%。复发性体育并不是发展CTEPH的风险更高。然而,缺乏数据严重指数相关事件,后续变量时间和排除∼30%的符合条件的受试者明显检测CTEPH的力量有限。
Riedel等。(20.)评估血液动力学在76年急性PE≥2个月后患者。随后在血液动力学的调查对象生存1 - 15岁第一次考试后(32]。平均肺动脉压力的检测> 30毫米汞柱基线与进一步提高随访期间(从47.1±14.6,55.3±10.1毫米汞柱,p < 0.05),而正常的平均肺动脉压力显示没有增加。
在一个小R的前瞻性群组研究ibeiro等。(7)执行后1年内连续超声心动图检查急性事件78年患者随后跟着超过5年。收缩期肺动脉压力的检测> 50毫米汞柱时的最初的PE的诊断是风险增加三倍的PH值在1年7]。值得注意的是,四分之三的持久PH患者接受了豌豆。右心室功能障碍的检测在急性期体育301年一群第一次急性发作的患者PE与静脉血栓栓塞的风险几乎4倍后复发3年随访(危害比为3.79,95%可信区间1.8 - -7.8)(33]。然而,问题仍然在于早期发现明显肺动脉压力升高与真正的急性PE与右心室应变,或CTEPH的早期表现。
综上所述,目前的证据证实,至少有一些凝血风险因素的急性和复发性静脉血栓栓塞是CTEPH患者中普遍存在,而纤溶因子已被证明是旁观者,而不是疾病的介质(34]。一般来说,急性PE发作的临床表现,并可能VTE复发,增加开发CTEPH的风险。最近的研究表明,持续的残余血栓性深静脉系统的材料与静脉血栓栓塞的风险更高一亚组病人复发和识别在他延长抗凝治疗是有益的35]。
现有的证据存在一些局限性:病人群组是异构及其死亡率变量;经常回顾和研究不充分控制;最初的栓塞事件的严重程度通常是未知的;,然而,很难排除既存博士最近欧洲病人群体的描述表明以前的体育证实了以往的四分之三的病人和静脉血栓栓塞在其中一半提供有力的证据来证明的血栓栓塞性疾病,尽管持续争论这个问题(36]。
其他风险因素
Nonplasmatic风险因素,如脾切除术,ventriculo-atrial (VA)并联脑积水治疗,炎症性肠病和慢性骨髓炎发生率高,预后差相关CTEPH [21,25,37]。在最近的一次回顾涉及三个欧洲豌豆中心数据库,数据从687年CTEPH患者相比nonthromboembolic前毛细管的PAH军团在参与机构。弗吉尼亚州分流术和感染心脏起搏器(或76.40,95% CI 7.67 -10351;p < 0.001),脾切除术(或17.87,95% CI 1.56 -2438;p = 0.017), non-O血型(或2.09,95%可信区间1.12 - -3.94;p = 0.019)更经常与CTEPH有关。甲状腺替代疗法(2.73或6.10,95% CI -15.05;p < 0.001),恶性肿瘤史(或3.76,95%可信区间1.47 - -10.43;p = 0.005)成为小说CTEPH风险因素。最近的数据从法国PH值项目报道17例Port-A-Cath®(史密斯医疗、Grasbrunn、德国)中央静脉接入系统必然要CTEPH [38与培养阳性为30%)葡萄球菌epidermidis支持感染的概念作为CTEPH病理引发静脉行。
病理生理的概念和动物模型
“炎症性血栓形成”的概念
在大多数主题,静脉血栓被降解的复杂的过程和组织,包括自适应(大部分是积极的)改造的血管壁和recanalisation。这个过程非常类似于伤口愈合期间肉芽组织的形成。白细胞招聘和血管生成血栓解决的过程中发挥着重要作用。最初随后中性粒细胞和单核细胞被征召进组织血栓。血栓的决议是单核细胞招聘时严重减少。单核细胞能够表达和分泌大量chemo-attractants (如。单核细胞趋化蛋白(MCP) 1),生长因子(如。血管内皮生长因子(VEGF)、碱性纤维母细胞生长因子(bFGF),转化生长因子(TGF) -α-β1)和蛋白酶(如。urokinase-type纤溶酶原激活物和基质金属蛋白酶)。炎症标记物,如。c反应蛋白(CRP) (26),肿瘤坏死factor-α[39]和MCP-1 [40)被发现是高架CTEPH患者血浆和血栓组织,与血液动力学相关。
“缺乏血管生成”的概念
在CTEPH,血管生成取决于来自系统性血管滋养管支气管动脉。正常肺动脉阻塞后,这些血管蔓延至肺动脉和预先存在的络脉打开。治疗过程中或血栓组织血管生成的积极监管机构占主导地位和内皮细胞的激活,穿透的闭塞性血栓(41]。先前的动物研究表明,静脉壁的recanalisation可能发生的24小时内血栓的形成。在早期阶段的决议,血栓静脉壁开始合同并收回,导致cell-lined口袋的主体之间形成的血栓和静脉壁的内膜。血管通道的出现与VEGF和bFGF的表达有关,这被认为是驱动neovascularisation内血栓(42]。Collagen-secreting细胞中发现豌豆材料(43),参与微环境的形成,导致内皮细胞功能失调不支持angiogenetic过程(44]。以前的动物研究表明,VEGF政府加强血栓决议在动物模型45,46]。然而,观察拒绝了某些实验装置(47]。最近的实验数据表明,刺激血管壁导致的低氧诱导factor-1α水平增加血管生成驱动,促进静脉recanalisation和血栓的决议48]。这些观察,缺乏angiogenetic CTEPH障碍物检测基因表达的差异显示分析和rt - pcr,表明未能解决肺血管障碍可能与缺乏互联在血管生成。
血管病理学
根据目前的知识,CTEPH出现作为一个“双重”与血栓形成诱导肺血管疾病主要血管血管重塑,加上一个小肺血管疾病(肺部动脉病)1,58]。muscularisation的血管病变包括远端延伸,同心层流内层的fibroelastosis和古怪的内层的纤维化,内侧肥大和偶尔的丛状的病变。后者似乎占主导地位的地区的专利给船只(图3),而在远端狭窄的或血管堵塞血管的缺乏是观察(图3 b)。CTEPH患者的肺部动脉病目前解释为合并后的内皮功能障碍的后遗症异常积累不对称dimethylarginine [59),异常增殖的平滑肌和血管内皮细胞,成纤维细胞和平滑肌细胞迁移,抑制血管平滑肌细胞凋亡原位血栓形成(60,61年]。关键球员在这个扰动是环前列腺素和环前列腺素合成酶,已被发现缺乏PAH,生理上和抵消的影响RhoA / Rho-kinases,小细胞内鸟苷三磷酸酶有重要的信号功能组织因子表达式,核factor-κB感应和细胞周期蛋白D转录。目前尚不清楚小血管疾病的程度可能与病人的时间之前PH值诊断CTEPH [62年]。最近的数据表明,小血管疾病的发病率可能是更大的患者相关疾病(37),如。弗吉尼亚州分流术治疗脑积水,脾切除术,炎症性肠病、低度恶性肿瘤和甲状腺替代疗法。此外,肺血管反应性,认为反映阻力血管的功能响应性,预后相似之处(63年]。更详细地,平均肺动脉压力下降≥10%,此前政府的吸入一氧化氮在诊断心脏catheterisation预测更好的预后。最近,观察感染葡萄球菌物种已经证明在活的有机体内(38,57),在详细分析涉及的老鼠模型stagnant-flow静脉血栓形成(57]。金黄色葡萄球菌或葡萄球菌epidermidis负责一半的设备感染、伤口愈合和细菌病原体促进纤维化(64年]。在老鼠模型中,葡萄球菌感染延迟血栓决议与upregulation TGF-β和结缔组织生长因子,铺设理由假设血栓感染可能与血栓nonresolution有关。基于这些数据,可以推测,及时抗生素治疗静脉血栓栓塞的主要可能预防CTEPH的发展。
肺血管壁增厚CTEPH患者可能是由于外膜成纤维细胞的增殖,循环祖/前体细胞和/或myofibroblasts,创建纤维斑块angioneogenesis和cholesterol-containing动脉粥样硬化斑块(65年]。在一个大的一系列血栓栓塞障碍物分析了加州大学圣地亚哥分校(美国圣地亚哥,CA),血栓在不同阶段的改造,肉芽肿结节病,和罕见的案例显示炎症肿瘤染色法的特点,主要或转移性恶性肿瘤,观察孤立的肺部动脉炎(58]。在15%的情况下显著炎症是指出14]。在CTEPH炎症发病机制的作用已经被研究强调说明c反应蛋白受体的表达LOX-1主要肺血管的细胞上孤立CTEPH [27]。细胞分离endarterectomised组织CTEPH病人显示多样化的形态表型。Immunofluorescent染色使用平滑肌细胞(SMC)标记平滑肌α-actin被发现在大多数的细胞;然而,一些细胞显示肌动蛋白丝结构,定义一些更一般的胞质染色和其他人很弱的染色。细胞与成纤维细胞标记波形蛋白有非常强烈的彩色除了标记的典型更原始间充质前体/祖细胞,其中一些与hyperproliferative anchorage-independent、入侵和serum-independent特性(66年]。此外,rt - pcr证实mRNA转录本的存在表明原始细胞类型。在体外,这是证明myofibroblast-like细胞收获从豌豆标本诱导endothelial-to-mesenchymal过渡,有效地抑制了雷帕霉素(44]。类似的增殖特性观察细胞分离和培养,在豌豆肺动脉近端(67年]。数据表明,增强或管制分化的祖细胞为SMC类型可能发生在血管堵塞,除了轮回或外膜成纤维细胞的分化转移。这些机制描述血管重塑过程中观察到CTEPH [43,68年]。
结论和展望
CTEPH是一个独特的PH值的子集,因为治愈可能性的资产。它可能也因此成为一个优雅的模型研究的右心室功能和肺血管组织。CTEPH协会在欧洲,研究建立了一个独特的数据库和平台来推动研究和肺血管医学教育在这一重要的分部。
脚注
本系列之前的文章。1号:Delcroix M, Vonk Nordegraaf, Fadel E,等。血管慢性血栓栓塞肺动脉高压和右心室重塑。欧元和J2013;41:224 - 232。
感兴趣的语句
- 收到了2012年3月22日。
- 接受2012年5月10日。
- ©2013人队