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vessel-related结构的变化,computer-derived CT变量,是一个强有力的预测结果在特发性肺纤维化和可以增加在未来的药物试验时用作co-endpoint与用力肺活量的变化http://bit.ly/2M7DfKS
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antifibrotic代理的出现(1,2)作为标准治疗特发性肺纤维化(IPF)要求新的non-inferiority IPF药品试验需要识别较小的用力肺活量(FVC)的下降。边际年FVC下降(9.99%至5.00)是特别具有挑战性的解释,因为他们可能会反映测量变异或真正的临床恶化3]。后从先前baseline-only计算机断层扫描(CT)分析(4),目前的研究检查是否改变计算机功能(卡钳)系列CT检查可以被视为一种审判co-endpoint,特别是关于判决边际FVC下降,因此提高IPF药物敏感性试验。
以前基线IPF分析发现该变量起始时间、剂量、时间和类型的antifibrotic药物在研究参与者对死亡率产生深远的混杂效应关系(4]。因此,分析在当前的手稿将被限制在IPF患者不接受anti-fibrotic治疗(发现队列:n = 71皇家主管布朗普顿医院地铁站患者从2007年1月至2014年12月);验证队列:n = 24圣托尼斯医院,Nieuwegein患者从2005年1月至2014年6月,n = 23罗切斯特梅奥诊所的病人从2009年1月至2015年6月)。所有患者有两个non-contrast容积CT扫描5至30个月(平均CT间隔:发现组1.1年;验证组1.2年)作为临床护理的一部分。基线的扩散能力肺一氧化碳(DLCO收集)和FVC(基线和纵向)如果在3个月内执行各自的CTs。没有患者失访。
年FVC变化是用一个线性混合效应模型对所有合格的时间点,获得最佳线性无偏预测(BLUP)如前所述使用lm R的函数包lme4 [5]。天真的估计FVC变化也是在第一次和第二次使用FVC测量CT检查的计算。天真的估计我们计算年度相对绝对除以年度改变基线FVC值(相对)。二分相对FVC下降(≥5%或≥10%)导出基于天真和BLUP估计。27个卡尺功能检查(4),9个测定在整个肺层面:肺总量,正常的实质,vessel-related结构(CAL工具),肺气肿,蜂窝,网状模式和毛玻璃样阴影。纤维化程度总结网状模式和蜂窝。间质性肺病另外总结毛玻璃不透明程度。18卡尔工具与细分进行评估,根据肺区域位置:上(是乌斯),中等(MZ)和较低的区域(LZ)和横截面积的结构在每个区域:< 5毫米−2,5 - 10毫米−2,10 - 15毫米−2,15 - 20毫米−2> 20毫米−2。卷了所有卡尺功能转换为百分比使用CALIPER-derived肺总量测量(6,7]。绝对的变化派生27 CT变量被除以年度两者之间的时间间隔测量(年)。Cox比例风险模型检查卡尺和FVC改变变量在不同的发现和验证军团。时间从第二个CT测量。一个事件是死亡(n = 90)或移植(n = 8)。每个预测变量单独测试时纠正患者年龄和性别(在第二个CT)。模型适合使用一致性指数评估,评估如何受试者的实际时间的排序事件同意的预测时间事件。即为所有主体对它检查是否首先的主题活动也被预测的事件。0.5 c指数表明随机性能,在50%的情况下,主题与早期事件被预测与后来的事件。批准临床研究显示CT和肺功能的数据从利物浦获得研究伦理委员会(参考:14 /西北/ 0028)和皇家的机构伦理委员会主管布朗普顿医院,地铁站罗彻斯特梅奥诊所和圣托尼斯医院,Nieuwegein。 Informed patient consent was not required.
我们的研究结果确定绝对卡尔工具和增加是乌斯工具与最强的生存预测发现和验证组(图1一个)。两个变量都至少相当于使用C-indices FVC改变评价。重要但弱相关性(r =−0.42, p = 1.8×10−6)之间被确定FVC和绝对工具改变(皮尔森相关)。
两个研究种群被结合和Cox比例风险模型研究了阈值的卡尔工具和是乌斯工具与变化来衡量相对FVC阈值下降≥5%,≥10%调整病人的年龄和性别。FVC-based指标变量的预测性能与工具指标变量,单独使用或结合FVC-based指示符变量时作为“联合端点”。联合端点反射FVC下降或工具增加是否通过估计基于500引导程序复制(n = 118)。我们估计更多的病人的数量将达到≥5%或≥10%预测FVC阈值或其预选卡尔工具/是乌斯工具改变阈值在药物试验环境。进一步,我们计算kaplan meier估计量为不同的子组的患者(n = 118)取决于他们是否达到了FVC或工具与阈值或两者(使用SPSS kaplan meier函数(8])。最后,我们检查了患者死亡率预测BLUP估计相对衰落FVC的> 5%,但< 10%不接受antifibrotics (n = 41)。
结合研究人口、多变量Cox死亡率模型表明,卡尔工具增加≥0.30%的独立预测死亡率,当评估FVC下降≥10%的阈值。当卡尔工具增加了≥0.50%,FVC下降≥10%阈值不再明显导致了死亡率的预测。在卡尔工具(图1 b),是乌斯工具增加≥0.40%,相比没有区别模型c指数被FVC阈值下降≥10%。c指数持平,当使用一个孤独的卡尺端点(CAL工具或者是乌斯工具增加),或联合端点卡尺变量的增加和FVC≥10%阈值下降。结果保持当卡尺变量变化阈值比较≥5% FVC阈值下降。
79/118(67%)的患者达到≥0.40%的卡路里工具改变而54/118(46%)达到≥10% FVC阈值下降(p = 0.0003)。89/118(75%)的患者达到≥0.40%的加州工具与阈值变化或≥10% FVC阈值下降(图1 c)。使用卡尔工具增加阈值≥0.40%的变化确定35/118(30%)比≥10%患者达到一个端点FVC阈值下降。同样,至少30%的患者达到一个端点是乌斯工具与阈值时使用与FVC阈值下降(≥10%图1 c)。当卡尔工具,是乌斯工具与高程阈值检查而≥5% FVC阈值下降,更多的病人到达端点再次确认。当所有患者FVC下降超过5%,不到10% subanalysed,卡尔工具与阈值≥0.40%改变C-indices证明至少相当于FVC阈值下降(≥10%图1 d)。
我们的研究结果表明,在独立发现和验证数量,绝对增加computer-derived变量,vessel-related结构(CAL工具),强烈预测死亡率IPF患者不暴露antifibrotic药物。病人表现出卡尔工具增加≥0.40%被不同的人经历一个FVC下降≥10%。因此,如果一个复合端点卡尔工具和/或增加≥0.40% FVC下降≥10%被用于药物试验环境中,30%的患者将达到≥10%的复合端点比一个单独的端点FVC下降。我们的研究结果也表明卡尔工具的效用增加阈值≥0.40%作为仲裁的工具边际FVC下降(9.9%至5.0)。
弱者FVC变化及工具与变化之间的相关性表明,这两个变量代表重要然而不同的死亡率和代理措施主张他们的集成co-endpoints而不是选择一个。≥0.40%增加工具在一个队列的变化似乎是最精确的测量工具时考虑其预后效果评判FVC及其灵敏度下降和端点。在一个个体,而工具最精确的阈值变化也可能是≥0.40%的阈值,进一步的工作需要建立最优阈值用于临床实践,只是有知识改变一个变量的范围当然不提供任何声明这一变化的临床意义。例如,它是明显的,更极端的工具的否决,如。0.75%,更适合不同模型和c指数比阈值≥0·40%。但我们不知道多久这样的工具与变化的大小将在临床试验的人口。一个合乎逻辑的下一步分析因此会评估工具与变化在人口控制药物试验接收antifibrotics标准化的给药方案。
工具的有效性变化根据OMERACT过滤器标准被认为是IPF临床试验领域(9]。关于真理和歧视标准,工具改变被认为是比FVC歧视性的预测结果,与潜在的使用作为一个连续变量(没有信号强度的损失),或作为FVC二进制阈值与阈值提高端点灵敏度下降。因此变量满足构造,内容和效标效度和演示了敏感性变化。
的具体影响工具改变不同的吸气努力,收购或重建参数尚未系统地研究,并指出进一步的研究。然而,我们的分析,这一措施在异构数据集从多个机构表明这是健壮的。卡尺输出非常可翻译的和可行的执行但实际效用的工具与临床试验依赖于可用性重复的CTs和计算机算法,因此有限相比FVC测量。
目前的研究存在的局限性。虽然有相似的平均CT间隔两组研究和CT变化之间的变量被报告为年度变化,CTs时间间隔没有标准化的回顾性分析。缺乏标准化反映真实世界临床实践但可能偏向我们发现患者的CT随访间隔更短或更长时间。而理想的研究将会严格protocol-led控制串行CT和功能测量和antifibrotic使用,没有这样的研究存在,今天开始,结果数据可能只是几年后。因此,我们相信我们分析捕获一个现实的当代IPF的截面数据点。
总之,我们已经证明了首次computer-derived变量的变化,vessel-related结构,没有视觉关联是一个强大的代理IPF的死亡率。工具改变弱相关,FVC和识别不同的不良预后患者比≥10% FVC阈值下降。使用工具与阈值≥0.40%的变化与≥10% FVC阈值可以确定下降30%以上病人达到一个端点,并提出考虑工具的变化视为一个IPF药物试验co-endpoint裁决不定FVC下降为5.0 -9.9%。
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脚注
作者的贡献:j·雅各布,a .奥特曼F.T. van发现,C.H.M. van Moorsel m . Veltkamp·范,r·克莱T.M.雅各,t . Moua密纹唱片的法官,a . de Lauretis a . Devaraj t . Peikert f . Maldonado m . Kokosi T.M. Maher大肠Renzoni和运算器井参与收购,或研究数据分析或解释。j·雅各布和运算器井也参与的概念和设计研究。B.J. Bartholmai, r . Karwoski和美国Rajagopalan发明和开发的卡尺。他们参与处理生成的原始CT扫描和数据但没有参与研究中数据的分析或解释。所有作者修订工作重要的知识内容和最终批准出版的版本。j·雅各布同意负责所有方面的工作在确保相关问题的准确性或完整性的任何部分工作适当的调查和解决。
利益冲突:j·雅各布报告个人费用咨询委员会在勃林格殷格翰集团工作,在提交工作。
利益冲突:B.J. Bartholmai报告赠款(支付给梅奥诊所)从皇家主管布朗普顿医院,地铁站的个人费用Promedior勃林格殷格翰的发言,在进行研究;从Imbio版税(支付给梅奥诊所),LLC在提交工作;,专利制度和方法分析体内组织卷使用医学成像数据授权给Imbio LLC。
利益冲突:C.H.M. van Moorsel没有披露。
利益冲突:美国Rajagopalan报告赠款(支付给梅奥诊所)从皇家主管布朗普顿医院,地铁站在行为研究;从Imbio版税(支付给梅奥诊所),LLC在提交工作;,专利制度和方法分析体内组织卷使用医学成像数据授权给Imbio LLC。
利益冲突:a . Devaraj报告个人费用从勃林格殷格翰集团和罗氏公司,在提交工作。
利益冲突:·范Es没有披露。
利益冲突:t Moua没有披露。
利益冲突:F.T.范发现没有披露。
利益冲突:r·克莱没有披露。
利益冲突:m . Veltkamp没有披露。
利益冲突:m . Kokosi没有披露。
利益冲突:a . de Lauretis没有披露。
利益冲突:密纹唱片法官没有披露。
利益冲突:T.M.雅各没有披露。
利益冲突:t Peikert没有披露。
利益冲突:r . Karwoski报告赠款(支付给梅奥诊所)从皇家主管布朗普顿医院,地铁站在行为研究;从Imbio版税(支付给梅奥诊所),LLC在提交工作;和有一个专利分析系统和方法在活的有机体内组织卷使用医学成像数据授权给Imbio LLC。
利益冲突:f . Maldonado没有披露。
利益冲突:大肠Renzoni报告个人费用讲座从罗氏公司和武田,个人费用从Boehringher讲座和咨询委员会的会议,在提交工作。
利益冲突:T.M.马赫是一个研究员在一个正在进行的阶段2 b研究基;赠款和个人费用咨询委员会工作报告从葛兰素史克,资助来自诺华,从勃林格殷格翰集团InterMune个人费用,Lanthio,赛诺菲-安万特,阿斯利康,罗氏公司,拜耳,Idec, Cipla Prometic Apellis,资助,个人费用和研究费用UCB(支付给机构),所以在提交工作。
奥特曼的利益冲突:a .没有披露。
利益冲突:运算器井报告个人费用从Intermune讲座和咨询委员会工作,勃林格殷格翰的发言,罗氏公司和拜耳,个人费用从基列和默沙东公司顾问委员会的工作,个人费用从基耶西讲座,在提交工作。
奥特曼支持声明:a .持有MRC eMedLab医学生物信息学职业发展奖学金。这项工作是由英国医学研究理事会(格兰特先生/ L016311/1),美国国家卫生研究所的呼吸道疾病生物医学研究单位在皇家主管布朗普顿和地铁站Harefield NHS信托基金会和伦敦帝国理工学院。j·雅各布被威康信托基金会支持临床研究职业发展奖学金209553 / Z / 17 / Z
- 收到了2018年9月13日。
- 接受2019年5月15日。
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