文摘
本研究旨在描述肺动脉高血压的长期结果(PAH)引起的达沙替尼。
21日事件,对心脏catheterisation-confirmed dasatinib-induced PAH病例发现来自法国肺动脉高压的注册表。临床和血液动力学的变量比较从基线到最后随访(中值(范围)24(1 - 81)个月)。
平均年龄是52年和15例女性(71%)。19名患者接受治疗慢性粒细胞白血病的达沙替尼的平均持续时间(范围)42 PAH(8 - 74)个月前诊断。没有骨骼形态发生蛋白受体2 (BMPR2)突变被发现在10位病人进行测试。达沙替尼是统一停止和11个患者接受PAH的药物。四个随访期间患者死亡。纽约心脏协会功能类类III / IV从76%提高至90%在课堂上I / II (p < 0.01)。6分钟步行试验的距离值(范围)改善从306(0 - 660)到430 (165 - 635)m (p < 0.01)。(范围)平均肺动脉压力改进中值45(30 - 70)26(17-50)毫米汞柱(p < 0.01)和肺血管阻力从6.1(3.2 - -27.3),2.6(1.2 - -5.9)木材单位(p < 0.01)。PAH患者药物更糟糕的基线血液动力学,但类似的长期结果未经治疗的患者。多环芳烃坚持37%的病人。
Dasatinib-induced PAH经常改善后停药,但坚持超过三分之一的病人,因此系统的后续是至关重要的。
文摘
Dasatinib-induced肺动脉高血压持续超过三分之一的患者尽管停止达沙替尼http://ow.ly/xRPt30csyk9
介绍
肺动脉高压(PAH)是一种严重的进行性疾病pre-capillary肺动脉,和被定义为海拔平均肺动脉压(肺动脉平均)≥25 mmHg静止与正常肺动脉楔压(PAWP)≤15毫米汞柱和肺血管阻力升高(PVR) > 3木单位(吴)1]。多环芳烃可以特发性或开发由于遗传基因突变,暴露在药物或毒素,结缔组织疾病、先天性心脏病、门脉高压和艾滋病毒或血吸虫病感染(2]。所有这些原因的PAH分享相似的病理特点和病理生理特征,包括内皮细胞功能障碍,血管收缩,炎症,原位血栓形成,增殖和血管重塑3]。虽然重要的最新进展已经导致了PAH患者有效的靶向治疗和改善结果,它仍然是一个严重的、进步的和最终致命的疾病在大多数情况下(1]。
达沙替尼(Sprycel;美国百时美施贵宝公司,普林斯顿,纽约)是一种口服代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)目前批准作为一线或二线治疗慢性粒细胞白血病(CML)导致优越的短期和长期的响应率与伊马替尼(4,5]。达沙替尼也批准了费城染色体阳性的二线治疗急性淋巴细胞白血病(ALL) (6]。TKIs瞄准bcr - abl的家庭在CML包括伊马替尼,达沙替尼,nilotinib, bosutinib ponatinib。与伊马替尼,达沙替尼的展品更有效抑制bcr - abl也更广泛的抑制酪氨酸激酶和其他成员不同的蛋白激酶家族。这些不同的抑制概要文件可能部分解释不同的副作用,特别是多环芳烃的发展和胸膜、心包积液dasatinib-treated患者(7]。多环芳烃主要报告病例与达沙替尼(8),但最近还与bosutinib [9,10]和ponatinib [11]。尽管比达沙替尼更经常使用的,不明确的情况下已经建立了多环芳烃与伊马替尼或nilotinib,可能由于他们更高的受体酪氨酸激酶特异性和最小重叠与其他类型的蛋白激酶(达沙替尼12,13]。在药物和毒素,可引起多环芳烃,达沙替尼的独特之处在于,PAH通常改善或解决后停药的药物(8]。虽然罕见,多环芳烃达沙替尼现在是一个公认的并发症出现警告的产品标签(6),估计至少有0.45%的发病率在长期治疗的患者8]。
最近的一份报告由制造商达沙替尼总结41例dasatinib-induced PAH从国际药物警戒数据库2006年6月至2013年10月,并指出改进或解决的多环芳烃在94%的情况下,与完整的决议在58%14]。然而,长期随访是有限的,学习和重复对心脏的血液动力学的评价catheterisation (RHC),黄金标准诊断和遵循PAH,只执行五个病人,随访超声心动图是七个病人。因此,完整的频率分辨率dasatinib-induced PAH和这些患者的长期结果,基于血液动力学的标准,目前还不清楚。
材料和方法
研究设计和主题
这是一个所有事件病例的回顾性研究多环芳烃从法国肺动脉高压相关注册表,经RHC达沙替尼治疗。法国肺动脉高压依照法国生物伦理法律注册成立(委员会国家de l 'Informatique et des自由),所有患者知情同意。所有的确认病例报道法国药物警戒网络(VIGIAPATH)。的主要目的是描述长期临床、功能和血液动力学的结果dasatinib-induced PAH患者从法国肺动脉高压注册表。
方法
常规评估基线包括病史、体格检查、超声心动图、对比度增强胸部电脑断层,肺通气/灌注扫描,腹部超声、自身免疫和艾滋病毒血清学筛查。年龄和临床诊断地位评估修改纽约心脏协会(NYHA)功能类和nonencouraged 6分钟步行距离(6随钻测量)记录。右心房压力、肺动脉平均PAWP和混合静脉氧饱和度都被记录下来。由热稀释法测定心输出技术和心脏指数计算为心输出量/身体表面积。肺血管阻力(PVR)计算(肺动脉平均−PAWP) /心输出量(WU表示)。
分析
报告为连续变量值(最小最大范围)。改变NYHA功能类,6随钻测量和血液动力学比较采用配对t- - - - - -测试或Wilcoxon符号秩检验根据正常的数据使用SPSS 17.0版(美国SPSS,芝加哥,IL)。存活时间计算日期的第一个RHC最后随访的日期或死亡和使用kaplan meier方法进行了分析。两个病人转向bosutinib停用达沙替尼和有经验的多环芳烃在bosutinib恶化后8]。这两个病人,最近的临床和血液动力学的随访数据使用:6个月后停止在bosutinib bosutinib一个病人和其他病人的治疗5个月。创建图形使用Prism 5.0版(美国GraphPad拉霍亚,CA)。
结果
dasatinib-induced PAH患者的特征
批准的达沙替尼(2006年11月),2016年9月21日事件dasatinib-induced PAH患者发现法国肺动脉高压的注册表。这些患者的短期结果11之前发表(8,9以前没有报告)和10例。基线特征的21所示表1。15例(71%)患者是女性和中值(范围)年龄是52(17 - 74)年。所有患者接受达沙替尼的诊断和中值(范围)之间的延迟启动的达沙替尼和诊断PAH 42(8 - 74)个月。19例(90%)接受CML的达沙替尼,一个病人,一个病人系统性肥大细胞增多症。大多数患者(86%)接受了另一个TKI,主要是伊马替尼,达沙替尼开始之前。17个患者接受羟基尿素和10个病人曾接受干扰素(IFN) -α2A或-α2B化疗方案。骨形态发生蛋白受体2 (BMPR210个病人)突变测试执行,都是负面的。多环芳烃诊断的时候,达沙替尼的剂量范围从50到140 mg·−1(中位数100 mg·天−1)。所有患者出现明显的临床和功能障碍:16例(76%)患者NYHA III / IV功能类和值(范围)6随钻测量是306 (0 - 660)。证实了孤立pre-capillary肺动脉高压RHC 19个病人,和两个患者联合预处理和post-capillary肺动脉高压与PVR的海拔9.2和6.4吴邦国委员长和25 - 18毫米汞柱,舒张压梯度升高。(范围)肺动脉平均中值为45(30 - 70)毫米汞柱,心脏指数为3.3 (1.4 - -4.8)L·敏−1·米−2吴和PVR是6.1 (3.2 - -27.3)。两个病人(9.5%)遇到急性vasoreactivity一氧化氮(标准1]。个人血液动力学的特点提出了对所有21个病人在诊断辅助表S1。对比度增强型计算机断层扫描的胸部和超声心动图显示胸膜积液13个病人(62%)和心包积液在六个病人(29%)。
达沙替尼的临床、功能和血液动力学的演化后退出
达沙替尼在所有患者停止后确认诊断的多环芳烃。九个特定PAH患者接受治疗,两个病人接受钙通道阻滞剂治疗与特定的PAH疗法并没有认为10个病人所必需的。(范围)临床随访时间中位数后的24个月(1 - 81),19个病人提高了至少一个NYHA功能类(图1),而两个病人保持不变在NYHA功能II级。在最后的评估中,90%的患者在功能类NYHA I / II(57%的一级,II类和III类10% 33%)。随访6随钻测量用于19例(图1),都有了明显的改善的中值(范围)430 (165 - 635)(p < 0.01)。血液动力学的随访(中位数(范围)间隔12(3 - 81)个月)可用于19病人,显示改进(图2)(范围)肺动脉平均中值45(30 - 70)26(17-50)毫米汞柱(p < 0.001)和PVR从6.1 (3.2 - -27.3),2.6 (1.2 - -5.9)(p < 0.001)。血流动力学的演化和6随钻测量改进为每个单独的补充图所示S1。6随钻测量发生在4个月的改善对大多数病人。12(63%)的19岁患者血液动力学的后续取得正常PVR (< 3 WU)在一个值(范围)的时间间隔9(3-40)个月;然而,7例(37%)有持久的多环芳烃。持久的多环芳烃在短期后续RHC诊断(4个月)没有预测长期持久的多环芳烃,如四的七PVR >患者3吴在短期后续RHC最终正常化PVR。病人PAH-specific疗法或钙通道阻滞剂(n = 11)通常比患者更严重(补充表S2)没有得到治疗。心脏指数显著低于中位数接受治疗的患者相比,那些没有接受治疗(图3)。6随钻测量和血液动力学的变化根据治疗组为每个病人补充图所示S2。在这12正常化的患者血液动力学,三个运动血液动力学的测试和两个患者肺动脉高压在运动,定义为肺动脉平均峰值> 30毫米汞柱和吴总肺阻力> 315),分别为36和9个月随访,。一位患者持续的多环芳烃,最初与多环芳烃疗法,改善血液动力学的发展日益恶化的81个月后诊断,治疗后降级从5型磷酸二酯酶的结合(PDE-5)抑制剂和内皮素受体拮抗剂(“时代时代”)单药治疗。两个病人经历了PAH恶化后切换到bosutinib [9]。12 4名患者死于8日,39岁和74个月后肺动脉高压诊断,导致1 -,3 -和5年生存率为90.5%,分别为90.5%和85.7% (图4)。一个病人死于心脏衰竭的上下文中白色念珠菌败血症,突然去世几天后一个长途飞行8),没有相关信息对其他两个病人死亡的原因。
基于病人的经验在目前的研究和其他出版情况(10,11,14,16- - - - - -19),我们提出一个管理算法dasatinib-induced PAH来指导临床决策(图5)。鉴于小dasatinib-induced PAH的报告病例数,这个算法反映了当前的指导方针(1)多环芳烃诊断和治疗除了把我们的意见的最佳临床管理dasatinib-induced PAH,不应被视为官方推荐。
讨论
这是第一个研究报告长期临床和一群dasatinib-induced PAH患者血流动力学结果,我们所知,是最大的一系列dasatinib-induced多环芳烃。小说本研究的发现是,虽然大多数患者停药后改进的达沙替尼,超过三分之一持久的多环芳烃时重新评估了RHC在长期随访。此外,43%仍有症状与NYHA功能类II / III症状尽管达沙替尼的中止。这凸显了所有患者的长期监测的重要性,开发多环芳烃与达沙替尼,无论初始改进停药后发生。我们也报告根据特定的治疗是否管理特点和结果,这可能有助于指导未来dasatinib-induced PAH患者的管理。
我们发现多环芳烃坚持长期在七19例(37%),尽管中止的达沙替尼表明,达沙替尼可引起不可逆的肺血管功能障碍和改造,这是由实验动物模型(20.]。一个病人在我们的研究经验丰富的血流动力学恶化后撤出PAH-specific药物诊断81个月后,和两个病人仍有症状和运动肺动脉高压尽管正常休息血液动力学的措施,进一步支持了假设达沙替尼也能导致不可逆的肺血管疾病。符合我们的结果,最近的一项研究哈et al。(14)也报道,完整的解决多环芳烃发生在58%的患者;然而,大多数的这些案件没有记录后续RHC或超声心动图。我们有更加明确地表明系统后续RHC大多数dasatinib-induced PAH患者长期血液动力学正常化。
从我们长期临床和血液动力学的分析结果,很难得出结论是否在dasatinib-induced PAH PAH-specific疗法是有效的或不必要的。虽然我们观察到相似的临床和治疗和参与患者的血液动力学的结果最后随访(图3),接受治疗的患者与PAH-specific药物(即。内皮素受体拮抗剂或PDE-5抑制剂)往往是更严重的基线。具体来说,更多的患者在治疗NYHA功能四级和他们在诊断心脏指数明显降低。此外,一个更高比例的治疗持续了患者的多环芳烃最后随访RHC尽管治疗,建议他们更严重的临床表现与不可逆的肺血管重塑。因此,鉴于这些基线差异治疗组和nonrandomised治疗决策,PAH-specific治疗的有益影响最严重的病人不能排除。
在我们的系列中,4名患者(19%)死于8日12日分别为39多环芳烃和74个月后诊断(图4)。这些患者中只有一个持久的多环芳烃的时候死亡的证据。85.7%的5年生存在这个研究与5年总体生存率为80.6 -93.8% CML患者一线达沙替尼在临床试验5),建议多环芳烃导致发病率,但不一定会导致大多数病人死亡的风险增加如果PAH是正确诊断和达沙替尼是停止。虽然罕见,至少一人死亡归因于dasatinib-induced PAH已经在文献中报道;从日本最近的病例报告描述了一个36岁的女人与CML发达dasatinib-induced PAH,死于心脏衰竭尽管中止达沙替尼和儿茶酚胺和PDE-5抑制剂治疗16]。因此,PAH-specific治疗在严重病例是合理的,较差的预后因素,如心脏衰竭,心脏指数较低或NYHA功能四级(图5)。对那些病人在功能类NYHA III与心脏指数≥3.0 L·分钟−1·米−2和病人在NYHA功能类I / II,中断达沙替尼不治疗,随访3 - 4个月内RHC是合理的。在病情较轻的病例中,PAH-specific治疗可以保留患者改善不足3 - 4个月或客观的达沙替尼尽管停止恶化。延续PAH-specific治疗和/或密切监测可能的如果引入bosutinib或ponatinib被认为是有风险的恶化或复发性多环芳烃与这些TKIs [9- - - - - -11]。
额外的环境或遗传因素,所谓的“第二次打击”,有必要煽动PAH在易感个体的发展(8,20.]。我们的结果导致几个假设关于这些诱发因素和次要的侮辱的性质。我们的病人被发现携带BMPR2dasatinib-induced PAH突变表明遗传易感性;然而,BMPR2地位是不可用的11个病人和其他诱发基因突变与多环芳烃没有在本研究评估。有一女系列优势(相对于男性多数在CML的临床试验4]),我们可以假设与性有关的荷尔蒙,药代动力学或免疫的差异可能导致dasatinib-induced PAH的风险,尽管这仍然投机。之间的长时间延迟(平均42个月)开始达沙替尼和多环芳烃的发展表明,一个足够长时间曝光之前,达沙替尼是必要的一个次要侮辱可以触发PAH的发展。而其他肺动脉高压的原因被排除在诊断时,许多患者以前接触化疗药物(包括IFN-α、羟基尿素和伊马替尼)和两名患者报告之前的短暂接触anorexigen(< 2个月)药物(dexfenfluramine n = 1和benfluorex n = 1)。IFN-α与多环芳烃的发展有关,通常在慢性丙型肝炎感染的设置21- - - - - -23],dexfenfluramine和benfluorex已知药物引起的多环芳烃的原因(1]。的七个持久PAH患者,一个被暴露在IFN-αdexfenfluramine和一个被曝光。因此,这些药物会与达沙替尼提高个体易感性线粒体氧化应激和PAH的发展20.]。其余四持久PAH患者,没有其他风险因素识别,表明个体变异等其他因素对氧化应激的影响,遗传多态性或其他可能引起问题尚未未被发现的环境因素。
受体酪氨酸激酶,包括血小板源生长因子受体,c - kit和Src,其中,参与多环芳烃的发病机制(24,25]。这导致兴趣TKIs作为潜在的治疗选择PAH患者(26]。然而,伊马替尼的随机试验PAH患者没有发现减少多环芳烃和有一个高的临床恶化的不良事件(27]。尽管兴趣TKIs治疗多环芳烃(26,27),达沙替尼和其他TKIs (bosutinib和ponatinib)似乎矛盾的煽动PAH的发展,这可能是由于更广泛抑制非目标受体和nonreceptor酪氨酸激酶或其他类型的蛋白激酶不受到伊马替尼(图6)[7- - - - - -13,28]。达沙替尼更强有力地抑制bcr - abl, CML细胞诱导凋亡抑制不需要连续的目标,与伊马替尼,灵敏度增加而增加曝光时间(29日]。老年人(> 65岁)和达沙替尼剂量100毫克每日一次以外的方案似乎与较高的胸腔积液有关,这表明暴露剂量与内皮功能障碍的程度(5,30.- - - - - -32]。在药代动力学研究中,稳态水平槽达沙替尼在100毫克每日一次最低剂量和患者服用剂量有胸腔积液发生率最低30.,31日,33]。达沙替尼的非目标蛋白激酶抑制程度远远超过正常范围内的伊马替尼达沙替尼等离子体浓度(34]。因此,每天换一次剂量以上的达沙替尼可能导致不必要的更高的总风险敞口达沙替尼,也延长了不相干的抑制,增加潜在的不良副作用(30.,34]。虽然个体变异在药物动力学的结果明显不同的等离子体浓度之间患者类似的剂量,尚不确定是否总是达沙替尼剂量方案基于槽水平将转化为一个减少dasatinib-related并发症的发生率,包括多环芳烃(35]。在我们目前的研究中,稳态时达沙替尼等离子体浓度PAH诊断没有评估,因此我们无法证实这一假说,药代动力学变化导致PAH的易感性。
中多环芳烃的机制发展达沙替尼治疗已经在最近的研究部分阐明。达沙替尼更有说服力地目标比伊马替尼(Src的酪氨酸激酶家族12]。Src的抑制达沙替尼导致肺血管收缩和肺动脉压力增加的抑制TWIK-related酸敏感potassium-1通道(36]。它因此被提出Src-mediated血管收缩,而非血管重塑,或许可以解释人类dasatinib-induced PAH的可逆的性质(19,36]。最近的一项实验研究在老鼠和人类肺内皮细胞表明,达沙替尼导致剂量依赖性肺内皮功能障碍,损伤和细胞凋亡,这是由线粒体活性氧的生产独立于Src抑制(20.]。在这最近的研究Guignabert等。(20.),CML患者达沙替尼也有更高的内皮损伤的标志,如可溶性细胞间粘附molecule-1、可溶性血管细胞粘附molecule-1可溶性E-selectin,首次治疗CML患者相比,与伊马替尼治疗的患者和健康对照组。此外,预处理大鼠与高剂量的达沙替尼引起夸大肺动脉重塑在回答第二侮辱缺氧或野百合碱等。这是符合我们发现的高速率持续肺血管疾病,七个病人有持续的多环芳烃和两个额外的肺动脉高压患者运动。
我们承认一些局限性在当前的研究中给出的短期结果的回顾性本质和其中的一些病例报告之前。大部分的治疗患者一直在治疗,因此目前还不清楚如果多环芳烃可能积极治疗或在治疗这些病人没有进步。因此,我们的管理算法图5不是基于强有力的证据。此外,多环芳烃的最佳时机药物戒断症状的患者改善不是定义良好的基于我们的研究结果。最后一个限制是管理的可能性和结果的12例确诊后在法国出版前9例(8)被改善的意识影响这种并发症在血液学学者和早期诊断。更大比例的患者诊断2012年后接受PAH-specific治疗(12)的与三个最初的9例,或许是由于更多的经验和知识,完整的决议dasatinib-induced PAH不是万能的8]。然而,12例确诊2012年之后也稍差在诊断心脏指数(心脏指数中值3.2与3.6 L·敏−1·米−2),这也可能影响管理决策。
总之,我们报告的长期临床和血液动力学的结果21 dasatinib-induced PAH患者,持续在37%的病人。尽管四个患者在随访期间死亡,没有直接归因于PAH和死亡TKI-treated CML患者的长期生存相媲美,而多环芳烃。持续症状,很大一部分患者的血流动力学异常,复发的可能性,当特定的多环芳烃药物中断,持续监测是必要的,医生参与照顾这些病人。管理dasatinib-induced PAH需要永久中止和PAH药物在严重的情况下可能会有帮助。
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答:Bergeronerj - 00217 - 2017 - _bergeron
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g . Simonneauerj - 00217 - 2017 - _simonneau
o . Sitbonerj - 00217 - 2017 - _sitbon
j . Weatheralderj - 00217 - 2017 - _weatherald
确认
我们承认法国肺动脉高压药物警戒网络(VIGIAPATH)支持的国家安全范围du药剂et des的德桑特(ANSM)。我们感谢病人、他们的家属和医疗服务提供者从法国肺动脉高压网络同意合作。我们承认欧洲呼吸学会的支持(人)和加拿大胸协会(CTS),联合人/ 188bet官网地址CTS奖学金LTRF 2015。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
支持声明:j . Weatherald是收件人胸联合欧洲呼吸学会/加拿大社会的长期研究奖学金(LTRF 2015 - 47188bet官网地址80)。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
利益冲突:披露可以找到与这篇文章www.qdcxjkg.com
- 收到了2017年1月30日。
- 接受5月23日,2017年。
- 版权©2017人队