抽象的
博苏替尼治疗的肺部并发症和达沙替尼的潜在交叉不耐受http://ow.ly/UKWu303KGhx
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酪氨酸激酶抑制剂(TKI)靶向BCR / ABL如伊马替尼,尼罗替尼,达沙替尼,波舒替尼和普纳替尼已经彻底改变了的患者的管理慢性髓性白血病(CML)[1].已报道使用这些药物治疗的患者出现胸腔积液和肺动脉高压[2- - - - - -4].这些副作用被更频繁地使用达沙替尼观察到,具有部分或完全的可逆性停药后[3.].波舒替尼是在不耐受或抗性伊马替尼,尼罗替尼或达沙替尼的情况下所规定的第二代TKI。在本报告中,我们描述了达沙替尼诱导的PAH和严重胸腔积液两例的恶化,这表明重叠的波舒替尼和达沙替尼的肺毒性的两种情况。
患者1是一名患有慢性粒细胞白血病的44岁白人女性,先后接受了羟基脲、伊马替尼、尼罗替尼和达沙替尼治疗。三点以后 服用达沙替尼多年后,她主诉纽约心脏协会功能分级(NYHA FC)II劳累性呼吸困难。超声心动图显示右心室扩张,估计收缩期肺动脉压(PAP)为80 毫米汞柱。右心导管插入术显示毛细血管前肺动脉高压(平均PAP 34 毫米汞柱,肺毛细血管楔压(PCWP)9 毫米汞柱,心脏指数(CI)3.8 L·min−1·米−2and pulmonary vascular resistance (PVR) 3.7 Wood Units (WU)). A diagnosis of PAH induced by dasatinib was established and the patient was switched to bosutinib (500 mg once daily). After an initial clinical improvement, the patient's condition deteriorated rapidly after 2 months on bosutinib (NYHA FC IV with right heart failure and pericardial effusion). Right heart catheterisation confirmed haemodynamic deterioration (mean PAP 50 mmHg, CI 3.1 L·min−1·米−2, PCWP 6 mmHg和PVR 8.45 WU)。停用Bosutinib后,波生坦开始快速改善(NYHA FC I)。6个月时,6分钟步行距离为474 m,右心导管显示血流动力学改善(平均PAP 27 mmHg, PCWP 5 mmHg, CI 3 L·min)−1·米−2PVR 4.1 WU)。
患者2是一名患有慢性粒细胞白血病的48岁白人女性,在2个月内接受伊马替尼治疗 年后,达沙替尼。2年后 服用达沙替尼多年后,她开始抱怨劳累性呼吸困难,超声心动图怀疑肺动脉高压。诊断为毛细血管前后合并肺动脉高压(平均PAP 45 毫米汞柱,收缩期PAP 75 毫米汞柱,舒张期PAP 32 毫米汞柱,右心房压力9 毫米汞柱,PCWP 19 毫米汞柱,CI 3.1 L·min−1·米−2和pvr4.6 2012年10月,达沙替尼转为尼罗替尼和伊马替尼 达沙替尼停药数月后,右心导管插入术显示PAH持续存在,他达拉非开始使用。2013年6月,患者出现轻度毛细血管前肺动脉高压(平均PAP 30 毫米汞柱,PCWP 8 毫米汞柱,CI 3.9 L·min−1·米−2PVR 2.7 WU)。2013年11月,由于血液反应不理想,伊马替尼被转换为博苏替尼(500 mg,每日一次)。bosutinib治疗4个月后,患者病情恶化(NYHA FC III),右心导管检查显示血流动力学明显恶化(平均PAP 47 mmHg, PCWP 15 mmHg, CI 3.4 L·min−1·米−2和PVR 4.8吴)。由于可供选择的治疗方案有限,博苏替尼继续减少剂量,每日一次,每次300 mg。2016年3月确诊持续性血流动力学加重(平均PAP 53 mmHg, PCWP 13 mmHg, CI 2.6 L·min−1·米−2and PVR 7.7 WU). Ambrisentan was combined with tadalafil and bosutinib was stopped.
患者3是一名79岁患有慢性粒细胞白血病的白人女性,自2014年起接受伊马替尼治疗,后来改用达沙替尼(100%) 毫克(每日一次)2014年8月,由于皮疹。此时,超声心动图正常。2015年3月,患者开始抱怨劳累性呼吸困难,显示中度双侧胸腔积液。达沙替尼继续使用相同剂量,最终于2015年7月改用博斯汀替尼,因为尽管服用达沙替尼,但仍有少量胸腔积液利尿。一个月后,由于大量的双侧富含淋巴细胞的胸膜渗出液,呼吸困难恶化。治疗包括停药、利尿剂和泼尼松龙(30 患者病情迅速改善,皮质类固醇逐渐停用,无复发。
第4例患者是一名81岁的白人女性,2005年诊断为慢性粒细胞白血病,接受伊马替尼治疗2年,随后达沙替尼治疗。2009年3月,达沙替尼因胸腔和心包积液改用尼洛替尼,停药后迅速消失。2014年10月改为博苏替尼(400 mg,每日1次)。6个月后,劳力性呼吸困难显示轻微的双侧胸腔积液。继续使用博苏替尼治疗,6个月后病情恶化,出现严重的双侧胸膜和心包积液。胸膜液分析显示胸腔有淋巴细胞丰富的渗出物。停用博苏替尼,胸腔积液迅速消退。
我们报告4例肺血管和胸膜并发症的博苏替尼,一种新的TKI批准为CML患者。由于不同蛋白激酶之间atp结合口袋的结构保守,TKI选择性通常是这些化合物开发的关键问题,这也解释了为什么大多数TKI对各种激酶都有抑制作用。由于大多数肿瘤都涉及多种信号通路,同时抑制多种激酶有时是一种优势。然而,TKIs的总体毒性也可能与几种激酶的非选择性抑制有关。到目前为止,达沙替尼的肺副作用,包括胸腔积液和肺动脉高压,比其他TKIs更经常被报道。事实上,达沙替尼引起的胸腔渗出性积液是一种常见的不良事件,其发生率在15%到35%之间[2,3.,5- - - - - -7].虽然已知波舒引起胸腔积液的发生被认为是罕见的[8,9],我们报告两例渗出性淋巴细胞性胸腔积液在停药后迅速消退。达沙替尼也可能诱发PAH,估计PAH发生率最低为0.45% [3.].我们最近证明了达沙替尼引起的线粒体通过活性氧产生的剂量依赖性方式的肺血管损伤,导致易感性增加开发PAH [10].独特的达沙替尼的相关PAH(例如与减食欲剂相比),肺血管疾病改善了在大多数患者在达沙替尼的戒断[3.].由于我们的两例博司替尼相关PAH发生在先前达沙替尼诱导的PAH患者中,我们不能排除这些病例是由于先前使用达沙替尼而增强或促进的。这一假设与我们最近的结果一致,表明达沙替尼可能增加动物发生肺动脉高压的风险存在第二次“击中”(野百合碱或慢性缺氧)的模型[10].
普纳替尼诱导的PAH的情况下已经报道最近,这表明肺血管毒性可以通过几种的TKI来触发[11]由于达沙替尼、波纳替尼和波司替尼也是已知的Src酪氨酸激酶抑制剂,可以想象,该途径可能与TKI诱导的PAH有关。然而,达沙替尼介导的肺内皮细胞凋亡不依赖于Src激酶抑制[10].此外,波舒替尼是成纤维细胞生长因子受体和促分裂原活化蛋白激酶是已知参与内皮细胞存活信号转导途径的一个已知的有效抑制剂[12,13],因此我们推测其潜在机制可能是内皮细胞的凋亡。由于只有少数暴露于TKIs的患者会发展为肺动脉高压,因此可能需要其他辅助因素来发展胸膜肺并发症[14]。在所提交的病例报告中,应强调的是,年轻患者出现肺动脉高压,而老年患者出现胸腔积液。虽然这一有限的病例系列不足以得出年龄效应的结论,但它与先前发表的关于达沙替尼诱发肺动脉高压的报告一致,其中中位年龄约为50岁 岁[3.].
总之,医生应该意识到波舒治疗肺部并发症的和潜在的交叉不容忍达沙替尼。当原因不明的呼吸困难与TKI中,胸片和超声心动图治疗的患者发生应,以识别可能的胸膜或肺血管并发症来执行。15].
致谢
我们承认法国肺动脉高压药物警戒网络,VIGIAPATH,由法新社国民安全局杜药剂等DES PRODUITS DE桑特(ANSM)的支持。
脚注
利益冲突:可以在本文旁边找到披露www.qdcxjkg.com
- 收到2016年7月14日。
- 接受2016年8月25日。
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