2006年12月,一名48岁男性患者出现呼吸困难和胸痛2个月的病史。自1997年以来,他被认为患有慢性CML,最初使用IFN-α治疗。他在2000年7月和2003年6月的两次异基因造血干细胞移植(hsct)具有重要意义,这两次移植来自hla不匹配的相关供体,在降低强度的条件下,硫代替帕10 mg/kg和CY 100 mg/kg。
CSA和短期MTX用于GVHD预防;在第二次HSCT制备方案中加入兔ATG。
造血干细胞移植后的血液学反应包括最初白细胞减少,随后白细胞增多。嵌合监测显示,两种造血干细胞移植后骨髓和血液中均存在持续的受体嵌合。BM中期染色体核型显示典型的t(9;22)(q34;q11),无其他染色体异常。采用巢式逆转录- pcr检测hsct后不同时间点的P210 b3a2 BCR/ABL转录产物。
在原发性移植物移植失败诊断后,他没有接受进一步的免疫抑制,也没有出现任何急性或慢性GVHD的迹象。
hsct前心肺评价(超声心动图、胸片、肺功能检测)作为基线评价结果均在正常范围内。报告2001年10月阵发性室上性心动过速1例;排除了全身性高血压。
在2001年12月到2003年3月之间,CML接受了靶向治疗,即伊马替尼。即使剂量增加到每天800毫克,也观察到细胞遗传抗性。2005年4月,当他的疾病仍处于慢性期时,开始使用达沙替尼(70 mg,每日2次)治疗。由于胸腔积液(PEs)需要胸腔穿刺,2006年8月剂量降至50mg,每日两次,2006年11月降至50mg,每日一次。入院时,他心动过速和呼吸困难,但无发烧。他被发现有颈静脉扩张,周围和肝水肿,根据国家癌症研究所共同毒性标准,双侧PE 3级。全血计数正常,人免疫缺陷病毒检测阴性。
他接受了放置小口径胸管并进行液体引流:PE分析与渗出物一致,并显示明显的淋巴细胞优势。未观察到恶性细胞和细菌的生长。心电图显示右心室肥厚和右轴偏移,提示肺动脉高压(PAH)。经胸多普勒超声心动图显示肺动脉收缩压增加至49mmhg,诊断肺动脉高压。左室射血分数正常,有轻度心包积液。肺实质受累和血栓栓塞性疾病排除了增强螺旋计算机断层扫描。
检测系统性风湿病的实验室筛查试验,包括抗核抗体、双链DNA抗体和抗scl -70抗体,均为阴性。一项对伴随治疗的仔细审查排除了同时给药和化学物质可能对多环芳烃的发展起诱发或促进作用。
给予利尿剂和脉冲类固醇;达沙替尼治疗被中断直到PE恢复,并于2007年1月以每天50 mg的剂量恢复。一个月后,肺动脉收缩压进一步升高至66毫米汞柱。达沙替尼于2007年6月因劳性呼吸困难、肝肿大、周围水肿和双侧3级PE而永久停用。2007年8月,心血管磁共振成像证实右心室扩张,射血分数严重下降(表1).与此同时,右心导管置管显示肺血管阻力(PVR)和肺动脉压(PAP)明显增加(表1).心脏指数很低。急性药理学注射腺苷和硝普钠后,PVR和心输出量均无变化,提示肺动脉高压无血管反应性。停药后病情迅速好转,PE消失。2007年11月心血管磁共振成像显示右心室容积正常,右心导管检查显示PAP和PVR下降(表1).2008年6月,第三次右心导管检查显示右心房压力、PVR、心输出量和心脏指数均正常(表1).平均PAP值与正常上限一致。他目前无症状,身体活动没有限制。在整个过程中,既没有使用抗凝药物,也没有使用许可的肺血管扩张剂。
PAH范围广泛,它的提出原因可能与结缔组织疾病,先天性systemic-to-pulmonary分流术,门脉高压,人类免疫缺陷病毒感染,骨髓增生或甲状腺疾病,肺部静脉或毛细血管的参与,以及由于使用有毒代理人和anorexigens。1,2
最近,在一组接受达沙替尼治疗的CML患者中,在PE发病时检测到右室收缩压(PAP的一种无创替代标记)升高,提示可能存在药物相关肺动脉高压和随后的亚临床心衰。3.值得注意的是,所有患者的左室射血分数在PE时保持不变。停用达沙替尼可导致PE的解除和右心室收缩压的显著降低。
在我们的患者中也记录了达沙替尼相关PE和PAH之间的关联;停药后PAH的自发改善提示药物在其发展中的病因作用。
除了达沙替尼,他只服用别嘌呤醇;在PAH的发展中,药物-药物相互作用作为易感或促进作用的可能性似乎不太可能。
这个病例很少见,因为他有严重的肺动脉高压和明显的右心室衰竭,临床特征可能与长时间的达沙替尼治疗和长时间的肺动脉栓塞史有关。他有许多不利的预后因素:非血管反应性反应和长期的疾病史,既往广泛的治疗,包括IFN-α、伊马替尼和造血干细胞移植。4
然而,在2007年11月观察到停药后PAH的自发改善,尽管没有出现缓解,但临床过程与其他致病性药物(通常是厌食症)停药后报告的临床过程相似。5
这些不良事件的发病机制尚不清楚,但可能与脱靶激酶抑制有关,导致肺血管平滑肌细胞改变,随后PVR增加。一个有待回答的有趣问题是,细胞毒性化疗是否可能在PAH的发病机制中发挥作用或促成临床情况的严重程度。2
因此,我们建议在重度预处理的患者,特别是接受HSCT的患者慎用达沙替尼,并建议通过经胸多普勒超声心动图评估右心室收缩压和肺动脉收缩压,作为一种优秀的无创肺动脉高压筛查方法。应提供给PE患者。6
总之,可逆肺动脉高压和右心室衰竭并发肺动脉栓塞是罕见的但达沙替尼治疗的严重并发症。需要进一步的研究来阐明达沙替尼与PAH的相关性及其可能的因果作用。
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马泰博士,费奥拉,奥赞,F。et al。可逆性达沙替尼诱导的肺动脉高压和右心室衰竭在以前同种异体移植的CML患者。骨髓移植43岁的967 - 968(2009)。https://doi.org/10.1038/bmt.2008.415
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