抽象的
贝达奎林耐受性良好:证据表明少数患者因QT延长而停止使用http://ow.ly/9NRT30fNv4y
介绍
对临床医生来说,治疗耐多药(MDR)或广泛耐药(XDR)结核病(TB)仍然是一项挑战,原因有几个,包括需要大量药物、成本、单一药物及其组合的耐受性,以及有效性和治疗时间长[1- - - - - -6].因此,新的和改作用途的抗结核药物最近受到了新的关注[4,5,7- - - - - -18.].
最近批准的抗结核药物,Bedaquiline和Delamanid,通过延长QTC间隔(在Q波开始之间的校正时间措施和心脏电气中的T波之间的校正时间措施和T波之间的校正测量值之间有可能影响心脏电生理学的可能性循环)。此外,Delamanid和Beataquiline可以是复杂多药中的一部分,包括其他药物,具有潜在的QTC延长效果,如氯氟氮和氟喹诺酮[19.,20.].
有人认为,贝达奎林延长QTc的潜力可能是评估该药物疗效的专利试验中贝达奎林治疗组10例不明原因死亡的原因[21.].因此,世界卫生组织(世卫组织)在施用这种药物时致防谨慎行事,并建议提出严格的监测程序[22.].此外,新抗菌药物的目前的发展受到相关机构的严格监管要求,如美国和欧洲药物局(EMA)的食品和药物管理局(FDA)。具体而言,药品制造商需要提供有关药物延长QTC间隔的药物的安全信息[23.,24.].
关于bedaquiline在具有QTc扩展能力的方案暴露患者中延长QTc的作用的已发表的证据仍然缺乏或轶事性的,并且从未进行过关于这一主题的证据的系统综述。考虑到其他几种抗结核药物如氟喹诺酮类、氯法齐明、吡托马酮类、德拉马酮类和大环内酯类具有延长QTc的潜力,在设计抗耐多药结核病方案时,这个问题是决定性的重要。本文拟完成以下工作:1)描述QTc监控的基础和延长QTc的相关风险;2)总结,通过一种系统的方法,已发表的贝达奎林对QTc间隔的影响的证据。
心电图及延长QTc的意义
心电图(ECG)登记和图形表示报告心房和心室作用潜力的阶段。当执行12引导ECG时,可以从QRS复合物的开始到T波的结束时测量Qt间隔,因为它返回到基线。Qt间隔代表电气性心室一次性系统,是心脏去偏振和倒波组合的测量[25.].QT间期不是一个常数,它的变化取决于多种因素,包括性别、心率(HR)、节律和传导缺陷,以及患者的生理和代谢状态。然而,影响QT间期的主要因素是HR。在这方面,QT间期变化的测量需要修正,以考虑HR的变化。hr调整的QT间期被称为校正QT间期(QTc),可以用Bazett公式计算(最好在60 - 100次·分钟之间)−1)或Fredericia公式(最好在上述范围之外)[25.].QTc值被认为是正常的,男性为350 - 450毫秒,女性为360 - 460毫秒[25.].历史上,QRS间隔的心电图测量最好使用II导联;然而,当这不可行时,可以使用V5、V6或I [25.].
监测Qt间隔的主要原因是与心室复极性的第三阶段相关的主要原因。当Qt间隔异常长时间时,左心室变得更容易受过早熟的电气冲动(即。早期after-depolarizations)。这一事件最终会引发多态性室性心动过速,即尖扭转(TdP),早在1966年由F. dessert首次描述。这种效应被描述为“点的扭曲”,因为心电图上QRS复合体的“点”似乎围绕等电基线“扭曲”[26.].TDP导致160到240次拍摄的人力资源·分钟−1.患者出现心悸、头晕、头昏、呼吸短促、近晕厥和晕厥等症状。值得注意的是,在某些情况下,TdP可能是非持续性的,并自动终止[27.].然而,TDP经常在很短的时间内退化为心室颤动,从而导致突然的心脏死亡。
因此,医学对QTc间隔时间延长的关注可以解释为其增加TdP风险的风险,特别是当QTc间隔时间超过500 ms时[28.- - - - - -30.].事实上,绝大多数报道或发表的TdP病例发生在QTc间隔时间超过500 ms的患者中,而QTc间隔时间低于500 ms的患者TdP仍然很少[23.].此外,与QTC间隔的绝对值相比,TDP风险不仅与QTC间隔的绝对值相关联,而且与预处理值相比,增加大于60 ms [23.].
几种药物(如。抗心律失常,抗原瘤,抗精神病药和抗微生物剂)可以延长QTC间隔并导致TDP [31.].在大多数情况下,再极化减缓是由于在“醚-a ' -go-go相关基因编码电压依赖钾通道”(hERG K通道)水平上抑制了心脏组织中迅速激活的延迟整流钾电流[31.].
贝达奎林与QT间期延长的系统研究
我们进行了一个范围审查,以描述贝达奎林心脏安全作为一个研究主题背后的主要因素。使用PubMed搜索引擎,关键词“bedaquiline”被用于检索截至2017年6月30日的所有关于bedaquiline的研究数据。由于到目前为止所获得的经验有限,最初没有根据出版物的类型进行限制,也没有包括语言限制。共找到364项纪录,其中299项因不符合遴选准则而被剔除(即。纳入对含bedaquiline方案安全性的清晰描述和对任何心脏不良事件的准确评估的手稿;流行病学、实验或观察研究;病例分析或案例报告。排除部分或缺失QTc信息的稿件,或侧重于实验室、动物或模型研究的稿件)。其余的全文手稿被评估,只有23份被认为适合对主要发现进行定性/描述性(而不是元分析)分析,而其他的没有充分描述QTc问题或是模型研究(图1).为了提高分析的敏感性,采用上述时间段对灰色文献进行了检索。我们没有评估在主要结核病相关会议上提交和展示的科学摘要,因为提供的内容难以以适当的临床和方法学形式检索。由于其相关性,在本社论修订期间增加了一篇论文[32.].
公布的证据摘要
在选定的研究中,共有1303名接受贝达奎林治疗的受试者接受了心脏安全评估,并获得了QTc信息[32.- - - - - -55) (表格1).只有少数人是健康的志愿者(37; 2.8%)[35.]或受非结核分枝杆菌感染的受试者(10;0.8%) (46],而绝大多数是TB患者(1256; 96.4%)。有些研究报告了Bedaquiline使用变量剂量的初步经验(从25毫克的时间范围内−1400 mg·天−1)及不同曝晒时间(由7天至56天不等)[33.,34.,36.- - - - - -38.,45].贝达奎林的给药时间从2天不等(如在健康志愿者的研究中),到超过6个月的MDR/XDR-TB长期临床治疗经验。临床研究中贝达奎林的中位暴露时间为24周。
总的来说,bedaquiline的耐受性很好,但由于安全性考虑或耐受性差而停止了非常有限的治疗。特别是,44名患者(占1266名受试者的3.5%)因不良事件而停药,尽管停药时间不详[36.,37.,39.,43- - - - - -45,48,50,53,54].尽管在评估的研究中并不总是很明显,但44名患者中只有8名(1266名受试者的0.6%)因QTc间隔延长而停止使用bedaquiline,其中2名患者在急性发作消退后重新使用bedaquiline [43,44,48,50,53].2例患者中1例接受维拉帕米后QTc恢复正常[47],另一例患者QTc自发恢复正常[44].
患者在临床试验中接受贝壳内核,病例报告或队列研究经常接受伴随抗结核病药物的延长风险增加,即。氟代喹啉,氯氟咪嗪,伪造者,德拉曼德和阿奇霉素。有关QTC的信息是可变的:无论伴随药物使用,大多数研究表明平均延长<20毫秒。只有少数研究报告QTC延长较高,如。49毫秒[52],平均最大增加36.2毫秒[53],同时服用氯法齐明者为31.9 ms [50],中位数最大增加28.5毫秒[54].
关于QTC的信息从基线增加至少60 ms(无论基线值如何)或QTC延长超过450毫秒,没有得到450多毫秒,未被作者系统地报告。尽管如此,所有选定的论文都有足够的信息来了解是否发生了大于500毫秒的QTC延长。特别是,42例患者报告了超过500毫秒的QTC(3.2%)。
在不同的队列中报告了一些心脏不良事件甚至死亡,尽管作者从未将它们归因于贝达奎林(表格1)[37.,44,54].需要强调的是,即使后验尸即使进行研究,也不可能确定是否因与QTc延长有关的心律失常而死亡。所有的后验尸可以做的是排除其他明确的死亡原因,如心肌梗死、肺水肿、肺栓塞、等。
结论
公布研究的评估突出了贝壳丝丝氨酸心脏安全性提供的有限信息。最常经常在系统地报告心脏监测活动,并以足够的细节报告,以便易于比较。其他临床研究(丢弃物)甚至没有报告关于QTC或心脏安全的任何相关信息。
临床医生和计划经理需要一种标准化的方式来报告雇用BEDAQUILINE和DELAMANID的队列的心脏安全;特别是,QTC监测和(心脏)不良事件的结果。
遗憾的是,由于心电图监测频率的信息有限,我们无法提供关于理想监测频率的额外证据。然而,我们可以确认目前的建议,即在开始使用bedaquiline之前,至少在第2周、第4周和接下来的每个月进行心电图检查[56].此外,如果患者有其他可能并发QTc延长的风险(如。如果同时服用一种或多种可能延长QTc的药物,血清钾、钙或镁水平低于正常的最低限度,有TdP病史,有先天性长QT综合征,有甲状腺功能减退和缓慢型心律失常,或无代偿性心力衰竭,则建议每周进行心电图检查。
迄今为止发表的TB患者的Bedaquiline使用及其安全性的临床经验仍然很少,因为它仅适用于1256名患者。含床尿苷的方案的疗效评估需要时间,因为多药中可以持续长达2年。尽管如此,有关心脏安全的信息可能会出发以来,因为在大多数患者中,在大多数患者中,贝卡基因被雇用不超过24周。
总之,收集信息的分析表明,由于其停药分别仅为3.4%和0.6%,分别仅为3.4%和0.6%的患者发生了相对良好耐受的药物。尽管如此,没有可允许自满,严格的心电图监测仍然是强制性的。
希望新的更大的队列报告在计划条件下bedquiline使用的安全性将有助于更好地定义bedquiline的“心脏安全概况”。
脚注
利益冲突:无声明。
- 已收到2017年7月19日。
- 接受2017年9月10日。
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